吳春華 尹天奇 馬李娜 劉曉芳 高會(huì)影

·論著·

妊娠期肝內(nèi)膽汁淤積癥孕婦的CG和TBA水平與圍生兒預(yù)后的關(guān)系研究

吳春華 尹天奇 馬李娜 劉曉芳 高會(huì)影

目的分析妊娠期肝內(nèi)膽汁淤積癥(ICP)孕婦的血清甘膽酸(CG)、血清總膽汁酸(TBA)水平與圍生兒預(yù)后之間的關(guān)系。方法收取120例ICP孕婦為觀察組，再選取正常孕婦為對(duì)照組，收取時(shí)間2015年11月10日至2016年3月22日，將觀察組和對(duì)照組孕婦的各項(xiàng)指標(biāo)進(jìn)行比較。結(jié)果觀察組新生兒死亡4.17%、早產(chǎn)16.67%、新生兒窒息15.00%、胎兒窘迫發(fā)生率31.67%，高于對(duì)照組(Plt;0.05)；觀察組ICP孕婦CG(5 602.04±252.01)μg/ml、TBA水平(31.29±16.50)μmol/L，高于對(duì)照組孕婦(Plt;0.05)；觀察組產(chǎn)后出血量(410.23±10.15)ml，高于對(duì)照組；觀察組胎兒體質(zhì)量(2.05±0.18)kg、Apger評(píng)分(6.23±1.06)低于對(duì)照組(Plt;0.05)。結(jié)論ICP孕婦CG、TBA水平與圍生兒預(yù)后密切相關(guān)，能作為預(yù)測(cè)ICP以及圍生兒預(yù)后的主要方式，值得推廣和應(yīng)用。

妊娠期肝內(nèi)膽汁淤積癥孕婦；血清甘膽酸；血清總膽汁酸；圍生兒預(yù)后

妊娠期肝內(nèi)膽汁淤積癥(ICP)，血中肝酶為孕婦妊娠期特有的并發(fā)癥，膽汁酸水平升高、瘙癢作為主要臨床癥狀，多數(shù)孕婦妊娠終止后，上述癥狀消失，但部分孕婦仍然伴有瘙癢癥狀，嚴(yán)重時(shí)易發(fā)生精神癥狀。該疾病具有復(fù)發(fā)性，孕婦口服雌激素避孕藥或者再次妊娠時(shí)易發(fā)生復(fù)發(fā)情況，而妊娠期肝內(nèi)膽汁淤積癥發(fā)病率高達(dá)12%，有明顯的種族差異和地域差異，我國(guó)四川省和上海的發(fā)病率較高，其病因主要包括藥物、遺傳、環(huán)境和妊娠期胎盤合成雌激素等[1,2]。臨床上一般采用肝功能測(cè)定、血清膽酸測(cè)定、病理檢查進(jìn)行確診，其常見(jiàn)的治療方式主要包括：(1)一般處理：告知孕婦臥床休息，增加其胎盤血流量，采用維生素、高滲葡萄糖、間斷吸氧等措施，定期復(fù)查膽紅素、血膽酸以及肝功能；(2)藥物治療：①腺苷蛋氨酸：為治療妊娠期肝內(nèi)膽汁淤積癥的首選藥物，能預(yù)防人體雌激素升高導(dǎo)致的膽汁淤積，能保護(hù)人體肝臟，改善其癥狀，延緩病情進(jìn)展；②地塞米松：能誘導(dǎo)酶活性，減少腎上腺脫氫表雄酮分泌，使雌激素持續(xù)降低，避免引起早產(chǎn)兒呼吸窘迫綜合征發(fā)生；③熊去氧膽酸：能改善胎兒內(nèi)環(huán)境、降低其膽酸，改善生化指標(biāo)以及瘙癢癥狀；④苯巴比妥：該藥物能產(chǎn)生細(xì)胞數(shù)P450和誘導(dǎo)酶活性，使膽汁流量增加，改善臨床癥狀；(3)產(chǎn)科處理：①終止妊娠：孕婦胎齡高達(dá)36周、發(fā)生黃疸、胎兒窘迫、胎盤功能明顯減退者應(yīng)適時(shí)終止妊娠，以剖宮產(chǎn)為宜，經(jīng)陰道分娩易導(dǎo)致胎兒缺氧發(fā)生死亡；②產(chǎn)前監(jiān)護(hù)：從孕婦孕35周開(kāi)始，每周進(jìn)行胎心監(jiān)護(hù)試驗(yàn)，必要時(shí)對(duì)孕婦進(jìn)行胎兒生物物理評(píng)分，從而能早期發(fā)現(xiàn)胎兒缺氧等癥狀，基線胎心率變異、NST能作為預(yù)測(cè)胎兒缺氧的指標(biāo)之一，若胎兒在12 h內(nèi)胎動(dòng)低于10次，應(yīng)預(yù)防胎兒功能窘迫等情況發(fā)生，定期對(duì)孕婦進(jìn)行超聲檢查。而研究顯示，妊娠期肝內(nèi)膽汁淤積癥易增加圍產(chǎn)兒的發(fā)病率以及病死率，隨著臨床逐漸意識(shí)到該疾病對(duì)母嬰的危害，使其成為近年來(lái)臨床產(chǎn)科的研究熱點(diǎn)[3]。因此，我院對(duì)ICP孕婦的血清甘膽(CG)、血清總膽汁酸(TBA)水平與圍生兒預(yù)后進(jìn)行研究，見(jiàn)本文描述。

1 資料與方法

1.1 一般資料 收取我院120例ICP孕婦作為觀察組，再選取正常孕婦作為對(duì)照組，收取時(shí)間2015年11月10日直至2016年3月22日。納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)觀察組孕婦均符合臨床ICP診斷標(biāo)準(zhǔn)，妊娠期肝內(nèi)膽汁淤積癥診斷標(biāo)準(zhǔn):①孕婦在孕晚期出現(xiàn)黃疸、瘙癢等癥狀；②孕婦血清膽酸持續(xù)升高直至孕婦產(chǎn)后，在5～8周內(nèi)血清膽酸恢復(fù)正常；③孕婦血清膽紅素升高；(2)所有孕婦均簽署知情同意書，參與本次研究。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)臨床資料不完整孕婦;(2)伴有精神疾病的孕婦。觀察組孕婦年齡20～35歲，孕婦平均年齡(26.01±1.45)歲。對(duì)照組孕婦年齡21～35歲，孕婦平均年齡(26.42±1.39)歲。觀察組ICP孕婦、對(duì)照組正常孕婦的各項(xiàng)資料差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(Pgt;0.05)，具有可比性。

1.2 方法 在無(wú)菌條件下抽取觀察組ICP孕婦、對(duì)照組正常孕婦4 ml空腹靜脈血液，將其作為標(biāo)本，靜置2 h 后實(shí)施離心處理，連續(xù)離心5 min，速率約為3 000 r/min，之后選取其上清液，放置在兩個(gè)EP試管內(nèi)，對(duì)其進(jìn)行標(biāo)記后，放置在-80℃的穩(wěn)定性，等待檢測(cè)，采用本院提供的全自動(dòng)生化儀檢測(cè)CG、TBA，均實(shí)施放射免疫法檢測(cè)。

1.3 觀察指標(biāo) 將2組新生兒死亡、早產(chǎn)、新生兒窒息、胎兒窘迫發(fā)生率進(jìn)行比較。將觀察組ICP孕婦、對(duì)照組正常孕婦的CG、TBA進(jìn)行對(duì)比。將2組孕婦的產(chǎn)后出血量、胎兒體重、Apger評(píng)分進(jìn)行比較。

2 結(jié)果

2.1 2組各項(xiàng)指標(biāo)比較 觀察組新生兒死亡4.17%、早產(chǎn)16.67%、新生兒窒息15.00%、胎兒窘迫發(fā)生率31.67%高于對(duì)照組(Plt;0.05)。見(jiàn)表1。

表1 2組新生兒死亡、早產(chǎn)、新生兒窒息、胎兒窘迫發(fā)生率比較 n=120,例(%)

注：與對(duì)照組比較，*Plt;0.05

2.2 2組CG、TBA水平比較 觀察組ICP孕婦CG(5 602.04±252.01)μg/ml、TBA水平(31.29±16.50)μmol/L高于對(duì)照組孕婦(Plt;0.05)。見(jiàn)表2。

組別CG(μg/ml)TBA(μmol/L)觀察組5602.04±252.01*31.29±16.50*對(duì)照組146.05±40.704.50±2.08

注：與對(duì)照組比較，*Plt;0.05

2.3 各項(xiàng)指標(biāo)比較 觀察組產(chǎn)后出血量(410.23±10.15)ml高于對(duì)照組、觀察組胎兒體重(2.05±0.18)kg、Apger評(píng)分(6.23±1.06)分低于對(duì)照組孕婦(Plt;0.05)。見(jiàn)表3。

組別產(chǎn)后出血量(ml)胎兒體重(kg)Apger評(píng)分(分)觀察組410.23±10.15*2.05±0.18*6.23±1.06*對(duì)照組246.33±10.454.29±2.1110.33±1.17

注：與對(duì)照組比較，*Plt;0.05

3 討論

ICP為臨床上常見(jiàn)且多發(fā)的疾病，為孕婦妊娠中晚期的常見(jiàn)并發(fā)癥，主要發(fā)生在孕婦孕16～35周，以黃疸、血清生化指標(biāo)異常、皮膚瘙癢作為主要臨床表現(xiàn)，若未及時(shí)進(jìn)行相關(guān)處理，易導(dǎo)致圍生兒發(fā)生早產(chǎn)、死胎、胎兒窘迫等情況，使死亡率及發(fā)病率增加，導(dǎo)致孕婦剖宮產(chǎn)幾率上升。ICP對(duì)孕婦具有危害性，易引起產(chǎn)后出血、難產(chǎn)等癥狀?，F(xiàn)如今，ICP在產(chǎn)科孕婦中占據(jù)比例顯著上升，其發(fā)病率不斷增加，同時(shí)多數(shù)孕婦對(duì)該疾病認(rèn)識(shí)不足，無(wú)法控制自身病情，導(dǎo)致病情進(jìn)一步惡化，發(fā)生膽汁淤積癥，而臨床學(xué)者提出ICP孕婦的血脂水平、肝酶、血清膽汁酸和圍生兒預(yù)后密切相關(guān)，因此，我院對(duì)其進(jìn)行研究，探討兩者之間的關(guān)系[4,5]。

CG為甘氨酸與膽酸結(jié)合而形成的，在人體血清中以蛋白結(jié)合形式存在，一般情況下，人體外周血中的膽酸含量較低，正常人無(wú)論是餐后或者空腹情況下，其CG水平持續(xù)低水平狀態(tài)，當(dāng)人體肝細(xì)胞受到損傷后，膽汁淤積或者肝有疾病時(shí)，其CG易發(fā)生代謝紊亂情況，導(dǎo)致體內(nèi)CG水平持續(xù)升高。研究顯示，CG在臨床中被稱為ICP中重要的診斷方式之一，ICP孕婦的CG水平為正常水平的90倍作用，多數(shù)ICP孕婦小肝區(qū)常伴有膽栓形成情況，使體內(nèi)腸肝循環(huán)無(wú)法正常完成，使膽汁中的膽紅素、酶、膽汁酸等物質(zhì)滯留于孕婦血液中，從而使孕婦發(fā)生膽酶升高、黃疸、皮膚瘙癢等情況。正常妊娠對(duì)于孕婦CG水平而言，隨著孕婦孕周的增加而提高，待足月妊娠時(shí)，血清CG水平比非孕時(shí)增加幅度高達(dá)40%左右，而隨著孕婦妊娠月份不斷增加，其血液中孕酮水平持續(xù)上升，使孕婦平滑肌張力下降，降低孕婦妊娠期間的膽囊張力，孕婦肝臟對(duì)膽汁的排泄以及攝取發(fā)生障礙，引起膽汁淤積情況，當(dāng)孕婦血清CG水平發(fā)生遞增后，易對(duì)胎兒膽紅素、膽汁酸發(fā)生一定障礙，使膽紅素水平以及膽汁酸水平持續(xù)上升[6,7]。在膽汁酸高濃度環(huán)境下，易導(dǎo)致胎盤絨毛發(fā)生依賴性收縮反應(yīng)，引起急性缺血缺氧癥狀，并且血清CG易導(dǎo)致細(xì)胞氧化磷酸化受到抑制，使胎兒儲(chǔ)備力及ATP值發(fā)生下降。同時(shí)膽酸汁易增加孕婦子宮平滑肌的敏感性，當(dāng)孕婦血清CG發(fā)生增高情況時(shí)，胎兒以及孕婦易發(fā)生損傷現(xiàn)象，其臨床多項(xiàng)研究?jī)?nèi)容表明，當(dāng)孕婦血清CG越高，母嬰的危害性就越大，易影響ICP孕婦的早期癥狀，同時(shí)對(duì)胎兒也具有嚴(yán)重影響，是引起圍生兒預(yù)后不良的主要因素[8,9]。

由于在妊娠期孕婦的腸道吸收能力較強(qiáng)，易導(dǎo)致體內(nèi)激素發(fā)生改變，影響血脂代謝情況，對(duì)于ICP孕婦而言，其肝內(nèi)膽汁淤積易引起肝功能損傷情況，使胎兒宮內(nèi)缺氧以及脂質(zhì)代謝異常情況進(jìn)一步加劇，導(dǎo)致并發(fā)癥發(fā)生率增加，觀察組孕婦CG、TBA高于對(duì)照組，由此說(shuō)明，ICP易導(dǎo)致孕婦發(fā)生血脂異常和肝功能損傷等情況，引起自身血液流變學(xué)異常和胎盤血流量減少情況，同時(shí)膽酸鹽能促進(jìn)孕婦體內(nèi)胎兒腸蠕動(dòng)，使羊水污染率增加，導(dǎo)致新生兒窒息發(fā)生率上升，使胎兒不良結(jié)局增多[10,11]。

而ICP對(duì)圍生兒影響主要包括以下幾個(gè)方面：(1)早產(chǎn)：根據(jù)臨床動(dòng)物實(shí)驗(yàn)研究表明，膽汁酸水平較高易導(dǎo)致前列腺釋放，加強(qiáng)其子宮肌層催產(chǎn)素受體，從而導(dǎo)致子宮收縮發(fā)生早產(chǎn)等情況，也有部分學(xué)者認(rèn)為ICP易導(dǎo)致一氧化氮合成減少，增加子宮平滑肌敏感性，從而引起早產(chǎn)[12]；(2)新生兒窒息、胎兒窘迫：ICP孕婦血清CG顯著高于正常孕婦，其水平高達(dá)100倍，其血清CG水平越高，就代表胎兒窘迫的發(fā)生幾率越高，為引起胎兒窘迫的主要因素，而部分學(xué)者認(rèn)為血清CG易導(dǎo)致孕婦胎盤內(nèi)血流灌注不足、絨毛間隙變狹窄、絨毛合體滋養(yǎng)層增多，在缺氧環(huán)境下易發(fā)生退行性改變，是孕婦胎盤功能減退，從而使新生兒窒息、胎兒窘迫發(fā)生幾率增加，此外孕婦宮縮時(shí)絨毛間隙血流中斷和急劇下降易導(dǎo)致ICP孕婦的血氧分壓下降，而膽汁酸中的?；撬?，易導(dǎo)致孕婦發(fā)生心肌收縮率降低等情況，使急性缺氧情況加重，引起新生兒窒息以及宮內(nèi)缺氧等情況，根據(jù)本次研究?jī)?nèi)容顯示，觀察組孕婦血清CG、TBA高于對(duì)照組孕婦，由此提示，ICP孕婦CG、TBA水平越高，對(duì)母嬰的危害就越大[13]；(3)新生兒死亡：無(wú)任何先兆的新生兒死亡為ICP最嚴(yán)重的并發(fā)癥。一般情況下，ICP易導(dǎo)致孕婦胎盤儲(chǔ)備能力持續(xù)下降，一旦發(fā)生其他刺激情況，易引起急性缺氧情況或者宮內(nèi)窘迫，最終導(dǎo)致胎死宮內(nèi)。臨床學(xué)者在研究中，將不同濃度牛磺膽汁酸用于離體新生鼠中，研究發(fā)生離體新生鼠的收縮率發(fā)生可逆性減少，同步收縮性喪失[14]，由此提示，胎兒心肌細(xì)胞改變易導(dǎo)致心律不齊情況發(fā)生，為胎兒猝死的主要因素之一。本研究中，觀察組孕婦發(fā)生圍生兒死亡5例，由此證明，CG、TBA升高與圍生兒死亡密切相關(guān)。因此，應(yīng)在產(chǎn)前評(píng)估新生兒窒息的相關(guān)高危因素，對(duì)其實(shí)施針對(duì)性干預(yù)措施，對(duì)改善圍生兒預(yù)后具有十分重要的意義[15]。孕婦血清CG升高對(duì)母嬰的危害較大，易引起死胎、胎兒窘迫、早產(chǎn)等情況，使圍產(chǎn)兒死亡率和病死率增加，其與多項(xiàng)臨床研究報(bào)道一致，血清CG與血清TBA呈正相關(guān)關(guān)系，是預(yù)測(cè)和評(píng)估不良圍生兒結(jié)局的重要指標(biāo)，其與孕婦的一般情況無(wú)關(guān)。而定期監(jiān)測(cè)孕婦血清CG、血清TBA、膽紅素水平能預(yù)測(cè)ICP發(fā)生，提高ICP的檢出率，預(yù)防早產(chǎn)、胎兒窘迫等情況發(fā)生，為孕婦選擇合適的分娩方式，能顯著降低圍生兒死亡率以及發(fā)病率[16,17]。

經(jīng)研究表明，觀察組新生兒死亡4.17%、早產(chǎn)16.67%、新生兒窒息15.00%、胎兒窘迫發(fā)生率31.67%，高于對(duì)照組孕婦(Plt;0.05)，觀察組ICP孕婦CG、TBA水平(31.29±16.50)μmol/L高于對(duì)照組孕婦(Plt;0.05)，觀察組產(chǎn)后出血量(410.23±10.15)ml高于對(duì)照組，觀察組胎兒體重、Apger評(píng)分低于對(duì)照組孕婦(Plt;0.05)。

綜上所述，ICP孕婦CG、TBA水平與圍生兒預(yù)后密切相關(guān)，能作為預(yù)測(cè)ICP以及圍生兒預(yù)后的主要方式，值得臨床進(jìn)一步推廣和應(yīng)用。

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