*謝偉彬

(浙江大學(xué)寧波理工學(xué)院生物與化學(xué)工程院 浙江 315000)

厄洛替尼的研究進(jìn)展

*謝偉彬

(浙江大學(xué)寧波理工學(xué)院生物與化學(xué)工程院 浙江 315000)

非小細(xì)胞肺癌(NSCLC)是世界上最常見的惡性腫瘤之一,已成為我國城市人口惡性腫瘤死亡原因的第一位.厄洛替尼是一種小分子選擇性表皮生長因子受體酪氨酸激酶抑制劑.臨床用于一線化療失敗的局部晚期或轉(zhuǎn)移的非小細(xì)胞肺癌(NSCLC)的三線治療.本文對厄洛替尼的藥物制備、細(xì)胞活性、藥理作用、藥劑學(xué)性質(zhì)以及臨床研究等做一綜述.

厄洛替尼;受體,表皮生長因子;蛋白質(zhì)酪氨酸激酶;癌,非小細(xì)胞肺;胰腺腫瘤;綜述

1.厄洛替尼的簡介

肺癌是世界上最常見的惡性腫瘤之一,已成為我國城市人口惡性腫瘤死亡原因的第一位.非小細(xì)胞肺癌包括鱗狀細(xì)胞癌、腺癌、大細(xì)胞癌,該癌癥患者晚期時常有疲乏、體重減輕、食欲下降等癥狀,出現(xiàn)局部呼吸困難、咳嗽、咯血等局部癥狀.

現(xiàn)代藥理學(xué)證明,表皮因子受體在多種腫瘤中過度表達(dá),其過度表達(dá)與腫瘤細(xì)胞的增殖、轉(zhuǎn)移性、侵襲性、凋亡抑制和血管生成密切相關(guān).由合成得到的部分喹唑啉類藥物具有較好活性的表皮生長因子受體酪氨酸激酶抑制劑,它們通過在細(xì)胞內(nèi)與腺嘌呤核苷三磷酸競爭性結(jié)合表皮因子受體的催化部分,抑制磷酸化,阻止信號的傳遞,抑制腫瘤細(xì)胞的增殖.

厄洛替尼,商品名為特羅凱,化學(xué)名為N-(3-乙炔基苯基)-6,7-雙(2-甲氧基乙氧基)喹唑啉-4-胺,屬于4-氨基喹唑啉類抗腫瘤藥物,分子式為C22H23N304,分子量為393.44,臨床上使用其鹽,其結(jié)構(gòu)式如下圖所示.

厄洛替尼微溶于水,微溶于甲醇,不溶于乙腈,丙酮,乙酸乙酯和己烷.

2.厄洛替尼的合成方法及工藝的進(jìn)展

(1)鹽酸厄洛替尼的合成路線一

該路線以3,4-二羥基苯甲醛為原料,與溴乙基甲基醚發(fā)生烷基化反應(yīng),再在吡啶溶液中與鹽酸羥胺發(fā)生氰化反應(yīng),然后與濃硝酸發(fā)生硝化反應(yīng),在甲醇中,水合肼,三氯化鐵的共同作用下形成環(huán),以SOCl2為鹵代劑,在N,N-二甲基甲酰胺中與3-乙炔苯胺合成厄洛替尼.該路線中的吡啶對人影響較大,故此合成路線不適合用于工業(yè)生產(chǎn).

(2)鹽酸厄洛替尼的合成路線三

該路線以3,4-二羥基苯乙醛為起始原料,在對甲苯磺酸,鹽酸羥胺,苯的共同作用使氰基代替了醛基,分別與氯乙基甲基醚,濃硝酸發(fā)生取代反應(yīng),然后分別與過氧化氫,鈀與碳發(fā)生還原反應(yīng),在甲酸胺與甲酰胺的共同作用下成環(huán),再與氯化亞砜發(fā)生氯代反應(yīng),最后與3-乙炔苯胺反應(yīng)得到厄洛替尼.該路線在用氰基取代醛基時,會產(chǎn)生兩種順反異構(gòu)體,把兩種順反異構(gòu)體都轉(zhuǎn)換成氰基,難度較大,而且反應(yīng)時間過長;烷基化反應(yīng)時,用氯乙基甲基醚反應(yīng),速率較慢.

(3)鹽酸厄洛替尼的合成路線四

該路線以3,4-二羥基苯乙醛為起始原料,與2-溴乙基甲基醚進(jìn)行鹵代反應(yīng),在甲醇溶液中與吡啶、鹽酸羥胺反應(yīng)生成苯氰,然后在硫酸鈉中發(fā)生還原反應(yīng)得到2-氨基-4,5-二(2-甲氧乙氧)苯氰.2-氨基-4,5-二(2-甲氧乙氧)苯氰N,N-二甲基甲酰胺二甲縮醛在甲苯中處理得到甲脒衍生物,然后與3-乙炔苯胺反應(yīng)得到粗品厄洛替尼,最后經(jīng)過重結(jié)晶得到純品.該路線具有一定的可行性,但是步驟過于繁瑣,無法保證最后的產(chǎn)率.

(4)鹽酸厄洛替尼的合成路線五

該路線以3,4-二羥基苯乙醛為起始原料,與氯代乙基甲基醚發(fā)生取代反應(yīng),再發(fā)生氰化反應(yīng)使氰基取代醛基,然后與濃硝酸發(fā)生硝化反應(yīng),在大蘇打,稀鹽酸,水的共同作用下發(fā)生還原反應(yīng),最后與3-乙炔苯胺發(fā)生反應(yīng)得到厄洛替尼.該方法不適合用于工業(yè)生產(chǎn),時效太低.

(5)鹽酸厄洛替尼的合成路線六

該路線以3,4-二羥基苯乙醛為起始原料,先與乙醇在濃硫酸的條件下發(fā)生酯化反應(yīng),再與氯乙基甲基醚發(fā)生取代反應(yīng),在濃硝酸的條件下發(fā)生硝化反應(yīng),然后在氧化鉑的催化下發(fā)生還原反應(yīng),再與甲酰胺成環(huán),最后與3-乙炔苯胺發(fā)生反應(yīng)得到厄洛替尼.該路線中的乙氰,草酰氯等材料毒性較大,不適合大批量生產(chǎn).

(6)鹽酸厄洛替尼的合成路線八

該路線以4,5-二(2-甲氧乙氧)-2-硝基苯甲酸乙酯為原材料,在氧化亞錫與甲醇的作用下發(fā)生還原反應(yīng),然后與甲酰胺與甲酸胺成環(huán),再與草酰氯發(fā)生取代反應(yīng),最后與3-乙炔苯胺得到厄洛替尼.該路線原料難以得到,還原劑用氧化亞錫后處理困難,并且第三步的試劑草酰氯毒性較大,最后一步的反應(yīng)環(huán)境需要在氮氣的保護(hù)下合成厄洛替尼,增加了操作難度與成本.

(7)鹽酸厄洛替尼的合成路線九

該路線以6,7-二甲氧基-3,4-二氫喹唑啉-4-酮為起始原料,先與氫溴酸反應(yīng)將6,7位上的甲氧基變成羥基,再與醋酸酐發(fā)生取代反應(yīng),然后與三氯氧磷將氧變成氯,再與3-乙炔苯胺發(fā)生取代反應(yīng),在氨氣的作用下脫去保護(hù)基,最后與碘代乙基甲基醚發(fā)生反應(yīng)得到厄洛替尼.該路線原材料市場價格較高,導(dǎo)致難以進(jìn)行批量生產(chǎn),并且實驗步驟復(fù)雜,后處理繁瑣.

(8)鹽酸厄洛替尼的合成路線十一

該路線以3,4-二羥基苯甲酸乙酯為起始原料,先與氯代乙基甲基醚發(fā)生取代反應(yīng),在濃硝酸的條件下發(fā)生硝化反應(yīng),并在氧化鉑,水,氫氣的條件下發(fā)生還原反應(yīng),再與甲酰胺成環(huán),最后分別與三氯氧磷,3-乙炔苯胺發(fā)生反應(yīng)得到厄洛替尼.該路線主要問題在于反應(yīng)時間長,定位差,原材料毒性較大,還原步驟危險等.

3.前景與展望

肺癌是癌癥死亡的最主要原因.傳統(tǒng)的化療療效已經(jīng)到達(dá)了一個瓶頸期.近年來EGFR家族藥物引起了人們的關(guān)注.厄洛替尼就是其中一種,它被廣泛應(yīng)用于非小細(xì)胞肺癌的三線治療.與傳統(tǒng)化療相比,它具有療效好、毒性小、能夠避免多種不良性反應(yīng)等優(yōu)點.但是厄洛替尼在合成過程中存在著諸多的問題如反應(yīng)時間長、產(chǎn)率低等,導(dǎo)致其市場價格昂貴,普通人無法承受其價格.我們希望,在未來,厄洛替尼有更好的合成方法或者有更好的藥物能夠替代它來普遍應(yīng)用于癌癥的治療.

[1]朱琳.鹽酸厄洛替尼的合成工藝研究[D].河南師范大學(xué),2014.

[2]房金海.厄洛替尼合成新工藝及質(zhì)量控制研究[D].大連理工大學(xué),2015.

[3]鄭志剛.厄洛替尼及其中間體的合成工藝研究[D].天津大學(xué),2009.

[4]李鵬戰(zhàn).鹽酸厄洛替尼的合成及工藝優(yōu)化[D].山東大學(xué),2015.

謝偉彬(1997-),男,浙江大學(xué)寧波理工學(xué)院生物與化學(xué)工程院;研究方向:制藥工程.

The Progress of Erlotini's Research

Xie Weibin
(Biological and Chemical Engineering College of Zhejiang University Ningbo Technology Institute, Zhejiang, 315000)

Non-small cell lung cancer (NSCLC) is one of the most common malignant tumors in the world, and has become the first cause of the death of the malignant tumor in urban China. Erlotini is a small molecule selective epidermal growth factor receptor tyrosine kinase inhibitor. It is usually clinical used of third-line treatment of non-small cell lung cancer (NSCLC) and applied for the failure of first-line chemotherapy. This paper made a roundup of the preparation, cell activity, pharmacologic action, pharmacological properties and clinical studies of erlotinib hydrochloride tablets.

erlotinib hydrochloride tablets;receptor, epidermal growth factor;protein tyrosine kinase;cadncer, non-small cell lung cancer(NSCLC);pancreatic cancer;roundup

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