文 / 本刊記者 劉敬偉

日前，在國(guó)家食品藥品監(jiān)管總局新聞司和清華大學(xué)聯(lián)合舉辦的“食品藥品安全媒體系列活動(dòng)之藥物創(chuàng)新”專場(chǎng)活動(dòng)中，阿基米德（北京）醫(yī)療科技有限公司CEO馬今對(duì)美國(guó)、歐盟和日本等發(fā)達(dá)國(guó)家和地區(qū)的創(chuàng)新藥物研發(fā)激勵(lì)政策進(jìn)行了簡(jiǎn)要介紹，并對(duì)存在較大爭(zhēng)議的印度“藥品專利強(qiáng)制許可制度”做出簡(jiǎn)述，以期對(duì)我國(guó)相關(guān)行政部門(mén)在政策的制定上提供參考和借鑒。

藥物從一個(gè)靶點(diǎn)到先導(dǎo)化合物到臨床前研究、臨床研究，再到上市后的四期臨床，通常會(huì)經(jīng)歷非常漫長(zhǎng)的過(guò)程。據(jù)美國(guó)醫(yī)藥研究與制造商協(xié)會(huì)（PhRMA）統(tǒng)計(jì)，平均 5000～10000種化合物中只有250種能夠進(jìn)入臨床前期，而只有5種能夠進(jìn)入臨床試驗(yàn)，最終只有1種能夠進(jìn)入 FDA 新藥審評(píng)階段，并最終獲得新藥審批。藥物從最初的實(shí)驗(yàn)室研究到最終上市銷(xiāo)售一般需要花費(fèi)12～20年時(shí)間，平均需要10億～20億美元的研發(fā)費(fèi)用。馬今表示，基于新藥研發(fā)成功率低、投資高、周期長(zhǎng)、風(fēng)險(xiǎn)高的特點(diǎn)，各國(guó)對(duì)藥物創(chuàng)新都有不同的激勵(lì)和保護(hù)政策。發(fā)達(dá)國(guó)家主要從創(chuàng)新藥物審評(píng)體系、創(chuàng)新藥物的專利保護(hù)、創(chuàng)新藥物的價(jià)格保護(hù)、人才儲(chǔ)備和資金投入等方面來(lái)鼓勵(lì)藥物創(chuàng)新。

美國(guó)：以特殊審評(píng)程序和專利保護(hù)助力新藥研發(fā)

在美國(guó)，任何新的處方藥在被批準(zhǔn)用于患者之前，均要經(jīng)過(guò)FDA一系列廣泛的審查和批準(zhǔn)程序，包括臨床前研究、臨床試驗(yàn)和新藥申請(qǐng)。FDA對(duì)非常重要的新藥申請(qǐng)?jiān)?個(gè)月內(nèi)進(jìn)行審評(píng)，新藥的標(biāo)準(zhǔn)審評(píng)時(shí)間約10個(gè)月。對(duì)于創(chuàng)新藥物的保護(hù)，審評(píng)速度至關(guān)重要。1997年，F(xiàn)DA設(shè)立“快速通道程序”加速藥品審評(píng)審批。針對(duì)新藥研發(fā)的不同階段分別有“快速通道”“突破性療法”“加快審批”“優(yōu)先審評(píng)”四個(gè)不同的通道，以此助力研發(fā)成果的轉(zhuǎn)化。“快速通道”可以在藥物研發(fā)的任何階段由企業(yè)向FDA申請(qǐng)，主要針對(duì)在治療嚴(yán)重的或危及生命的疾病方面具有一定潛力的新藥的審批。對(duì)進(jìn)入“快速通道”的藥物，F(xiàn)DA將進(jìn)行早期介入，以使該產(chǎn)品“少走彎路”，加快研發(fā)進(jìn)程。此外，申請(qǐng)人還可以在早期與FDA溝通，分階段遞交申報(bào)資料，不必一次性提交完整的申報(bào)資料，而FDA的審批將基于所治療疾病的嚴(yán)重程度按風(fēng)險(xiǎn)/效益原則評(píng)價(jià)。“突破性療法”主要針對(duì)臨床試驗(yàn)周期較長(zhǎng)的藥物，要求申請(qǐng)者提交早期臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)，在藥物臨床試驗(yàn)階段助力審批加速?！凹涌鞂徟痹试S在確切的治療效果證據(jù)未全部收集到之前批準(zhǔn)新藥上市，主要針對(duì)治療嚴(yán)重的、危及生命的疾病的新藥，其批準(zhǔn)一般附有條件，即藥品具有可觀察到的重大短期臨床效果，而長(zhǎng)期臨床療效則需進(jìn)一步研究證明?！凹涌鞂徟钡淖畹湫屠邮歉窳行l(wèi)（Glivec），該藥由于在治療白血病急性發(fā)作上的特殊療效獲準(zhǔn)納入加快審批，僅用3個(gè)月，做了幾十例臨床試驗(yàn)就獲準(zhǔn)上市。“優(yōu)先審評(píng)”在申請(qǐng)新藥上市時(shí)提出，F(xiàn)DA會(huì)在60天內(nèi)做出是否批準(zhǔn)優(yōu)先審評(píng)的決定，主要針對(duì)較已上市藥品有顯著改進(jìn)的藥品上市申請(qǐng)，并不要求是具有全新分子實(shí)體的創(chuàng)新藥，但臨床療效必須優(yōu)于已上市藥物。優(yōu)先審評(píng)的時(shí)間為6個(gè)月。優(yōu)先審評(píng)通道并不影響臨床試驗(yàn)階段的周期長(zhǎng)短，也不降低審評(píng)標(biāo)準(zhǔn)。

專利保護(hù)是對(duì)創(chuàng)新藥物保護(hù)和激勵(lì)的另外一種重要手段。美國(guó)是最早實(shí)施專利補(bǔ)償期限制度的國(guó)家。美國(guó)國(guó)會(huì)于1984年頒布了《藥品價(jià)格競(jìng)爭(zhēng)和專利期恢復(fù)法》（不適用于生物藥品），該法第二條規(guī)定：人用藥品、醫(yī)療器械、食品添加劑和色素添加劑發(fā)明的專利權(quán)人可補(bǔ)償部分因其專利產(chǎn)品等待上市批準(zhǔn)而失去的專利權(quán)保護(hù)時(shí)間。延長(zhǎng)期等于臨床試驗(yàn)階段時(shí)間的1/2 加上申報(bào)階段時(shí)間，一般不超過(guò)5年。自FDA批準(zhǔn)后，實(shí)際保護(hù)期不能超過(guò)14年。1994年12月8日簽署的《烏拉圭回合協(xié)議法》，將專利保護(hù)期從被批準(zhǔn)日算起的17年變更為從最早申報(bào)日算起的20年。1995年，美國(guó)對(duì)《專利法》進(jìn)行修改，變發(fā)明在先為申請(qǐng)?jiān)谙龋乙?guī)定一個(gè)專利技術(shù)只要主體成分不改變，再加多少其他成分都不能改變專利原來(lái)的期限。

歐盟：加快審評(píng)及專利保護(hù)延長(zhǎng)新藥生命周期

歐盟藥品評(píng)價(jià)局（EMEA）對(duì)創(chuàng)新藥物的保護(hù)主要體現(xiàn)在加快審評(píng)和專利保護(hù)等方面。加快審評(píng)程序主要針對(duì)預(yù)計(jì)將具有重大公共衛(wèi)生效益的醫(yī)藥產(chǎn)品，尤其是從治療創(chuàng)新角度而言，如甲型H1N1流感疫苗等。在申報(bào)流程上，申請(qǐng)人必須在申報(bào)上市許可4～6個(gè)月前提交申請(qǐng)，期間有機(jī)會(huì)與歐盟EMEA人員會(huì)面，就與申報(bào)相關(guān)的程序和法規(guī)方面的問(wèn)題進(jìn)行討論。一旦該醫(yī)藥產(chǎn)品獲準(zhǔn)進(jìn)入加速審評(píng)程序后，須在150天內(nèi)時(shí)間處理，如果審評(píng)中認(rèn)為不再符合條件，則改為標(biāo)準(zhǔn)審評(píng)程序的210天。加速審評(píng)程序的準(zhǔn)入條件要求申請(qǐng)人提供證據(jù)，以證明預(yù)期該醫(yī)藥產(chǎn)品具有重大公共衛(wèi)生效益，尤其是要證明該產(chǎn)品引入了新的治療方法，或改進(jìn)了現(xiàn)有治療方法。

EMEA對(duì)新藥的專利保護(hù)采用“8+2+1”模式，歐盟在2004年《藥品管理法》（修正版）中統(tǒng)一了對(duì)已上市產(chǎn)品的專利保護(hù)時(shí)間，即創(chuàng)新藥首先享受8年注冊(cè)信息保護(hù)期；之后繼續(xù)享受2年市場(chǎng)獨(dú)占期，創(chuàng)新藥上市8年后，允許仿制藥廠商進(jìn)行必要的研究和臨床試驗(yàn)，并開(kāi)始以簡(jiǎn)略程序申請(qǐng)仿制藥上市；在兩種情況下，創(chuàng)新藥可以延長(zhǎng)1年注冊(cè)信息保護(hù)：一是有關(guān)于批準(zhǔn)“新適應(yīng)證”的試驗(yàn)數(shù)據(jù)，在前8年保護(hù)期中，若創(chuàng)新藥又批準(zhǔn)一項(xiàng)或多項(xiàng)新適應(yīng)證，且該適應(yīng)證有顯著的臨床效果，則額外給予1年的專利保護(hù)；二是藥品從處方藥向非處方藥（OTC）轉(zhuǎn)換的試驗(yàn)數(shù)據(jù)可以獲得1年的數(shù)據(jù)保護(hù)期。

日本：優(yōu)先審評(píng)與價(jià)格調(diào)整機(jī)制激勵(lì)新藥研發(fā)

日本PMDA的優(yōu)先審評(píng)程序主要適用于治療嚴(yán)重疾病，且優(yōu)于目前已有的治療方法的藥品或醫(yī)療器械。而要證明其醫(yī)療上的價(jià)值，必須至少要有Ⅱb期的臨床試驗(yàn)結(jié)果。PMDA優(yōu)先審評(píng)程序規(guī)定，申報(bào)的產(chǎn)品必須是在申請(qǐng)注冊(cè)時(shí)（NDA）提出申請(qǐng)，而且要由PMDA組織專家就其是否符合準(zhǔn)入條件進(jìn)行審評(píng)，一旦進(jìn)入優(yōu)先審評(píng)程序，審評(píng)時(shí)間為6個(gè)月，為常規(guī)時(shí)間的一半，而且可以優(yōu)先安排與PMDA人員的咨詢。

日本對(duì)創(chuàng)新藥的價(jià)格調(diào)整有非常規(guī)范的標(biāo)準(zhǔn)，明確規(guī)定不同創(chuàng)新性藥品的加算方式，此舉有利于鼓勵(lì)企業(yè)進(jìn)行創(chuàng)新藥物研發(fā)。在定價(jià)過(guò)程中，為區(qū)分創(chuàng)新藥物所包含的創(chuàng)新技術(shù)含量，定價(jià)部門(mén)根據(jù)新藥的創(chuàng)新性和改進(jìn)程度，將創(chuàng)新藥物分為三大類，并采用不同的定價(jià)方式： “無(wú)類似藥收載藥品”，采用成本計(jì)算方式定價(jià)；“有類似藥收載藥品”，政府結(jié)合創(chuàng)新性、實(shí)用性和市場(chǎng)性等因素確定其適用的加算率以核算價(jià)格；僅有規(guī)格調(diào)整的藥品按照規(guī)格間調(diào)整比例確定價(jià)格。日本對(duì)仿制藥品實(shí)施“邊際遞減定價(jià)法”，嚴(yán)格控制仿制藥的重復(fù)研發(fā)。仿制藥根據(jù)進(jìn)入藥價(jià)標(biāo)準(zhǔn)目錄的時(shí)間順序按批次定價(jià)，每?jī)赡晗抡{(diào)一次，首仿藥按原研藥的70%制定，當(dāng)原研藥和仿制藥數(shù)量達(dá)到20個(gè)時(shí)，繼續(xù)進(jìn)入目錄的仿制藥按照最低價(jià)格的90%制定。日本政府一方面通過(guò)“動(dòng)態(tài)定價(jià)規(guī)則”和“價(jià)格再審核體制”，控制藥品價(jià)格的增長(zhǎng)，確保藥品的可及性，通過(guò)市場(chǎng)價(jià)格調(diào)查體系及時(shí)掌握市場(chǎng)供求動(dòng)向、價(jià)格信息并以此作為修正藥品價(jià)格的基礎(chǔ)，對(duì)藥品價(jià)格進(jìn)行調(diào)整；另一方面注重藥品定價(jià)政策對(duì)藥品創(chuàng)新研發(fā)的激勵(lì)作用，積極改革藥品定價(jià)體系，對(duì)創(chuàng)新藥品價(jià)格加算率不斷進(jìn)行調(diào)整，提高創(chuàng)新藥物加算程度。馬今認(rèn)為，這種價(jià)格調(diào)整模式一方面有效控制了藥品價(jià)格、降低公眾醫(yī)療成本，另一方面可以促進(jìn)制藥企業(yè)加大創(chuàng)新藥物研發(fā)投入，帶動(dòng)醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)的不斷發(fā)展。

印度：強(qiáng)制許可制度的博弈

藥品專利的強(qiáng)制許可是一國(guó)公民公共健康利益和權(quán)利人私權(quán)的博弈，其結(jié)果依賴國(guó)家專利部門(mén)對(duì)強(qiáng)制許可規(guī)則的靈活運(yùn)用。印度在藥品強(qiáng)制許可制度方面無(wú)疑是先行者，在注重專利保護(hù)的國(guó)際環(huán)境下已經(jīng)實(shí)施過(guò)多次強(qiáng)制許可。我國(guó)專利制度發(fā)展較晚，專利行政部門(mén)對(duì)專利強(qiáng)制許可一直持謹(jǐn)慎態(tài)度，至今尚未實(shí)施一例。

強(qiáng)制許可制度是指在一定的情況下，國(guó)家依法授權(quán)第三人未經(jīng)專利權(quán)人的許可使用受專利保護(hù)的技術(shù)，包括生產(chǎn)、銷(xiāo)售、進(jìn)口相關(guān)專利產(chǎn)品等。同時(shí)，被許可人需要向?qū)＠麢?quán)人支付一定的使用費(fèi)。印度法律規(guī)定因公共利益、國(guó)家安全、印度傳統(tǒng)、公共健康等原因，國(guó)家可以對(duì)專利實(shí)施強(qiáng)制許可。2005年印度專利法修正案中關(guān)于強(qiáng)制授權(quán)適用范圍的條款，使得強(qiáng)制許可下的印度仿制藥可以出口到無(wú)相關(guān)生產(chǎn)能力的國(guó)家和地區(qū)。Nexavar（索拉非尼）就是典型的強(qiáng)制許可案例。2005年，F(xiàn)DA批準(zhǔn)Nexavar作為治療晚期腎細(xì)胞癌的一線藥物，2006年轉(zhuǎn)移性肝癌適應(yīng)證通過(guò)FDA快速審批。2007年8月拜耳獲得了向印度出口及銷(xiāo)售該藥的許可并于次年獲得了印度專利。該藥每盒（120粒膠囊）售價(jià)約28萬(wàn)盧比（約合5500美元），而印度人均年收入僅5.4萬(wàn)盧比（約合999美元）。印度第一大制藥商N(yùn)atco公司曾向拜耳公司請(qǐng)求許可生產(chǎn)該藥，遭拒后以拜耳公司未能充分實(shí)施該藥品專利為由向印度專利局申請(qǐng)?jiān)撍幤返膹?qiáng)制許可。2012年3月12日，印度知識(shí)產(chǎn)權(quán)局針對(duì)Nexavar專利頒布了強(qiáng)制許可，允許Natco公司在Nexavar專利期未滿之前生產(chǎn)其仿制藥，并可在境內(nèi)銷(xiāo)售。作為補(bǔ)償，Natco公司要支付給拜耳公司該仿制藥銷(xiāo)售額6%的特許權(quán)使用費(fèi)。雖然拜耳于當(dāng)年9月4日向印度知識(shí)產(chǎn)權(quán)委員會(huì)提起上訴，但是遭到了拒絕。該強(qiáng)制許可實(shí)施后，Nexavar的價(jià)格從每盒28萬(wàn)盧比降至8800盧比，降幅達(dá)到97%。

2005年，印度根據(jù)與世界貿(mào)易組織（WTO）達(dá)成的知識(shí)產(chǎn)權(quán)方面的協(xié)議修改了《專利法》，但是新法案只對(duì)1995年以后發(fā)明的新藥或經(jīng)改進(jìn)后能大幅度提高療效的藥物提供專利保護(hù)，而不支持原有藥物混合或衍生藥物的專利。

2016年5月12日，印度政府發(fā)布2016版《國(guó)家知識(shí)產(chǎn)權(quán)政策》指出，印度將完善立法法律框架，確保知識(shí)產(chǎn)權(quán)法切實(shí)可行，平衡權(quán)利人與公眾的利益關(guān)系。在國(guó)際保護(hù)方面，新政策將繼續(xù)遵守TRIPS協(xié)定等國(guó)際條約對(duì)于知識(shí)產(chǎn)權(quán)保護(hù)最低限度的要求，同時(shí)也將利用國(guó)際條約成員的自由裁量空間及靈活適用性，為保護(hù)本國(guó)產(chǎn)業(yè)發(fā)展進(jìn)行制度設(shè)計(jì)，如印度此前飽受發(fā)達(dá)國(guó)家質(zhì)疑的專利強(qiáng)制許可、化合物授權(quán)限制等制度安排。為維護(hù)本國(guó)公共利益，避免高價(jià)藥品危及公眾健康并促進(jìn)本國(guó)仿制藥產(chǎn)業(yè)的發(fā)展，新政策將繼續(xù)堅(jiān)持原有規(guī)定，限制部分化合物藥品的專利授權(quán)，并保留在緊急情況下對(duì)藥品公司進(jìn)行強(qiáng)制許可的權(quán)力。新政策指出，印度專利法已經(jīng)滿足世界貿(mào)易組織對(duì)知識(shí)產(chǎn)權(quán)保護(hù)的最低要求，在短期內(nèi)不會(huì)因發(fā)達(dá)國(guó)家的質(zhì)疑進(jìn)行修改。