張改琴 任毅 厲鋒 李文廣 謝曉東 楊歡

（1.徐州市腫瘤醫(yī)院腫瘤內(nèi)科；2.徐州市腫瘤醫(yī)院乳腺外科，江蘇徐州 221000）

多柔比星脂質(zhì)體與表柔比星在乳腺癌化療中的療效對比

張改琴1任毅2厲鋒1李文廣1謝曉東1楊歡1

（1.徐州市腫瘤醫(yī)院腫瘤內(nèi)科；2.徐州市腫瘤醫(yī)院乳腺外科，江蘇徐州 221000）

目的：對比多柔比星脂質(zhì)體與表柔比星在乳腺癌化療中的療效與安全性。方法：以我院2012年3月至2014年3月收治的152例乳腺癌患者為研究對象，進行前瞻性對照分析。使用隨機數(shù)表將患者分為多柔比星組、表柔比星組，各76例。多柔比星組采用紫杉醇+環(huán)磷酰胺+多柔比星脂質(zhì)體方案，表柔比星組采用紫杉醇+環(huán)磷酰胺+表柔比星方案，化療4周期后評價臨床效果、毒副反應(yīng)發(fā)生率，隨訪比較生存情況。結(jié)果：多柔比星組臨床總有效率為74.66%，略高于表柔比星組的69.74%，但組間比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。多柔比星組脫發(fā)、心肌損害發(fā)生率及分級均低于表柔比星組，其過敏反應(yīng)發(fā)生率高于表柔比星組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）。多柔比星組3年無病生存時間（DFS）高于表柔比星組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）；兩組患者3年總生存時間（OS）比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。結(jié)論：兩種藥物的療效相仿，而多柔比星脂質(zhì)體能夠降低脫發(fā)、心肌損害發(fā)生風(fēng)險，延長患者DFS，但其過敏反應(yīng)值得重視。

多柔比星脂質(zhì)體；表柔比星；乳腺癌；新輔助化療；療效

當(dāng)前臨床治療乳腺癌的手段包括外科手術(shù)、放療、化療、內(nèi)分泌治療、生物治療等[1]，其中，化療是乳腺癌綜合治療中的重要組成部分[2]。作為轉(zhuǎn)移性乳腺癌化療的一線藥物，蒽環(huán)類藥物具有細胞毒性，能夠介導(dǎo)自由基對DNA和細胞膜的損傷，結(jié)合DNA拓撲異構(gòu)酶，引發(fā)細胞凋亡，但大量使用時可造成心臟毒性蓄積甚至導(dǎo)致充血性心力衰竭[3]。脂質(zhì)體制劑將鹽酸多柔比星包封于脂質(zhì)體中，可降低其毒副反應(yīng)。此次研究對比乳腺癌化療中多柔比星脂質(zhì)體與表柔比星療效及安全性。

1 資料與方法

1.1 一般資料

2012年3月至2014年3月152例經(jīng)病理組織學(xué)檢查明確乳腺癌診斷[4]患者。使用隨機數(shù)表將患者分為多柔比星組、表柔比星組，各76例。預(yù)計生存時間≥3個月。

兩組患者均接受：紫杉醇80 mg/m2靜滴，d1、d8、d15；環(huán)磷酰胺500 mg/m2靜推，d1。多柔比星組加用多柔比星脂質(zhì)體30 mg/m2靜滴，d1；表柔比星組加用表柔比星75 mg/m2靜滴，d1。21 d為1周期，患者治療均持續(xù)4個周期。各周期紫杉醇靜滴前，給予10 mg地塞米松靜推＋20 mg苯海拉明肌注；紫杉醇靜滴后3～5 d均給予150 μg/d粒細胞集落刺激因子預(yù)防性注射，出現(xiàn)嚴重骨髓抑制者延緩下一治療周期開始時間[5]?；熎陂g副反應(yīng)對癥處理[6]。

1.2 觀察指標

臨床效果于化療4周期后參照實體瘤療效評價標準（RECIST）評價[7]：完全緩解（CR）：患側(cè)乳房未見可及腫塊，同時腋窩未見可及腫大淋巴結(jié)；部分緩解（PR）：腫瘤最大徑之和減小≥30%但未達CR；疾病進展（PD）：腫瘤最大徑之和增大≥20%，或出現(xiàn)新病灶，或化療前腋窩未見可及腫大淋巴結(jié)但化療后淋巴結(jié)腫大可觸及；疾病穩(wěn)定（SD）：腫瘤最大徑之和減?。?0%或增大＜20%；總有效率=（CR＋PR）/總例數(shù)×100%。毒副反應(yīng)評價參照世界衛(wèi)生組織（WHO）抗癌藥物不良反應(yīng)分級標準，包括0Ⅰ度、Ⅱ度、Ⅲ度、Ⅳ度，分級越高則毒副反應(yīng)越嚴重。此外，采用電話隨訪、門診復(fù)查、家庭訪視等形式記錄患者3年生存期，包括無病生存時間（DFS）及總生存時間（OS），DFS定義為術(shù)后1 d至局部區(qū)域復(fù)發(fā)、遠處轉(zhuǎn)移、對側(cè)乳腺癌或其他新發(fā)惡性腫瘤，或任何原因?qū)е碌乃劳觯籓S定義為入組首日至任何原因?qū)е碌乃劳龌蚰┐坞S訪[8]。

數(shù)據(jù)采用SPSS18.0分析，以P＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義，生存分析采用Kalpan-Meier法。

2 結(jié)果

兩組患者年齡、TNM分期、病理分型等基線資料比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性。

多柔比星組臨床總有效率為74.66%，略高于表柔比星組的69.74%，但組間比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。多柔比星組脫發(fā)、心肌損害發(fā)生率及分級均低于表柔比星組，其過敏反應(yīng)發(fā)生率高于表柔比星組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）。見表1。

表1 兩組患者毒副反應(yīng)發(fā)生率比較（n/%）

多柔比星組3年DFS高于表柔比星組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）；兩組患者3年OS比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。見圖1、圖2。

3 討論

乳腺癌具有易發(fā)血行轉(zhuǎn)移的生物學(xué)特征[9]。多柔比星、表柔比星均屬蒽環(huán)類抗腫瘤藥物，既往臨床研究已證實表柔比星較多柔比星在晚期乳腺癌化療中更為理想的效果與安全性，故近年來多柔比星的臨床應(yīng)用逐漸減少[10-11]。

脂質(zhì)體藥物制劑通過將藥物包裹在脂質(zhì)體內(nèi)，在改變藥物動力學(xué)性質(zhì)和組織分布性質(zhì)方面發(fā)揮了重要作用[12]。得益于脂質(zhì)體的保護，藥物在血漿中難以被降解失活，且藥物體積的整體增大，對于降低正常內(nèi)皮組織中藥物濃度具有積極意義，而腫瘤組織內(nèi)皮不連續(xù)且淋巴管破損明顯，為病灶區(qū)域內(nèi)藥物大量外滲創(chuàng)造了良好條件，此時藥物能夠在腫瘤組織內(nèi)維持較高濃度，達到更為理想的抗腫瘤效果[13-14]。一項Ⅲ期臨床研究結(jié)果顯示，與多柔比星相比，多柔比星脂質(zhì)體不僅能夠明顯延長患者DFS，還可大幅降低毒副反應(yīng)發(fā)生風(fēng)險，保證治療效果與安全性[15]。

此次研究就多柔比星脂質(zhì)體與表柔比星兩種藥物的臨床總有效率分別為74.63%、69.74%，組間比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義，說明多柔比星脂質(zhì)體的治療效果與表柔比星相近，且遠高于既往報道的30%～50%平均水平[16]，證實脂質(zhì)體在提升藥物效果方面發(fā)揮的重要作用。而在生存期的對比中，可以發(fā)現(xiàn)，多柔比星脂質(zhì)體能夠更為有效地延長患者DFS，其機制可能為：在相同條件下，脂質(zhì)體制劑能夠躲避單核吞噬細胞（MPS）吞噬，此時腫瘤組織內(nèi)有效藥物濃度、滯留時間相對升高，腫瘤細胞殺傷更為全面、徹底，故患者復(fù)發(fā)、轉(zhuǎn)移風(fēng)險更低，DFS得以延長[17]。

在毒副反應(yīng)的對比中，可以發(fā)現(xiàn)，多柔比星組脫發(fā)、心肌損害發(fā)生率及分級均低于表柔比星組，這與表柔比星的藥理學(xué)機制有關(guān)：表柔比星主要通過自由擴散進入細胞，在抑制腫瘤細胞增長的同時，也影響著正常樹突狀細胞增殖，正常組織內(nèi)大量分布的表柔比星，是導(dǎo)致藥物心臟毒性與脫發(fā)風(fēng)險較高的主要原因。與之相比，脂質(zhì)體表面的聚乙二醇化使其緩釋性更強，且較難進入處于終末成熟期細胞生長周期的樹突狀細胞，故多柔比星脂質(zhì)體對于降低脫發(fā)、心肌損害發(fā)生率與分級有著更為明顯的作用[18]。需要注意的是，多柔比星脂質(zhì)體過敏反應(yīng)發(fā)生率高于表柔比星，說明多柔比星脂質(zhì)體的皮膚毒性仍值得重視，但其機制尚不明確，有待進一步探索。

綜上所述，多柔比星脂質(zhì)體與表柔比星在乳腺癌化療中的效果相仿，而多柔比星脂質(zhì)體能夠在延長患者DFS的基礎(chǔ)上，降低脫發(fā)、心肌損害發(fā)生風(fēng)險，安全性更為理想，但其皮膚毒性風(fēng)險與發(fā)生機制仍有待研究。

[1] YAMAGUCHI N, FUJII T, AOI S, et al. Comparison of cardiac events associated with liposomal doxorubicin, epirubicin and doxorubicin in breast cancer: a Bayesian network metaanalysis[J]. Eur J Cancer, 2015, 51(16): 2314-2320.

[2] BASELGA J, MANIKHAS A, CORTéS J, et al. Phase III trial of nonpegylated liposomal doxorubicin in combination with trastuzumab and paclitaxel in HER2-positive metastatic breast cancer[J]. Ann Oncol, 2014, 25(3): 592-598.

[3] 駱楚君, 鐘黛云, 張建萍. 多柔比星和表柔比星治療轉(zhuǎn)移性乳腺癌的系統(tǒng)評價[J]. 中國藥學(xué)雜志, 2016, 51(4): 321-325.

圖2 兩組患者3年OS的Kalpan-Meier曲線

圖1 兩組患者3年DFS的Kalpan-Meier曲線

[4] TAHOVER E, PATIL Y P, GABIZON A A. Emerging delivery systems to reduce doxorubicin cardiotoxicity and improve therapeutic index: focus on liposomes[J]. Anticancer Drugs,2015, 26(3): 241-258.

[5] ZAGAR T M, VUJASKOVIC Z, FORMENTI S, et al. Two phase I dose-escalation/pharmacokinetics studies of low temperature liposomal doxorubicin (LTLD) and mild local hyperthermia in heavily pretreated patients with local regionally recurrent breast cancer[J]. Int J Hyperthermia, 2014, 30(5): 285-294.

[6] SMORENBURG C H, DE GROOT S M, VAN LEEUWENSTOK A E, et al. A randomized phase III study comparing pegylated liposomal doxorubicin with capecitabine as firstline chemotherapy in elderly patients with metastatic breast cancer: results of the OMEGA study of the Dutch Breast Cancer Research Group BOOG[J]. Ann Oncol, 2014, 25(3): 599-605.

[7] 涂俊, 楊娟, 劉景麗, 等. 不同制劑紫杉醇聯(lián)合表柔比星治療晚期乳腺癌的臨床觀察[J]. 實用腫瘤雜志, 2017, 32(2): 168-172.

[8] ESPELIN C W, LEONARD S C, GERETTI E, et al. Dual HER2 targeting with trastuzumab and liposomal-encapsulated doxorubicin (MM-302) demonstrates synergistic antitumor activity in breast and gastric cancer[J]. Cancer Res, 2016, 76(6):1517-1527.

[9] THAVENDIRANATHAN P, POULIN F, LIM K D, et al. Use of myocardial strain imaging by echocardiography for the early detection of cardiotoxicity in patients during and after cancer chemotherapy: a systematic review[J]. J Am Coll Cardiol, 2014,63(25): 2751-2768.

[10] TUXEN M K, COLD S, TANGE U B, et al. Phase II study of neoadjuvant pegylated liposomal doxorubicin and cyclophosphamide±trastuzumab followed by docetaxel in locally advanced breast cancer[J]. Acta Oncol, 2014, 53(10):1440-1445.

[11] SUN W L, CHEN J, WANG Y P, et al. Autophagy protects breast cancer cells from epirubicin-induced apoptosis and facilitates epirubicin-resistance development[J]. Autophagy,2011, 7(9):1035-1044.

[12] RAU K M, LIN Y C, CHEN Y Y, et al. Pegylated liposomal doxorubicin (Lipo-Dox?) combined with cyclophosphamide and 5-fluorouracil is effective and safe as salvage chemotherapy in taxane-treated metastatic breast cancer: an open-label, multicenter, non-comparative phase II study[J]. BMC Cancer, 2015,15(1): 423.

[13] HUANG M, CHEN Z L, FU J, et al. Pegylated or non-pegylated liposomal doxorubicin in the management of advanced breast cancer: a meta-analysis[J]. Int J Clin Exp Med, 2016, 9(2): 525-534.

[14] PALMIERI C, MISRA V, JANUSZEWSKI A, et al. Multicenter experience of nonpegylated liposomal doxorubicin use in the management of metastatic breast cancer[J]. Clin Breast Cancer,2014, 14(2): 85-93.

[15] NORTHFELT D W, DEZUBE B J, THOMMES J A, et al. Pegylated-liposomal doxorubicin versus doxorubicin,bleomycin, and vincristine in the treatment of AIDS-related Kaposi’s sarcoma: results of a randomized phase III clinical trial.[J]. J Clin Oncol, 1998, 16(7):2445.

[16] RIVANKAR S. An overview of doxorubicin formulations in cancer therapy[J]. J Cancer Res Ther, 2014, 10(4): 853.

[17] VON MINCKWITZ G, SCHNEEWEISS A, LOIBL S, et al.Neoadjuvant carboplatin in patients with triple-negative and HER2-positive early breast cancer (GeparSixto; GBG 66): a randomised phase 2 trial[J]. Lancet Oncol, 2014, 15(7): 747-756.

[18] ZHANG R X, CAI P, ZHANG T, et al. Polymer-lipid hybrid nanoparticles synchronize pharmacokinetics of co-encapsulated doxorubicin-mitomycin C and enable their spatiotemporal co-delivery and local bioavailability in breast tumor[J].Nanomedicine, 2016, 12(5): 1279-1290.

R737.9

A

2095-5200(2017)06-028-03

10.11876/mimt201706011

張改琴，碩士，主治醫(yī)師，研究方向：胸部及消化道腫瘤臨床，Email：gaiqing3584@163.com。

厲鋒，碩士在讀，副主任醫(yī)師。