鄭雯潔 葉曉華 陳敏廣 楊康康 林瑞霞 莊捷秋 楊青

●論 著

托珠單抗治療全身型幼年特發(fā)性關(guān)節(jié)炎的療效分析

鄭雯潔 葉曉華 陳敏廣 楊康康 林瑞霞 莊捷秋 楊青

目的 評(píng)價(jià)托珠單抗治療全身型幼年特發(fā)性關(guān)節(jié)炎（SoJIA）的有效性與安全性。方法 選擇難治性或有巨噬細(xì)胞活化綜合征特征的SoJIA 7例，2016年1月1日之前收住的4例患兒均予每4周靜脈滴注1次托珠單抗；2016年1月1日之后收住的3例患兒均予每2周靜脈滴注1次托珠單抗，持續(xù)6次后若疾病維持非活動(dòng)狀態(tài)，減量為每4周靜脈滴注1次托珠單抗。觀察治療前、治療后4、8周的腫脹關(guān)節(jié)數(shù)、壓痛關(guān)節(jié)數(shù)、活動(dòng)受限關(guān)節(jié)數(shù)、ESR、C反應(yīng)蛋白（CRP）、鐵蛋白、Hb、激素使用劑量等指標(biāo)，記錄隨訪期間所有不良事件。結(jié)果 治療后8周腫脹關(guān)節(jié)數(shù)、壓痛關(guān)節(jié)數(shù)、活動(dòng)受限關(guān)節(jié)數(shù)均較治療前明顯減少，ESR、CRP均較治療前明顯下降，Hb較治療前上升，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＜0.05）。治療后12周平均激素劑量減少57.94%。7例患兒共輸注101次托珠單抗，發(fā)生可能與藥物相關(guān)的不良事件8次，發(fā)生率為7.9%。7例累積托珠單抗使用時(shí)間為6.76年，共出現(xiàn)27次感染，年發(fā)生率為3.99次/年，均為輕度或中度感染，最常見為上呼吸道感染。7例患者中，5例處于疾病非活動(dòng)狀態(tài)，完全緩解6個(gè)月以上4例。結(jié)論 托珠單抗聯(lián)合抗風(fēng)濕藥物治療SoJIA臨床起效快，持續(xù)緩解率高，安全性良好。

全身型幼年特發(fā)性關(guān)節(jié)炎 托珠單抗 療效

全身型幼年特發(fā)性關(guān)節(jié)炎（systemic onset juvenile idiopathic arthritis，SoJIA）是兒童時(shí)期嚴(yán)重的全身炎癥性疾病。約20%～50%的SoJIA可能出現(xiàn)關(guān)節(jié)畸形、破壞，是JIA中致殘、致死的主要亞型[1]。臨床上多采用糖皮質(zhì)激素、非甾體類抗炎藥和甲氨喋呤等聯(lián)合治療。糖皮質(zhì)激素能迅速減輕臨床癥狀，但長期應(yīng)用所產(chǎn)生的不良反應(yīng)危害很大，尤其是對難治性及反復(fù)發(fā)作的患兒。IL-6是一種重要的促炎性細(xì)胞因子，在SoJIA患兒的血液中高表達(dá)，在免疫系統(tǒng)活化、關(guān)節(jié)和軟骨破壞及全身癥狀中發(fā)揮重要作用。托珠單抗為重組人源化抗IL-6受體單克隆抗體，特異性地與可溶性及膜性IL-6受體結(jié)合阻斷信號(hào)傳導(dǎo)，從而抑制IL-6活性。由于該藥2013年才在我國上市，國內(nèi)鮮有兒童使用的報(bào)道[2]，本研究旨在評(píng)價(jià)托珠單抗在SoJIA患兒中的療效與安全性，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 對象和方法

1.1 對象 選擇2014年3月至2016年10月在本院住院的難治性或有巨噬細(xì)胞活化綜合征（MAS）特征的SoJIA患兒7例，其中男5例，女2例；年齡4.35～10.25（7.87±2.56）歲；病程 0.50～89.47（40.40±30.56）個(gè)月。2016年1月1日之前收住3例，之后收住4例。難治性6例，MAS特征1例。治療前存在發(fā)熱5例，皮疹6例，關(guān)節(jié)痛7例，ESR、C反應(yīng)蛋白（CRP）升高7例，WBC升高6例，Hb下降5例。激素使用劑量（潑尼松或等同潑尼松劑量）≥1mg/（kg·d）的4例，0.5～＜1mg/（kg·d）的1例，＜0.5mg/（kg·d）的2例（包括1例去激素化治療）。入組前使用環(huán)孢素2例，使用TNF-α拮抗劑（依那西普）4例，使用來氟米特1例，使用環(huán)磷酰胺1例。所有患兒診斷均符合2001年歐洲抗風(fēng)濕病聯(lián)盟修訂的SoJIA分類標(biāo)準(zhǔn)[3]。難治性標(biāo)準(zhǔn)定義為病程≥6個(gè)月，對非甾體類抗炎藥和激素療效不佳或激素依賴[4]。MAS特征參照2013年美國風(fēng)濕病學(xué)會(huì)建議標(biāo)準(zhǔn)[5]。排除標(biāo)準(zhǔn)：活動(dòng)性感染包括活動(dòng)性結(jié)核、肝炎病毒感染活動(dòng)期、細(xì)菌感染等。

1.2 方法 2016年1月1日之前收住患兒均予每4周靜脈滴注1次托珠單抗（瑞士羅氏制藥，80mg/4ml）（＜30kg：10～12mg/kg，≥30kg：8mg/kg）；2016 年 1 月 1 日之后收住患兒均予每2周靜脈滴注1次托珠單抗，持續(xù)6次后若疾病維持非活動(dòng)狀態(tài)（依據(jù)標(biāo)準(zhǔn)參照文獻(xiàn)[6]），減量為每4周靜脈滴注1次托珠單抗。治療期間，若ALT或AST升高＞正常上限的3倍，托珠單抗減少原劑量的一半；若連續(xù)2次ALT或AST升高＞3倍或單次升高＞5倍正常上限，則停用托珠單抗。允許口服糖皮質(zhì)激素、非甾體類抗炎藥和甲氨喋呤。使用托珠單抗前均停用其他抗風(fēng)濕藥物和生物制劑2周以上。

1.3 觀察指標(biāo) 治療前、治療后4、8周的腫脹關(guān)節(jié)數(shù)、壓痛關(guān)節(jié)數(shù)、活動(dòng)受限關(guān)節(jié)數(shù)、ESR、CRP、鐵蛋白、Hb、激素使用劑量等指標(biāo)，隨訪期間繼續(xù)記錄上述指標(biāo)。

1.4 安全性評(píng)價(jià) 隨訪時(shí)間125～1 082d，記錄隨訪期間所有不良事件，記錄給藥后出現(xiàn)的任何不適癥狀及異常實(shí)驗(yàn)室檢查結(jié)果。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 采用SPSS 21.0統(tǒng)計(jì)軟件。計(jì)量資料以表示，治療前后比較采用配對t檢驗(yàn)。P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 托珠單抗治療SoJIA的近期療效評(píng)價(jià) 使用托珠單抗治療后2周，所有發(fā)熱患兒體溫均降至正常；6例有皮疹患兒，2周內(nèi)消退5例，4周內(nèi)消退1例。CRP降至正常時(shí)間為 1～30（11.43±9.36）d，ESR 降至正常時(shí)間為7～84（23.00±27.92）d，Hb 恢復(fù)正常的時(shí)間為 28～112（56.00±34.29）d。托珠單抗治療后8周Hb平均升高14.14g/L，且基線時(shí)Hb＜參考值下限的5例患兒，在第8周時(shí)平均Hb增加值為17.20g/L；而基線時(shí)Hb≥參考值下限的2例患兒，在第8周時(shí)平均Hb增加值為12.00g/L。治療后8周腫脹關(guān)節(jié)數(shù)、壓痛關(guān)節(jié)數(shù)、活動(dòng)受限關(guān)節(jié)數(shù)均較治療前明顯減少，Hb較治療前上升，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＜0.05）。治療8周后ESR、CRP均較治療前明顯下降，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＜0.01），其中5例降至正常水平。托珠單抗治療8周后，鐵蛋白水平與治療前比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），見表1。使用托珠單抗治療12周后，平均激素劑量減少57.94%。

表1 托珠單抗治療SoJIA的近期療效評(píng)價(jià)

2.2 安全性評(píng)價(jià) 7例患兒共輸注101次托珠單抗，發(fā)生可能與藥物機(jī)制相關(guān)的不良事件8次，發(fā)生率為7.9%，分別是心律不齊1次，肌酸肌酶升高2次，肝酶升高3次，TC升高1次，TG升高1次。8次不良事件發(fā)生在4例患兒中，其中87.5%（7/8）發(fā)生在治療后12周內(nèi)，1例同時(shí)出現(xiàn)心律不齊和肌酸肌酶升高，1例同時(shí)出現(xiàn)肝酶升高和TC升高，1例先后出現(xiàn)肝酶升高和TG升高，1例先后出現(xiàn)肝酶升高和肌酸肌酶升高。本組肝酶升高表現(xiàn)為ALT和AST均升高，均在正常值高限3倍以下。本組所有不良事件予一般對癥處理后很快恢復(fù)正常，再次輸注時(shí)無同類不良反應(yīng)出現(xiàn)。7例患兒累積托珠單抗使用時(shí)間為6.76年，共出現(xiàn)27次感染，年發(fā)生率為3.99次/年（27/6.76），均為輕度或中度感染，其中從高到低依次為：上呼吸道感染3.40次/年（23/6.76），胃腸炎 0.30 次/年（2/6.76），肺炎 0.15 次/年（1/6.76），腮腺炎0.15次/年（1/6.76）。無一例出現(xiàn)過敏反應(yīng)、粒細(xì)胞減少、淋巴細(xì)胞減少、血小板減少、活動(dòng)性結(jié)核和乙肝感染。

2.3 隨訪結(jié)果 托珠單抗使用時(shí)間為90～1 082（352.57±351.54）d，1例使用3個(gè)月病情未緩解停藥；1例病情完全緩解持續(xù)10個(gè)月，激素減量至0.17mg/（kg·d）時(shí)復(fù)發(fā)停藥；其余5例均處于疾病非活動(dòng)狀態(tài)。這5例中完全緩解6個(gè)月以上4例，其中1例為去激素化治療；2例停用激素，分別在使用托珠單抗治療后472和809d停用。4例曾經(jīng)使用TNF-α抑制劑療效欠佳，使用托珠單抗后處于完全緩解的有3例，有效率達(dá)到75.0%。

3 討論

IL-6是一種促炎性細(xì)胞因子，可由單核-巨噬細(xì)胞、內(nèi)皮細(xì)胞、間充質(zhì)細(xì)胞如成纖維細(xì)胞及滑膜細(xì)胞等多種細(xì)胞產(chǎn)生。研究表明IL-6不僅與關(guān)節(jié)受損及骨質(zhì)疏松有關(guān)，還可能是致SoJIA患兒發(fā)熱、血小板增多、貧血及生長遲緩等的關(guān)鍵因素[7-8]。同時(shí)IL-6的基因多態(tài)性、啟動(dòng)子區(qū)域單核苷酸多態(tài)性與SoJIA發(fā)病相關(guān)[9]。而IL-6只有通過與其受體形成IL-6/IL-6R/gpl30六聚復(fù)合物才能進(jìn)行信號(hào)傳導(dǎo)，發(fā)揮生物學(xué)活性，因此調(diào)節(jié)IL-6受體水平來控制IL-6表達(dá)已成為一種治療手段[7]。托珠單抗是一種免疫球蛋白G亞類的重組人源化抗人IL-6受體單克隆抗體，日本、歐盟、美國等多項(xiàng)研究顯示托珠單抗在SoJIA的應(yīng)用效果良好，很大程度上改善了SoJIA患兒的生存質(zhì)量和預(yù)后[4，10-11]。

本研究結(jié)果顯示使用托珠單抗聯(lián)合甲氨喋呤治療可明顯改善SoJIA患兒的癥狀與體征。臨床起效快，治療后2周體溫很快降至正常，5例皮疹完全消退，同時(shí)可有效控制關(guān)節(jié)炎，與Benedetti等[4]的一項(xiàng)多中心研究結(jié)果一致。同時(shí)高達(dá)70%以上患兒在治療后8周內(nèi)炎性指標(biāo)降至正常，并持續(xù)處于平穩(wěn)的低水平，激素得以順利減量。其中4例曾經(jīng)使用TNF-α抑制劑療效欠佳，使用托珠單抗后有效率達(dá)到75.0%，與國外研究一致[10]。本組多為難治性病例，應(yīng)用時(shí)間最長的2例先后停用激素，現(xiàn)分別處于疾病非活動(dòng)狀態(tài)達(dá)16和33個(gè)月之久。

研究表明貧血的糾正可以減輕全身炎癥反應(yīng)[12]。IL-6可刺激鐵調(diào)素生成，鐵調(diào)素通過影響消化道鐵吸收、巨噬細(xì)胞釋放鐵從而影響體內(nèi)鐵含量，最終抑制Hb生成。因此，通過阻斷IL-6受體信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)可降低鐵調(diào)素水平，從而增加Hb生成[12]。本研究顯示托珠單抗治療后SoJIA患兒的貧血減輕，其中基線時(shí)Hb＜參考值下限的患兒Hb改善更明顯，而基線時(shí)Hb≥參考值下限的患兒也出現(xiàn)了不同程度的升高，但未觀察到Hb過度升高，未發(fā)現(xiàn)血栓形成。

藥物安全性是使用生物制劑重點(diǎn)關(guān)注的問題。本研究患兒最高的不良事件為感染，平均3.99次/年，最常見的是上呼吸道感染，均為輕度或中度感染，與國外報(bào)道一致[4]。部分患兒出現(xiàn)ALT、AST升高，但很快降至正常，且大部分發(fā)生在治療后12周內(nèi)。血脂水平相對基線有所升高，但未發(fā)現(xiàn)隨治療時(shí)間延長而持續(xù)升高的趨勢。趙巖等[13]報(bào)道接受托珠單抗治療的類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎患者血脂水平的平均絕對值升高，且這種升高與CRP水平的大幅下降同時(shí)出現(xiàn)，本研究因患兒例數(shù)較少，未作相關(guān)統(tǒng)計(jì)。Benedetti等[4]研究顯示托珠單抗的輸液反應(yīng)發(fā)生率為6.9%，多為輕至中度的高血壓、頭痛及皮膚反應(yīng)，導(dǎo)致停止治療的嚴(yán)重輸液反應(yīng)發(fā)生率為0.3%。本研究暫未發(fā)現(xiàn)輸液反應(yīng)，趙巖等[13]報(bào)道輸液反應(yīng)率為1.5%，低于Benedetti等[4]報(bào)道，是否存在種族差異有待進(jìn)一步擴(kuò)大樣本量及長期隨訪。

此外，關(guān)于托珠單抗的療程和減停藥問題目前尚無統(tǒng)一指南。俄羅斯近期報(bào)道了在低疾病活動(dòng)度的SoJIA患兒中藥物逐漸減量方案[14]。如何制定科學(xué)可行的減停藥方案，以達(dá)到最佳的經(jīng)濟(jì)效益比，有待臨床的進(jìn)一步探索。

綜上所述，托珠單抗聯(lián)合抗風(fēng)濕藥物治療SoJIA臨床起效快，持續(xù)緩解率高，安全性良好。

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（本文由浙江省醫(yī)學(xué)會(huì)風(fēng)濕病學(xué)分會(huì)推薦）

Efficacy and safety of tocilizumab in treatment of systemic juvenile idiopathic arthritis

ZHENG Wenjie,YE Xiaohua,CHEN Minguang,et al.
Department of Pediatric Rheumatology,the Second Affiliated Hospital and Yuying Children's Hospital, Wenzhou Medical University,Wenzhou 325027,China

Objective To assess the efficacy and safety of tocilizumab(TCZ)in treatment of systemic juvenile idiopathic arthritis(SoJIA). Methods Seven patients with refractory SoJIA or with SoJIA of macrophage activation syndrome(MAS)were enrolled.TCZ was initiated intravenously every 4 weeks in 4 patients who were admitted before January 2016,and every 2 weeks in 3 patients who were admitted after January 2016.If patients maintained inactive disease after 6 injections,the TCZ were administrated every 4 weeks.The number of swollen joints,tender joints,joints with limited range of motion were documented,and the levels of ESR,C-reactive protein(CRP),ferritin,hemoglobin were measured before treatment,4 and 8 weeks after treatment.The adverse events were recorded during follow-up period. Results At 8 weeks after treatment the number of swollen joints,tender joints,joints with limited range of motion were significantly reduced,the levels of ESR,CRP were significantly decreased and the level of hemoglobin was significantly increased(all P＜0.05).At 12 weeks after treatment the mean dose of glucocorticoid decreased by 57.94%.There were 8 adverse events probably associated with TCZ among 101 injections with an incidence rate of 7.9%.Cumulative usage time of TCZ in 7 patients was 6.76 years,and 27 infections occurred,most of which were mild to moderate,and upper respiratory infection was the most common one.Among 7 patients,5 cases achieved inactive condition and 4 cases achieved disease remission. Conclusion Tocilizumab combined with DMARDs is safe and effective in treatment of children with SoJIA.

Systemic onset juvenile idiopathic arthritis Tocilizumab Effect

10.12056/j.issn.1006-2785.2017.39.21.2017-1594

325027 溫州醫(yī)科大學(xué)附屬第二醫(yī)院、育英兒童醫(yī)院兒童風(fēng)濕科

鄭雯潔，E-mail：wzwjzheng@sina.com

2017-07-07）

陳麗）