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（遼寧省朝陽(yáng)市中心醫(yī)院腎臟內(nèi)科，遼寧 朝陽(yáng) 122000）

免疫抑制劑在原發(fā)性小血管炎治療中的應(yīng)用觀察

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（遼寧省朝陽(yáng)市中心醫(yī)院腎臟內(nèi)科，遼寧 朝陽(yáng) 122000）

目的探討免疫制劑治療原發(fā)性小血管炎的臨床療效。方法研究對(duì)象選取我我院2015年1月至2016年1月收治的原發(fā)性小血管炎患者100例，按照治療方式的不同隨機(jī)分為CTX（環(huán)磷酰胺）組和MTX組，每組50例。觀察兩組患者治療后的臨床療效。結(jié)果治療0.5年后，觀察兩組患者的治療效果，CTX組緩解47例（94.00%），復(fù)發(fā)23例（46.00%），復(fù)發(fā)時(shí)間15個(gè)月，白細(xì)胞減少14例（28.00%），肝臟損害3例（6.00%），MTX組緩解40例（80.00%），復(fù)發(fā)35例（70.00%），復(fù)發(fā)時(shí)間13個(gè)月，白細(xì)胞減少6例（12.00%），肝臟損害11例（22.00%）。兩組患者臨床療效存在顯著差異，具備統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。結(jié)論原發(fā)性小血管炎患者可以采用免疫抑制劑進(jìn)行初始誘導(dǎo)緩解治療和維持治療。

免疫抑制劑；原發(fā)性小血管炎；應(yīng)用方法

早期診斷和早期治療是原發(fā)性小血管炎的基本治療原則。近幾年來(lái)，隨著我國(guó)醫(yī)學(xué)事業(yè)的快速發(fā)展和藥學(xué)研究的不斷深入，免疫抑制劑在多種自身免疫性疾病的治療中開(kāi)始廣泛應(yīng)用，并取得了顯著效果。所謂免疫抑制劑，就是能降低或抑制≥1種免疫反應(yīng)的制劑，能夠?qū)C(jī)體的免疫應(yīng)答進(jìn)行有效抑制，除了自身免疫性疾病之外，還適用于預(yù)防移植后的排斥反應(yīng)[1]。目前，免疫抑制劑的種類有很多，例如糖皮質(zhì)激素（以下簡(jiǎn)稱激素）、細(xì)胞毒性藥等。下面，本文將從免疫抑制劑在原發(fā)性小血管炎誘導(dǎo)緩解期以及維持緩解期的應(yīng)用展開(kāi)具體綜述。

1 資料與方法

選取我院2015年1月至2016年1月原發(fā)性小血管炎患者100例為研究對(duì)象，CTX組50例患者，男25例，女25例，年齡42～77歲，平均（49.15±2.23）歲，病程在0.5～10年，平均（4.45±1.25）年；MTX組50例患者，男29例，女21例，年齡49～74歲，平均（52.15±2.23）歲，病程0.5～11年，平均（4.85±1.25）年。兩組患者一般資料對(duì)比無(wú)明顯差異，不具備統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。

1.2 方法

1.2.1 CTX組：AASV以及AASV伴腎功能損傷臨床治療的首選，而且治療的緩解率＞90%，＞3/4的患者可以達(dá)到完全緩解的標(biāo)準(zhǔn)。通常，先給予潑尼松治療，7～14 d后再服用CTX，給藥劑量可以根據(jù)患者的腎功能以及WBC（白細(xì)胞計(jì)數(shù)）進(jìn)行調(diào)整，初始劑量為1～3 mg/kg，2次/天，然后可以維持每天2 mg/kg的劑量，堅(jiān)持治療90 d～0.5年。

1.2.2 MTX組：與CTX組基本無(wú)異，維持治療期改用MIX治療。

1.3 觀察指標(biāo)：①緩解率；②復(fù)發(fā)率；③復(fù)發(fā)時(shí)間；④白細(xì)胞減少率；⑤肝臟損害率。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析：采用SPSS17.0軟件對(duì)本組研究數(shù)據(jù)進(jìn)行分析，計(jì)數(shù)資料用%表示，進(jìn)行χ2檢驗(yàn)，計(jì)量資料用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（±s）表示，進(jìn)行t檢驗(yàn)。當(dāng)P＜0.05時(shí)，表示差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.1 早期系統(tǒng)性疾病的治療：臨床上將全身多個(gè)系統(tǒng)受累，但是肺、腎等重要臟器功能未受到明顯影響的疾病稱之為早期系統(tǒng)性疾病[2]。在AASV的早期治療中，有研究指出，采用MTX（甲氨蝶呤）和激素給予聯(lián)合治療可以取得顯著療效。EUVAS（歐洲血管炎研究組）開(kāi)展RCT（隨機(jī)對(duì)照研究），對(duì)該治療方案在AASV誘導(dǎo)緩解期的作用進(jìn)行了更深入的分析。在NORAM研究中，選取100例確診為AASV的患者作為研究對(duì)象，入選者的Scr（血肌酐）均＜150 μmpl/L，排除存在致命性臟器損傷的患者，隨機(jī)將患者分為CTX（環(huán)磷酰胺）組和MTX組，并同時(shí)給予激素治療。治療0.5年后，觀察兩組患者的治療效果，見(jiàn)表1。

表1 兩組AASV患者的治療效果比較[n（%）]

由表1可知，CTX組的緩解率約為94%，高于MTX組的80%。但1.5年后，MTX組的疾病復(fù)發(fā)率為70%，顯著高于CTX組的46%，組間差異存在統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），而且MTX組復(fù)發(fā)的時(shí)間為13個(gè)月，CTX組的復(fù)發(fā)間隔時(shí)間則為15個(gè)月。從治療的安全性角度來(lái)看，CTX組雖然發(fā)生白細(xì)胞減少的概率高于MTX組，但是其肝臟損害的概率卻顯著低于MTX組，組間差異均存在統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。

通過(guò)上述分析，循證醫(yī)學(xué)認(rèn)為，MTX與激素聯(lián)合誘導(dǎo)緩解的治療方案，可以應(yīng)用于非致命性患者，或者腎功能接近正常的患者，尤其是存在CTX禁忌證的患者，但是其復(fù)發(fā)率較高。如果患者不存在CTX禁忌證，則推薦采用CTX聯(lián)合激素進(jìn)行早期治療。

2.2 全身活動(dòng)性疾病的治療：當(dāng)全身多個(gè)系統(tǒng)受累，重要臟器的功能受到了一定的影響，且Scr＜500 μmol/L時(shí)，仍然可以將CTX聯(lián)合激素治療作為首選方案。

3 討 論

目前，AASV的發(fā)病原因尚不明確，所以還無(wú)法徹底根治，在停止服用免疫抑制劑之后，疾病很容易復(fù)發(fā)，所以需要長(zhǎng)期堅(jiān)持維持治療，主要應(yīng)用的研究成果和進(jìn)展如下：

3.1 CTX：過(guò)去，應(yīng)用CTX與激素聯(lián)合治療在達(dá)到誘導(dǎo)緩解的效果之后，可以繼續(xù)采用口服CTX的方式來(lái)維持治療。但是由于CTX的積累量很高，具有較高的不良反應(yīng)風(fēng)險(xiǎn)，所以近幾年來(lái)，臨床主要采用間斷性的靜脈CTX治療來(lái)給予維持[3]。例如，在誘導(dǎo)期取0.75 g/m2，每月1次，當(dāng)其臨床癥狀緩解之后，可以2～3個(gè)月治療1次，劑量仍為0.75 g/m2，整個(gè)治療周期可以持續(xù)2年。

但是，有研究指出，即使持續(xù)2年接受CTX治療，一旦停藥，仍有部分患者會(huì)復(fù)發(fā)。為了預(yù)防疾病復(fù)發(fā)，需要繼續(xù)采用免疫抑制劑治療。因?yàn)镃TX具有較高的不良反應(yīng)，所以近年來(lái)，有更多的研究開(kāi)始探討了其他免疫抑制劑應(yīng)用于AASV維持緩解治療的治療效果和安全性。

自1980年以來(lái)，該治療方案就是如此。但口服CTX存在較大的缺陷，即使短時(shí)期服用，也會(huì)造成較大的累積量，所以很容易導(dǎo)致感染、骨髓抑制、性腺抑制、膀胱移行上皮腫瘤等并發(fā)癥的發(fā)生[4]。所以，近幾年來(lái)，有研究推薦采用CTX靜脈沖擊治療。國(guó)外Haubitz等學(xué)者對(duì)此展開(kāi)了前瞻性和對(duì)照研究，將口服CTX作為對(duì)照組，給藥劑量為2 mg/kg，1次/天；CTX靜脈沖擊治療作為觀察組，給藥劑量為0.75 g/m2，4周/次。兩組AASV并腎功能損傷患者接受1年的治療后，對(duì)其療效進(jìn)行評(píng)價(jià)，發(fā)現(xiàn)組間存活率、緩解率、緩解時(shí)間、疾病復(fù)發(fā)情況以及腎功能維持等指標(biāo)均無(wú)明顯差異，并不存在統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。但觀察組的白細(xì)胞降低、重度感染以及性腺受損等不良反應(yīng)的發(fā)生率顯著低于對(duì)照組（P＜0.05），充分說(shuō)明了CTX靜脈沖擊治療的安全性優(yōu)于口服CTX。這是因?yàn)?，CTX靜脈沖擊治療的累積量較低，僅為口服CTX的1/2～1/3，甚至更低，所以可以有效避免由CTX高積累導(dǎo)致的不良反應(yīng)。但近年來(lái)，也有研究認(rèn)為，CTX靜脈沖擊治療的疾病復(fù)發(fā)率有所升高，對(duì)其應(yīng)用存在較大爭(zhēng)議。

3.2 MIX：近十幾年來(lái)，雖然部分學(xué)者仍然認(rèn)為，MIX在AASV的維持治療中具有較好的治療效果和安全性，但大部分研究都指出，在AASV誘導(dǎo)緩解的隨訪中，MTX的復(fù)發(fā)率較高，所以限制了該藥的臨床應(yīng)用。

3.3 AZA（硫唑嘌呤）：目前，AZA在AASV的維持緩解中可以取得較好的療效，可以替代CTX的治療。EUVAS在CYCAZAREM研究中，選取了150例AASV患者，其誘導(dǎo)緩解期接受CTX與激素聯(lián)合治療，然后將他們隨機(jī)分為兩組，對(duì)照組繼續(xù)應(yīng)用CTX給予維持緩解，觀察組則改用AZA給予維持，隨訪1.5年，結(jié)果發(fā)現(xiàn)兩組患者復(fù)發(fā)率差異沒(méi)有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。

原發(fā)性小血管炎是一種自身免疫性疾病，會(huì)導(dǎo)致血管壁出現(xiàn)炎癥性反應(yīng)，甚至纖維素樣壞死。該病在臨床中又被稱為ANCA（抗中性粒細(xì)胞胞質(zhì)抗體）相關(guān)系統(tǒng)性血管炎，即AASV。這是因?yàn)锳CVA與WG（韋格納肉芽腫?。┖蚆AP（顯微鏡下型多血管炎）具有密切聯(lián)系[5]。目前，大量的臨床研究已經(jīng)為該病的治療積累了豐富的經(jīng)驗(yàn)，原發(fā)性小血管炎患者可以采用免疫抑制劑進(jìn)行初始誘導(dǎo)緩解治療和維持治療。

[1] 尹黎,鐘玲.抗中性粒細(xì)胞胞質(zhì)抗體相關(guān)性血管炎的免疫抑制劑治療進(jìn)展[J].檢驗(yàn)醫(yī)學(xué)與臨床,2013,10(10):1286-1288.

[2] 趙明輝.抗中性粒細(xì)胞胞質(zhì)抗體相關(guān)小血管炎研究進(jìn)展[J].中國(guó)實(shí)用內(nèi)科雜志,2012,32(09):680-683.

[3] 胡子盈,帥宗文.抗中性粒細(xì)胞胞質(zhì)抗體相關(guān)性血管炎治療進(jìn)展[J].中華臨床醫(yī)師雜志(電子版),2014,8(11):2104-2110.

[4] 楊青梅,鮑曉榮,杜國(guó)偉.長(zhǎng)期硅接觸致原發(fā)性小血管炎腎損害1例及文獻(xiàn)復(fù)習(xí)[J].中國(guó)中西醫(yī)結(jié)合腎病雜志,2011,12(5):419-421.

[5] 周文祥,夏紅梅,饒艷玲,等.分階段辨證施治配合免疫抑制劑治療原發(fā)性腎病綜合征臨床療效觀察[J].湖北中醫(yī)雜志,2015,37(3):6-8.

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