方春艷++++++屠友權(quán)++++++賓樂琳+++++++張玲++++++羅巧二+++++黃明海

[摘要] 目的 通過對小兒特發(fā)性面神經(jīng)麻痹患兒鼠神經(jīng)生長因子不同治療頻度的療效比較，探討其在小兒特發(fā)性面神經(jīng)麻痹治療過程中的最佳治療頻度。 方法 選擇2015年12月～2017年6月在我院神經(jīng)科治療的172例特發(fā)性面神經(jīng)麻痹患兒，其中70例予常規(guī)治療（常規(guī)治療組），54例在常規(guī)治療基礎(chǔ)上加用鼠神經(jīng)生長因子治療一天一次（qd組），48例在常規(guī)治療基礎(chǔ)上加用鼠神經(jīng)生長因子治療兩天一次（qod組），觀察三組的治療療效并加以比較。 結(jié)果 qd組的總有效率在療程的7 d、14 d、28 d均明顯高于常規(guī)治療組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（7 d u=3.6037，P<0.05；14 d u=4.1778，P<0.05；28 d χ2=8.0956，P<0.05）；qod組的總有效率在療程的28 d明顯高于常規(guī)治療組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=5.0747，P<0.05），但在療程的7 d、14 d時(shí)，雖高于常規(guī)治療組，但差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（7 d u=0.4843，P>0.05；14 d u=1.8755，P>0.05）；qd組的總有效率在7 d、14 d明顯高于qod組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（7 d u=2.8328，P<0.05；14 d u=2.2417，P<0.05），但28 d時(shí)，qd組和qod組的總有效率接近，無顯著的統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（χ2=0.3534，P>0.05）。 結(jié)論 應(yīng)用鼠神經(jīng)生長因子治療小兒特發(fā)性面神經(jīng)麻痹能顯著提高療效， qod組治療成本更低，更能減輕患兒經(jīng)濟(jì)、精神負(fù)擔(dān)。

[關(guān)鍵詞] 特發(fā)性面神經(jīng)麻痹；小兒；神經(jīng)生長因子

[中圖分類號] R745.12 [文獻(xiàn)標(biāo)識碼] B [文章編號] 1673-9701（2017）31-0053-05

[Abstract] Objective To compare the therapeutic effects of different therapeutic frequency of mice nerve growth factor in pediatric idiopathic facial paralysis， and to explore the optimal therapeutic frequency in the treatment process of pediatric idiopathic facial paralysis. Methods 172 children with idiopathic facial paralysis who were treated in the Department of Neurology in Ningbo Women and Children's Hospital from December 2015 to June 2017 were selected. Among them， 70 patients were given conventional treatment （conventional treatment group）， 54 patients were further given mice nerve growth factor for treatment once a day on the basis of the conventional treatment （qd group）， and 48 patients were given mice nerve growth factor for treatment every other day on the basis of the conventional treatment （qod group）. The therapeutic effects of the three groups were observed and compared. Results The total effective rate in qd group was significantly higher than that in the conventional treatment group at 7 days， 14 days and 28 days after treatment， and differences were statistically significant（7 days u = 3.6037， P<0.05； 14 days u= 4.1778， P<0.05； 28 days χ2=8.0956， P<0.05）； the total effective rate in qod group was significantly higher than that in the conventional treatment group at 28 days in the course of treatment， and difference was statistically significant（χ2=5.0747， P<0.05）. However， at 7 days and 14 days in the course of treatment， although higher than the conventional treatment group， the difference was not statistically significant（7 days u= 0.4843， P>0.05； 14 days u=1.8755， P>0.05）； the total effective rate in qd group was significantly higher than that in qod group at 7 days and 14 days， and the differences were statistically significant （7 days u= 2.8328， P<0.05； 14 days u=2.2417， P<0.05）. However， at 28 days， the total effective rate in qd group was close to that in qod group， and the differences were not statistically significant （χ2=0.3534， P>0.05）. Conclusion The application of mice nerve growth factor in the treatment of pediatric idiopathic facial paralysis can significantly improve the efficacy， and the cost of treatment is lower in qod group， which is able to further reduce the economic and mental burden of children.endprint

[Key words] Idiopathic facial paralysis； Pediatric； Nerve growth factor

特發(fā)性面神經(jīng)麻痹（idiopathic facial paralysis）俗稱面神經(jīng)炎，也稱Bell麻痹，屬周圍性面癱，是神經(jīng)內(nèi)科的常見病和多發(fā)病之一。兒童特發(fā)性面神經(jīng)麻痹是急性發(fā)作的、特發(fā)性的單側(cè)周圍性面神經(jīng)麻痹，是一種自限性、非進(jìn)行性，絕大部分可自發(fā)性緩解，不危及生命的疾病[1，2]。少數(shù)患兒臨床會出現(xiàn)鱷魚淚、患側(cè)面部肌肉發(fā)僵、痙攣等特發(fā)性面神經(jīng)麻痹后遺癥癥狀，它不僅影響患兒面部美觀，造成患兒心理負(fù)擔(dān)，而且特發(fā)性面神經(jīng)麻痹后遺癥也是臨床疑難病癥之一[3]。既往研究均表明在常規(guī)治療上加用鼠神經(jīng)生長因子治療特發(fā)性面神經(jīng)麻痹能明顯縮短病程、提高治愈率和有效率，但鼠神經(jīng)生長因子本身價(jià)格昂貴，故本研究通過對小兒特發(fā)性面神經(jīng)麻痹患兒鼠神經(jīng)生長因子不同治療頻度的療效比較，探討其在小兒特發(fā)性面神經(jīng)麻痹治療過程中的最佳治療頻度，從而減輕患兒負(fù)擔(dān)，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 對象與方法

1.1研究對象

經(jīng)我院倫理委員會批準(zhǔn)，選擇2015年12月～2017年6月我院神經(jīng)科治療的特發(fā)性面神經(jīng)麻痹患兒，隨機(jī)分成3組（qd組、qod組、常規(guī)治療組），隨訪4周，最終有172例特發(fā)性面神經(jīng)麻痹患兒，分別是：（1）qd組：54例，其中男28例，女26例，年齡1～13歲，即在常規(guī)治療基礎(chǔ)上加用鼠神經(jīng)生長因子qd治療；（2）qod組：48例，其中男25例，女23例，年齡1～11歲，即在常規(guī)治療基礎(chǔ)上加用鼠神經(jīng)生長因子qod治療；（3）常規(guī)治療組：70例，其中男36例，女34例，年齡1～16歲。予常規(guī)治療。所有患兒均符合以下診斷標(biāo)準(zhǔn)：（1）年齡0～16歲；（2）符合急性特發(fā)性面神經(jīng)麻痹的臨床診斷標(biāo)準(zhǔn)[4]；（3）首發(fā)病例；（4）單側(cè)發(fā)??；（5）病程<7 d；（6）排除格林巴利綜合征、中耳炎、迷路炎、乳突炎、面神經(jīng)瘤引起的周圍性面癱；（7）排除顱內(nèi)病變引起的病例。三組患兒年齡、性別、發(fā)病至治療時(shí)間間隔、伴隨癥狀等無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，具有可比性。

1.2方法

（1）常規(guī)治療組：給予常規(guī)特發(fā)性面神經(jīng)麻痹的治療方案：①甲基強(qiáng)的松龍針2 mg/kg×7 d后減量為強(qiáng)的松片1 mg/kg×3 d后減量為0.5 mg/kg×4 d，至14 d停用；②B族維生素：維生素B1片、維生素B6針、賴氨酸肌醇維生素B12口服液；③甲鈷胺針×7 d，劑量<15 kg予0.25 mg/d、≥15 kg予0.5 mg/d，出院后改口服；（2）鼠神經(jīng)生長因子qd組：在常規(guī)治療上+鼠神經(jīng)生長因子18 μg肌注 一天一次；（3）鼠神經(jīng)生長因子qod組：在常規(guī)治療上+鼠神經(jīng)生長因子18 μg 肌注兩天一次。治療療程為四周或者至癥狀、體征全部消失（治愈），在療程7 d、14 d、28 d觀察療效。

1.3藥物使用方法

注射用鼠神經(jīng)生長因子（廈門北大之路生物工程有限公司）商品名：恩經(jīng)復(fù)；規(guī)格：18 μg（生物學(xué)活性≥9000 AU）/瓶；國藥準(zhǔn)字S20060052。藥物使用方法：注射用鼠神經(jīng)生長因子18 μg加入滅菌注射用水2 mL，雙側(cè)臀部交替注射。

1.4 療效評估

治療后1周評價(jià)療效1次，直至28 d：療效評價(jià)標(biāo)準(zhǔn)采用House-Brackmann 面神經(jīng)功能恢復(fù)評分標(biāo)準(zhǔn)[5，6]：Ⅰ級：功能正常；Ⅱ級：靜態(tài)無明顯異常，面部運(yùn)動時(shí)不能維持面肌對稱；Ⅲ級：靜態(tài)無異常，肌張力正常，用力時(shí)可完全閉目；Ⅳ級：靜態(tài)無異常，肌張力減弱，運(yùn)動時(shí)面肌不對稱，閉目不完全；Ⅴ級：靜態(tài)時(shí)有兩側(cè)面肌不對稱，動態(tài)時(shí)部分面肌有微弱運(yùn)動；Ⅵ級：面肌完全癱瘓，無任何運(yùn)動。根據(jù)以上標(biāo)準(zhǔn)分為：痊愈：癥狀，體征全部消失，H-B分級I級。顯效：靜止時(shí)雙側(cè)對稱，運(yùn)動時(shí)輕微功能障礙，H-B分級Ⅱ級。有效：靜止時(shí)基本對稱，運(yùn)動時(shí)不對稱，和或輕度病理性聯(lián)合運(yùn)動，面肌痙攣，抽動，H-B分級Ⅲ級。④無效：治療前后無明顯變化，和或有明顯的面肌痙攣，病理性聯(lián)合動作，外形不對稱，H-B分級Ⅳ～Ⅵ級?？傆行?（治愈+顯效+有效）/總例數(shù)×100%。最后比較治療療程的7d、14 d、28 d的總有效率。

1.5統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS19.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，計(jì)數(shù)資料以率表示，若n1p1和n1（1-p1）與n2p2和n2（1-p2）均<5，則組間比較采用u檢驗(yàn)，若不符合條件，則組間比較采用χ2檢驗(yàn)，P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2結(jié)果

2.1 qd組與常規(guī)治療組療效比較

qd組的總有效率在治療第7天為59.26%（32例），第14天時(shí)總有效率升至87.04%（47例），第28天時(shí)總有效率升至96.30%（52例），均明顯高于常規(guī)治療組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（7 d u=3.6037，P<0.05；14 d u=4.1778，P<0.05；28 d χ2=8.0956，P<0.05）；見表1。

2.2 qod組與常規(guī)治療組療效比較

qod組的總有效率在第7天時(shí)為 31.25%（15例），第14天時(shí)總有效率升至68.75%（33例），均明顯高于常規(guī)治療組，但差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（7 d u=0.4843，P>0.05；14 d u=1.8755，P>0.05），第28天時(shí)總有效率升至93.75%（45例）， 明顯高于常規(guī)治療組，且差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=5.0747，P<0.05）；見表2。

2.3 qd組與qod組療效比較

qd組的總有效率在第7天為59.26%（32例）、第14天為87.04%（47例），明顯高于qod組的31.25%（15例）、68.75%（33例），差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（7 d u=2.8328，P<0.05；14 d u=2.2417，P<0.05）；但第28天qd組和qod組的總有效率分別為96.30%（52例）和93.75%（45例），無顯著的統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（χ2=0.3534，P>0.05）；見表3。而第28天時(shí)，qd組和qod組的總有效率無顯著的統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，而qd組鼠神經(jīng)生長因子的應(yīng)用是1次/d，qod組鼠神經(jīng)生長因子的應(yīng)用是1次/2 d，所以qod組治療成本相對就更低。endprint

3 討論

面神經(jīng)是第7對腦神經(jīng)，主要組成包括感覺、副交感及運(yùn)動神經(jīng)纖維，作用主要包括管理舌下味覺與面部表情運(yùn)動，以及支配舌下腺、淚腺及下頜下腺分泌等。面神經(jīng)核位于腦橋，分為上下兩部分，上部分受雙側(cè)大腦皮質(zhì)運(yùn)動區(qū)的支配，并發(fā)出運(yùn)動纖維支配同側(cè)顏面上半部的肌肉，核的下半部分僅受對側(cè)大腦皮質(zhì)的支配，并發(fā)出運(yùn)動纖維支配同側(cè)顏面下半部的肌肉。所以周圍性面神經(jīng)麻痹時(shí)會同時(shí)影響面部上、下部區(qū)域[7]，表現(xiàn)為患側(cè)面部肌肉出現(xiàn)麻木，眼裂擴(kuò)大，口眼呈歪斜狀，眼瞼閉合不全或無法閉合，額紋及鼻唇溝變淺或消失，出現(xiàn)皺眉、蹙額、漱口漏水，進(jìn)餐時(shí)食物殘留，示齒、鼓頰等活動受限，舌前2/3 味覺減退或消失、聽覺過敏等癥狀。目前特發(fā)性面神經(jīng)麻痹的確切發(fā)病原因未明，可能與局部冷風(fēng)吹襲、嗜神經(jīng)病毒感染、糖尿病、自身免疫等因素有關(guān)，近幾年一些學(xué)者也認(rèn)為與遺傳因素有關(guān)，但普遍認(rèn)為跟面神經(jīng)管是一個(gè)狹長的骨性管道的解剖結(jié)構(gòu)密不可分，因?yàn)榇颂幗馄什课槐頊\，當(dāng)遭受局部冷風(fēng)吹襲后易導(dǎo)致面神經(jīng)微循環(huán)障礙，導(dǎo)致神經(jīng)缺血、水腫而發(fā)生特發(fā)性面神經(jīng)麻痹；或由于嗜神經(jīng)病毒（如帶狀皰疹病毒）感染，使神經(jīng)鞘膜發(fā)生炎癥、水腫。在大部分面神經(jīng)炎患兒中，發(fā)病前也有著涼、發(fā)熱、感染或外傷等明確誘因，而且病情一般是在7～10 d內(nèi)達(dá)到高峰[8]。其病理表現(xiàn)主要是面神經(jīng)髓鞘腫脹、脫失，晚期可有不同程度的軸突變性[9]，膠質(zhì)細(xì)胞增生，神經(jīng)細(xì)胞的死亡，甚至表現(xiàn)為Wallerian變性和神經(jīng)變性萎縮，因此急性期為特發(fā)性面神經(jīng)麻痹的最佳治療時(shí)期，早期積極治療對癥狀恢復(fù)至關(guān)重要[10]。不同患者有不同的預(yù)后，目前認(rèn)為影響其預(yù)后恢復(fù)的因素主要有年齡、癥狀輕重、合并疾病、治療情況等，而患者性別、患病側(cè)、發(fā)病季節(jié)等對疾病預(yù)后影響不大，臨床上早期及時(shí)準(zhǔn)確的診斷、正確的評估預(yù)后以及根據(jù)評估情況確定臨床治療方案對患者的完全恢復(fù)有重要意義[11]。2001 年美國神經(jīng)病學(xué)會（American Academy of Neurology，AAN） 頒布類固醇、無環(huán)鳥苷以及外科方法治療Bell 麻痹的臨床指南[12]。2014年發(fā)表的指南推薦加強(qiáng)類固醇激素治療特發(fā)性面神經(jīng)麻痹[13]。目前國內(nèi)外主要以激素、抗病毒、營養(yǎng)神經(jīng)藥物結(jié)合康復(fù)理療的綜合療法。其中，神經(jīng)營養(yǎng)因子家族在神經(jīng)損傷的再生修復(fù)方面起著重要作用，而神經(jīng)生長因子（nerve growth factor，NGF）是神經(jīng)營養(yǎng)因子家族中的一個(gè)典型代表，主導(dǎo)神經(jīng)元的存活、分化及再生作用[14，15]。神經(jīng)生長因子（NGF）與TrkA 跨膜受體結(jié)合后，通過PI3-Akt 和Ras-MAP 激酶途徑促進(jìn)神經(jīng)突起的生長和存活[16]，同時(shí)促進(jìn)中樞及外周神經(jīng)系統(tǒng)的發(fā)育和分化，維持神經(jīng)系統(tǒng)的正常功能，加快損傷后的修復(fù)。外源性NGF 可以保護(hù)感覺神經(jīng)元，減輕傷害的程度，促進(jìn)神經(jīng)纖維再生，有助于神經(jīng)功能的恢復(fù)，其被廣泛應(yīng)用于多種神經(jīng)損傷的治療中[17，18]。國內(nèi)外學(xué)者通過對神經(jīng)生長因子（NGF）的相關(guān)性研究，已經(jīng)明確NGF可用于中樞神經(jīng)病變、周圍神經(jīng)病變、周圍神經(jīng)損傷、面神經(jīng)麻痹、視神經(jīng)炎等的治療[19]，其主要作用為維持神經(jīng)細(xì)胞的生存，促進(jìn)神經(jīng)突起生長、加速髓鞘修復(fù)，促進(jìn)病變的神經(jīng)纖維愈合[20]。Chiaretti等[21]認(rèn)為，神經(jīng)生長因子修復(fù)面神經(jīng)損傷的機(jī)制可能為結(jié)合神經(jīng)膜細(xì)胞表面受體從而促進(jìn)神經(jīng)膜細(xì)胞增殖以加強(qiáng)髓鞘化，且神經(jīng)生長因子能加強(qiáng)清除壞死髓鞘、減少髓鞘脫落從而促進(jìn)損傷軸突修復(fù)。鼠神經(jīng)生長因子（mNGF）是由小鼠的頜下腺提取純化的神經(jīng)生長因子，是一種神經(jīng)生長調(diào)節(jié)因子，具有促進(jìn)神經(jīng)突起的生長、促進(jìn)周圍神經(jīng)元的發(fā)育、分化、生長及功能表達(dá)[22]。國內(nèi)外研究試驗(yàn)證明，mNGF 在治療外展神經(jīng)麻痹、視神經(jīng)挫傷、急慢性特發(fā)性面神經(jīng)麻痹、喉返神經(jīng)損傷以及糖尿病引起的周圍神經(jīng)損害方面療效顯著[23-25]，其能降低動物神經(jīng)的髓鞘腫脹發(fā)生率和降低變性神經(jīng)纖維數(shù)量等作用，能幫助神經(jīng)修復(fù)[26，27]。近年來的研究也發(fā)現(xiàn)mNGF 可用于神經(jīng)系統(tǒng)的缺血、缺氧、功能障礙、糖尿病性神經(jīng)病變、神經(jīng)營養(yǎng)不良等治療，特別在周圍神經(jīng)損傷的治療中有很好的療效[28]。但關(guān)于鼠神經(jīng)生長因子qd和qod治療特發(fā)性面神經(jīng)麻痹的療效差異的研究極少。

本研究結(jié)果顯示在應(yīng)用鼠神經(jīng)生長因子治療小兒特發(fā)性面神經(jīng)麻痹過程中，臨床采用qd組的總有效率在整個(gè)療程中均明顯高于常規(guī)治療組，與陳榮浩[29]、許多[30]等的研究結(jié)果相同；采用qod治療組的總有效率在治療7 d及14 d時(shí)較常規(guī)治療組高，雖無顯著性差異，但有提高趨勢，在治療的第28天時(shí)總有效率明顯高于常規(guī)治療組，存在統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。所以在兒童急性特發(fā)性面神經(jīng)麻痹常規(guī)治療的基礎(chǔ)上加用鼠神經(jīng)生長因子治療，是可以有效促進(jìn)神經(jīng)修復(fù)功能，改善患兒的癥狀，提高有效率，提升生活質(zhì)量，是值得推廣的。但是鼠神經(jīng)生長因子價(jià)格昂貴，用藥后注射部位疼痛明顯，易造成患兒劇烈哭鬧，甚至拒絕用藥，所以每天應(yīng)用鼠神經(jīng)生長因子不僅會加劇患兒及患兒父母的精神負(fù)擔(dān)，還會加劇患兒父母的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)。本研究顯示應(yīng)用鼠神經(jīng)生長因子治療面神經(jīng)麻痹時(shí)， qd的治療頻度與qod的治療頻度在治療特發(fā)性面神經(jīng)麻痹過程中，總有效率在治療早期（7 d、14 d）是存在統(tǒng)計(jì)學(xué)差異的，但到28 d時(shí)兩組的總有效率相比無顯著性統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，所以對于急于好轉(zhuǎn)的患者及癥狀較重的患者，建議臨床使用鼠神經(jīng)生長因子qd治療，對于癥狀較輕，患兒家庭經(jīng)濟(jì)條件差，患兒及家屬心理承受能力強(qiáng)，沒有嚴(yán)重影響患兒面部美觀，沒有造成患兒及家屬極大心理負(fù)擔(dān)的人群，建議鼠神經(jīng)生長因子qod治療。這樣既減輕患兒及家長的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)及精神負(fù)擔(dān)，又減少了鼠神經(jīng)生長因子這么貴重藥物的浪費(fèi)，還減少了藥物的不良反應(yīng)及副作用。總之，鼠神經(jīng)生長因子qod治療小兒面神經(jīng)麻痹，是臨床值得推廣的一種治療方法。

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（收稿日期：2017-08-10）endprint