張婉

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祛濕通痹湯聯(lián)合MTX對RA患者臨床癥狀緩解、血清細胞因子的影響研究

張婉

目的探討祛濕通痹湯聯(lián)合甲氨喋呤(MTX)對類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎(rheumatoid arthritis，RA)患者臨床癥狀緩解、血清細胞因子的影響。方法選取2014年1月至2016年1月于湖北省武漢市第一醫(yī)院風(fēng)濕免疫科收治的90例RA患者，采用前瞻性隨機研究分為試驗組(祛濕通痹湯聯(lián)合MTX)和對照組(MTX)各45例，連續(xù)治療12周，對比兩組臨床癥狀緩解情況、血清炎癥細胞因子的變化。結(jié)果治療12周后，試驗組患者的紅細胞沉降率(erythrocyte sedimentation rate,ESR)、C反應(yīng)蛋白(C reactive protein，CRP)、腫瘤壞死因子(tumor necrosis factor，TNF-α)、白介素-1(interleukin-1，IL-1)、疾病活動性評分(disease activity score in 28 joints，DAS 28)均低于對照組(P<0.05)，IL-10水平高于對照組(P<0.05)；試驗組患者的關(guān)節(jié)壓痛數(shù)、關(guān)節(jié)腫脹數(shù)、晨僵時間、四肢麻木評分、疲倦乏力評分均低于對照組(P<0.05)；治療12周后，試驗組患者的ACR 20、ACR 50、ACR 70有效率分別為82.22%、64.44%、46.67%，對照組分別為71.11%、51.11%、26.67%，試驗組的ACR 70療效率高于對照組(P<0.05)。結(jié)論祛濕通痹湯聯(lián)合MTX對RA患者的臨床癥狀緩解作用顯著，同時改善患者的血清炎性細胞因子水平，提高臨床治療效果。

祛濕通痹湯； 甲氨喋呤； 類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎； 細胞因子

類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎(rheumatoid arthritis,RA)是臨床常見的炎性關(guān)節(jié)炎病癥，常發(fā)于中老年人群，以關(guān)節(jié)腫脹、晨僵、疼痛、畸形、功能障礙為主要臨床病癥，且反復(fù)發(fā)作，對患者的生活質(zhì)量造成嚴重影響[1]。臨床常采用甲氨喋呤(MTX)治療，該藥物是一種葉酸類似物，能夠有效抑制二氫葉酸還原酶阻斷DNA合成，減少骨破壞進展，但單獨使用該藥物的遠期療效有限。祛濕通痹湯作為中藥湯劑，具有獨特的中藥藥理，發(fā)揮祛濕清熱、行氣通絡(luò)止痛之功效，利于改善關(guān)節(jié)的血液循環(huán)，促進關(guān)節(jié)功能康復(fù)[2]。本研究對湖北省武漢市第一醫(yī)院風(fēng)濕免疫科收治的90例類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎患者分別采用MTX與聯(lián)合祛濕通痹湯治療，并對比其臨床癥狀緩解情況、血清炎癥細胞因子變化狀況，為臨床選擇最佳的治療方案。

1 對象與方法

1.1 對象

選取2014年1月至2016年1月于湖北省武漢市第一醫(yī)院風(fēng)濕免疫科收治的90例RA患者，采用前瞻性隨機研究分為試驗組和對照組各45例。

試驗組45例，男11例、女34例，年齡39～69歲，平均(52.3±9.9)歲，病程(5.1±2.4)年，疾病活動性評分(disease activity score in 28 joints，DAS 28)(4.1±0.9)分。對照組45例，男10例、女35例，年齡41～69歲，平均(54.0±10.9)歲，病程(5.1±2.7)年，DAS 28評分(3.9±0.8)分。兩組患者的年齡、性別、DAS 28評分、病程差異不具有統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。本研究獲得患者的知情同意及醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會的批準。

1.2 納入排除標準

1.2.1 納入標準 (1)RA患者的診斷參考1987年美國風(fēng)濕病協(xié)會指定的類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎診斷及分類標準[3]；(2)患者既往未服用藥物治療或者停藥時間超過2個月；(3)患者年齡范圍18～69歲；(4)患者病情處于活動期、DAS 28評分[4]3.2～5.1分。

1.2.2 排除標準 (1)合并全身感染性疾病、惡性腫瘤、免疫缺陷病毒感染、合并其他結(jié)締組織疾病(系統(tǒng)性紅斑狼瘡、強直性脊柱炎等)等；(2)病情已經(jīng)達到晚期，患者關(guān)節(jié)嚴重畸形，難以進行療效判定；(3)合并嚴重的肝功能損害、消化道活動性出血疾病；(4)對治療藥物具有過敏反應(yīng)；(5)妊娠及哺乳期婦女。

1.3 治療方法

對照組45例患者采用MTX治療，口服甲氨蝶呤片(批準文號：國藥準字H31020644，生產(chǎn)企業(yè)：上海信誼藥廠有限公司)，15 mg/次，1次/周。

試驗組45例患者在對照組基礎(chǔ)上聯(lián)合祛濕通痹湯，該方劑含有黃芪20 g、牛膝20 g、蒼術(shù)15 g、穿山龍15 g、冬凌草15 g、當(dāng)歸15 g、獨活10 g、羌活10 g、桂枝10 g，所有藥物混合煎煮取汁200 mL，早晚各溫服一劑。兩組患者共接受12周治療。

1.4 觀察指標及療效評價

檢測并比較兩組患者治療前、治療12周后的血沉(erythrocyte sedimentation rate,ESR)、C反應(yīng)蛋白(C reactive protein，CRP)、腫瘤壞死因子-α(tumor necrosis factor，TNF-α)、白細胞介素-1(interleukin-1，IL-1)、IL-10、DAS 28評分的變化。

檢測并對比兩組患者治療前、治療12周后的關(guān)節(jié)壓痛數(shù)、關(guān)節(jié)腫脹數(shù)、晨僵時間、四肢麻木評分[5](正常：0分；偶感手足麻木：1分；經(jīng)常感到四肢麻木，但可以忍受，不影響生活：2分；四肢麻木，難以忍受，影響生活：3分)、疲倦乏力評分(正常：0分；偶感疲倦，不耐勞累：1分；一般活動即感到乏力，間歇性出現(xiàn)，勉強維持日常生活：2分；休息也感到乏力、困倦，不能維持日?；顒樱?分)的差異。

ACR對比兩組患者在治療12周后達到ACR 20、ACR 50及ACR 70的患者比例，ACR 20改善定義[6]：患者壓痛關(guān)節(jié)數(shù)及腫脹關(guān)節(jié)數(shù)均達到20%以上改善，且下面的5項指標中至少有3項獲得20%以上改善：(1)患者評估的疼痛VAS評分；(2)患者評估的疾病總體狀況VAS評分；(3)醫(yī)生評估的疾病總體狀況VAS評分；(4)健康評估問卷HAQ；(5)ESR或CRP。ACR 50、ACR 70參考上述標準。

1.5 統(tǒng)計學(xué)處理

2 結(jié)果

2.1 兩組患者治療前后的實驗室指標及DAS 28評分變化

治療前，兩組患者的ESR、CRP、TNF-α、IL-1、IL-10、DAS 28評分差異不具有統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)；治療12周后，試驗組患者的ESR、CRP、TNF-α、IL-10、DAS 28評分均低于對照組(P<0.05)，IL-10水平高于對照組(P<0.05)，見表1。

2.2 兩組患者治療前后的臨床癥狀變化

治療前，兩組患者的關(guān)節(jié)壓痛數(shù)、關(guān)節(jié)腫脹數(shù)、晨僵時間、四肢麻木評分、疲倦乏力評分差異不具有統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)；治療12周后，試驗組患者的關(guān)節(jié)壓痛數(shù)、關(guān)節(jié)腫脹數(shù)、晨僵時間、四肢麻木評分、疲倦乏力評分均低于對照組(P<0.05)，見表2。

2.3 兩組患者臨床效果評估

治療12周后，試驗組患者的ACR 20、ACR 50、ACR 70有效率分別為82.22%、64.44%、46.67%，對照組分別為71.11%、51.11%、26.67%，試驗組的ACR 70有效率高于對照組(P<0.05),見表3。

表3 兩組患者臨床效果評估[例數(shù)(%)]

時間ESR(mm/h)CRP(mg/L)TNF?α(ng/mL)IL?1(pg/mL)IL?10(pg/mL)DAS28(分)治療前 試驗組83．6±22．041．9±12．750．8±14．754．2±14．91．93±0．144．1±0．9 對照組81．2±24．143．0±13．848．2±15．152．6±15．41．89±0．163．9±0．8治療12周 試驗組13．2±4．7ab9．4±3．1ab11．6±5．2ab17．3±8．5ab2．41±0．13ab2．4±0．7ab 對照組19．6±5．3a13．0±3．9a18．1±7．0a24．6±10．2a2．18±0．13a2．9±0．8a

注： 與本組治療前比較，aP<0.05；與對照組比較，bP<0.05。

表2 兩組患者治療前后的臨床癥狀變化分)

注： 與本組治療前比較，aP<0.05；與對照組比較，bP<0.05。

3 討論

3.1 背景介紹

RA是一種全身性自身免疫疾病，其發(fā)病機制與感染、性激素異常、遺傳相關(guān)，常發(fā)病于滑膜及關(guān)節(jié)軟骨、韌帶、肌腱，誘發(fā)關(guān)節(jié)腫痛，對患者的日常生活、工作造成嚴重影響[7]。中醫(yī)認為RA是虛實夾雜為主要特征的虛損性疾病，屬于“骨痹”“歷節(jié)風(fēng)”“鶴膝風(fēng)”等范疇，腎臟不足、氣血兩虛為本，氣滯血瘀為主，風(fēng)寒濕邪為誘，導(dǎo)致氣血壅滯不通、痹阻脈絡(luò)[8]。MTX作為臨床治療RA患者的常規(guī)用藥，屬于二氫葉酸還原酶抑制劑，通過阻礙嘌呤核苷酸與嘧啶核苷酸的生物合成，抑制胸腺嘧啶形成，減少炎性細胞因子釋放，延緩骨質(zhì)破壞，改善關(guān)節(jié)功能[9]。但臨床發(fā)現(xiàn)，單獨使用MTX的治療時間較長，遠期療效不理想[10]。因此，本研究在此基礎(chǔ)上聯(lián)合祛濕通痹湯，以提高其臨床療效。

3.2 比較兩組患者的臨床療效、臨床病癥

中醫(yī)以RA病理特征為切入點，結(jié)合中醫(yī)辨證施治與現(xiàn)代免疫學(xué)，為臨床治療RA提供了新思路。祛濕通痹湯中黃芪益氣固表、升陽通痹；牛膝，活血通經(jīng)、強筋壯骨；蒼術(shù)，健脾滲濕、溫補陽氣；穿山龍，祛風(fēng)除濕、養(yǎng)血活血；冬凌草，活血祛瘀、散寒除濕；當(dāng)歸，活血通絡(luò)、消腫止痛；獨活、羌活，祛風(fēng)通絡(luò)、益氣活血；桂枝，溫經(jīng)散寒、活血散瘀；諸藥配伍，標本兼治，固本祛邪，共奏祛濕清熱、行氣通絡(luò)止痛之功效[11]?，F(xiàn)代藥理學(xué)指出，祛濕通痹湯能夠減少中性粒細胞趨化作用，抑制炎性因子釋放，調(diào)節(jié)患者機體免疫力，改善血液循環(huán)，促進關(guān)節(jié)組織修復(fù)[12]。

試驗組患者治療12周后，臨床治療ACR 70有效率高于對照組患者，且關(guān)節(jié)壓痛數(shù)、關(guān)節(jié)腫脹數(shù)、晨僵時間、四肢麻木評分、疲倦乏力評分均低于對照組患者，差異存在統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)，這提示RA患者應(yīng)用MTX聯(lián)合祛濕通痹湯的臨床效果優(yōu)于單獨使用MTX，能夠有效解除局部病灶免疫細胞的激活狀態(tài)，抑制滑膜成纖維細胞的增生，增強膝關(guān)節(jié)穩(wěn)定性，修復(fù)受損關(guān)節(jié)以緩解疼痛，提高機體免疫力。

3.3 對比兩組患者實驗室指標、DAS 28評分變化

CRP、TNF-α、ESR、IL-1、IL-10是患者機體刺激多核細胞、結(jié)締組織細胞形成的小分子炎癥介質(zhì)，加重病情發(fā)展[13]。DAS 28評分作為評判類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎疾病活動的重要工具，能夠有效評價患者的病情、預(yù)后，指導(dǎo)臨床治療[14]。

為進一步分析中西藥聯(lián)合的治療效果，本研究對患者實驗室指標、DAS 28評分進行對比得出，治療12周后，試驗組患者的ESR、CRP、TNF-α、IL-1、DAS 28評分均低于對照組(P<0.05)，IL-10水平高于對照組(P<0.05)，由此得出，祛濕通痹湯聯(lián)合MTX具有協(xié)同性，能夠有效清除關(guān)節(jié)受損組織炎性介質(zhì)，減輕滑膜細胞炎癥，改善軟骨細胞纖維變性，改善局部循環(huán)，增強關(guān)節(jié)活動力，促進患者膝關(guān)節(jié)屈伸能力恢復(fù)。

與以往文獻[15]相比，本研究創(chuàng)新性在于以甲氨蝶呤為對照，通過臨床病癥、臨床療效、血清炎癥細胞因子等多方面證實了祛濕通痹湯的顯著療效，能夠有效改善類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎患者的臨床病癥，改善患者血清炎性細胞因子水平，促進機體早日康復(fù)。但治療后患者的復(fù)發(fā)率、生活質(zhì)量仍是本課題組未來的研究方向。

[1] Cross M, Smith E, Hoy D, et al. The global burden of rheumatoid arthritis: estimates from the Global Burden of Disease 2010 study[J]. Annals of the Rheumatic Diseases, 2014, 73(8):1470-1476.

[2] 繆心朗. 祛濕通痹湯聯(lián)合MTX治療類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎患者血清中IL-1及TNF-α表達的影響[J]. 中華中醫(yī)藥學(xué)刊, 2016,32(4):1015-1016.

[3] 李曉晨, 張杰. 活動期類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎的中醫(yī)病機分析[J]. 環(huán)球中醫(yī)藥, 2016, 9(11):1412-1413.

[4] 張春華. 甲氨蝶呤與來氟米特治療類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎的臨床療效和安全性研究[J]. 重慶醫(yī)學(xué), 2015,31(4):511-513.

[5] 薛智豐, 韋尼, 王華新,等. 溻漬療法治療類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎膝關(guān)節(jié)病變患者44例[J]. 環(huán)球中醫(yī)藥, 2016, 9(9):1122-1124.

[6] 蘭瑛, 胡蝶, 宋海寧,等. 甲氨蝶呤治療類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎有效性與安全性的系統(tǒng)評價[J]. 中國藥房, 2016, 27(21):2928-2933.

[7] Weinblatt M E, Schiff M, Valente R, et al. Head-to-head comparison of subcutaneous abatacept versus adalimumab for rheumatoid arthritis: Findings of a phase IIIb, multinational, prospective, randomized study[J]. Annals of the Rheumatic Diseases, 2014, 73(1):86-94.

[8] 錢鑫, 孫志嶺, 魏剛,等. 自擬中藥湯劑聯(lián)合西藥治療類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎臨床療效及安全性觀察[J]. 遼寧中醫(yī)雜志, 2015,26(12):2371-2373.

[9] 陳曉俊, 王健英, 金素安,等. 中藥影響類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎信號通路的研究進展[J]. 中華中醫(yī)藥學(xué)刊, 2016,34(7):1735-1739.

[10] 熊云. 祛風(fēng)除濕通痹湯配合針灸治療寒濕痹阻型膝骨性關(guān)節(jié)炎的療效觀察[J]. 中國中醫(yī)基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)雜志, 2015,38(9):1138-1139.

[11] 周志航, 郭湄, 扈騰騰,等. 活血通痹湯聯(lián)合階段性運動療法對早中期膝關(guān)節(jié)骨性關(guān)節(jié)炎的近期療效研究[J]. 中國全科醫(yī)學(xué), 2015,17(31):3868-3871.

[12] 陳秀敏, 黃閏月, 晏菁遙,等. 化瘀通痹方聯(lián)合甲氨蝶呤治療難治性類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎臨床觀察[J]. 中國中西醫(yī)結(jié)合雜志, 2015, 35(11):1326-1330.

[13] 馬進, 陳岷, 李獲,等. 中藥聯(lián)合抗風(fēng)濕藥治療類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎活動期的臨床觀察[J]. 中國實驗方劑學(xué)雜志, 2014, 20(5):192-196.

[14] 唐宇, 吳金玉. 獨活寄生湯與歸脾湯治療活動期類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎貧血的臨床療效觀察[J]. 中藥藥理與臨床, 2015,11(4):224-226.

[15] 毛曉紅. 當(dāng)歸補血湯合桂枝湯治療類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎33例療效觀察[J]. 中藥藥理與臨床, 2015,31(1):294-295.

430022 湖北省武漢市第一醫(yī)院風(fēng)濕免疫科

張婉(1980- )，女，本科，護師。研究方向：風(fēng)濕病。E-mail：372077951@qq.com

R593.22

A

10.3969/j.issn.1674-1749.2017.09.030

2017-01-03)

(本文編輯： 禹佳)