楊碩 陳娜 潘華 翦凡 張磊 王穎

TTR Val50Leu突變導(dǎo)致家族性淀粉樣多發(fā)性神經(jīng)病的臨床和電生理研究

楊碩 陳娜 潘華 翦凡 張磊 王穎

目的分析TTR Val50Leu突變導(dǎo)致家族性淀粉樣多發(fā)性神經(jīng)病的臨床和電生理特點。方法對一個由TTR Val50Leu突變導(dǎo)致的家族性淀粉樣多發(fā)性神經(jīng)病家系進行報道，先證者以足部疼痛為首發(fā)癥狀，2年內(nèi)逐漸向小腿及上肢進展，并出現(xiàn)自主神經(jīng)癥狀。通過對先證者及其家系中相關(guān)者進行臨床表現(xiàn)、電生理檢查及基因檢測，分析該病的臨床和電生理特點。結(jié)果先證者的外祖父、母親、舅舅、弟弟(其外祖父、母親、舅舅已故)與其具有相似癥狀。先證者電生理檢查上肢正中神經(jīng)感覺傳導(dǎo)受累，運動正常，尺神經(jīng)的感覺傳導(dǎo)及運動傳導(dǎo)均正常，但尺神經(jīng)F波異常，下肢脛神經(jīng)和腓總神經(jīng)的感覺傳導(dǎo)及運動傳導(dǎo)均未見肯定波形，腓腸神經(jīng)受累，交感皮膚反應(yīng)未引出。其弟弟上肢正中神經(jīng)及尺神經(jīng)改變同先證者，下肢脛神經(jīng)運動波幅下降，腓總神經(jīng)運動正常，交感皮膚反應(yīng)四肢波幅降低，余同先證者。其女兒上述電生理檢查未見異常。基因檢測發(fā)現(xiàn)三者均在TTR基因exon2存在c.148G>T突變，TTR蛋白存在Val50Leu突變。結(jié)論TTR Val50Leu突變導(dǎo)致的家族性淀粉樣多發(fā)性神經(jīng)病家系屬早發(fā)型，以足部疼痛為首發(fā)癥狀，進展迅速，自主神經(jīng)癥狀出現(xiàn)較早。電生理符合多發(fā)性神經(jīng)病表現(xiàn)，早期可伴有交感皮膚反應(yīng)波幅降低。

家族性淀粉樣多發(fā)性神經(jīng)??；轉(zhuǎn)甲狀腺素蛋白；神經(jīng)傳導(dǎo)檢測；交感皮膚反應(yīng)

家族性淀粉樣多發(fā)性神經(jīng)病(familial amyloid polyneuropathies，F(xiàn)APs)是一組由淀粉樣纖維沉積在神經(jīng)系統(tǒng)導(dǎo)致的常染色體顯性遺傳疾病。根據(jù)前體蛋白的不同可分為轉(zhuǎn)甲狀腺素蛋白(TTR)型，載脂蛋白A-1型和凝溶膠蛋白型，其中以TTR型最為常見[1]。TTR突變是導(dǎo)致TTR型FAP的主要原因，目前已經(jīng)發(fā)現(xiàn)的TTR突變有100余種，Val30Met是最常見的一種，在全球范圍內(nèi)約占50%[2]。TTR型FAP由于基因突變類型、地域差異等因素而呈現(xiàn)多種多樣的表現(xiàn)。發(fā)病年齡20～90歲均有報道，平均生存期約為10年[3]。經(jīng)典TTR Val30Met早發(fā)型(發(fā)病年齡<50歲)FAP以足部感覺異常、感覺遲鈍、痛覺過敏、痛覺超敏或自發(fā)痛為首發(fā)癥狀，在4～5年內(nèi)進展至下肢近端及上肢，隨后幾年逐漸出現(xiàn)輕觸覺、振動覺、位置覺及運動異常[4]。電生理研究發(fā)現(xiàn)足底交感皮膚反應(yīng)波幅對TTR Val30Met型FAP早期診斷的特異性高達94%[5]。

由TTRc.148G>T突變所致FAP病例十分少見，僅Suhr等[6]曾報道過一例芬蘭病例，國內(nèi)尚無相關(guān)報道。本文對一個由TTRc.148G>T突變所致FAP家系進行報道，詳細總結(jié)其臨床及電生理特點，希望有助于提高臨床醫(yī)生對這一新型突變所致FAP的認識及早期診斷。

1 對象和方法

1.1觀察對象患者(先證者，Ⅲ1)男性，46歲，主因“雙足疼痛2年，伴麻木、無力1年余”于2016-03-08就診于首都醫(yī)科大學附屬北京天壇醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科。此次入院2年前患者無明顯誘因出現(xiàn)雙足趾尖疼痛，針刺樣，以右側(cè)為著，夜間重，間斷反復(fù)發(fā)作。此次入院1年半前出現(xiàn)右腳麻木，半年后左腳出現(xiàn)麻木，由趾尖開始，逐漸進展至小腿下部及上肢，伴無力，肌肉萎縮，遠端重，伴惡心、干嘔，面部出汗減少，吞咽干食困難、喜食稀飯，無飲水嗆咳，自覺說話無底氣、聲音嘶啞。入院10 d前由坐位、臥位、蹲位站起時，出現(xiàn)頭暈，雙眼黑蒙，視物模糊，1～2 min好轉(zhuǎn)。小便略無力，間斷便秘，勃起功能減退，體重下降15 kg。既往1996年車禍，骨盆骨折，遺留右腿行走不利?；颊咧庾娓?Ⅰ1)、母親(Ⅱ4)、舅舅(Ⅱ3)、弟弟(Ⅲ2)均有相似癥狀，其外祖父、母親、舅舅均于起病后3～8年去世?；颊呒蚁祱D見圖1。查體雙側(cè)腕部以下，膝部以下痛觸覺減退，雙腕、踝、膝、髖振動覺減退，四肢肌張力稍低，雙上肢肌力近端4+級、遠端4級，雙下肢肌力遠近端均4級，雙側(cè)第一背側(cè)骨間肌、大魚際輕度萎縮，雙下肢肌肉輕度萎縮，以遠端為著。雙側(cè)肱二頭肌、橈骨膜、膝腱、跟腱反射消失，肱三頭肌反射減弱，雙側(cè)腹壁反射可引出(右側(cè)稍弱于左側(cè))，雙側(cè)提睪反射存在，雙側(cè)指鼻試驗、跟膝脛試驗尚穩(wěn)準，雙側(cè)Hoffman征、Rossolimo征、掌頦反射、Babinski征均陰性。實驗室檢查：血、尿、便常規(guī)正常，肝腎功能、血糖、血脂、電解質(zhì)正常，甲狀腺功能正常，免疫全套正常。心電圖正常，肝膽胰脾腎及泌尿系超聲均未見明顯異常，頭MRI未見明顯異常、MRA提示左側(cè)頸內(nèi)動脈虹吸段管腔粗細欠均，腰椎MRI提示L3-L5椎間盤膨出、L5-S1椎間盤突出、椎管狹窄，肺功能正常，胃鏡提示反流性食管炎(LA-A)，慢性非萎縮性胃炎。

圖 1 TTR c.148G>T突變所致FAP患者家系圖

1.2方法

1.2.1臨床表現(xiàn)：對患者家系中相似表現(xiàn)者(外祖父、母親、舅舅)及其父親、女兒的臨床表現(xiàn)及轉(zhuǎn)歸進行分析。

1.2.2電生理檢查：對患者及其弟弟、女兒進行右側(cè)正中神經(jīng)、尺神經(jīng)、脛神經(jīng)、腓總神經(jīng)和腓腸神經(jīng)神經(jīng)傳導(dǎo)檢測，尺神經(jīng)和脛神經(jīng)的F波檢測，以及四肢交感皮膚反應(yīng)(sympathetic skin reactiom，SSR)檢測。不同神經(jīng)檢測部位見表1。皮膚溫度維持在32℃。記錄復(fù)合肌肉動作電位(compound muscle action potential，CMAP)峰峰波幅、末端潛伏期和傳導(dǎo)速度，以及感覺神經(jīng)動作電位(sensory nerve action potential，SNAP)的峰峰波幅和傳導(dǎo)速度；F波出現(xiàn)率和最短潛伏期；SSR的潛伏期和波幅。

1.2.3基因檢測：在取得患者及其父親、弟弟、女兒知情同意后，分別采取外周靜脈全血4 mL，從血液中提取3～5 μg DNA，將其打斷、擴增，建立含目標基因的全基因組文庫，利用液相捕獲方法捕獲目標基因，然后應(yīng)用高通量測序，與美國加州大學圣塔克魯茲分校(UCSC)數(shù)據(jù)庫提供的人類基因組 hg19 參考序列進行比對，找出樣本中相關(guān)基因的所有突變信息(轉(zhuǎn)錄本編號：NM_000371)。

表1 不同神經(jīng)檢測部位

注：“—”表示未檢測

2結(jié)果

2.1臨床表現(xiàn)患者之外祖父、母親、舅舅均有與患者相似的癥狀，其外祖父、母親、舅舅均于起病后3～8年去世。

患者弟弟，41歲，患者此次入院2年前其弟出現(xiàn)雙足持續(xù)性脹痛，以足底，趾尖為著，伴陣發(fā)性針刺感，持續(xù)數(shù)秒，20 d后自行恢復(fù)；1年前雙足癥狀再次出現(xiàn)，性質(zhì)同前，夜間重，10個月前出現(xiàn)長路程行走時雙側(cè)小腿酸痛、無力伴麻木，2個月后雙下肢無力逐漸加重，伴額頭出汗減少，咽干食困難，喜食軟食，無飲水嗆咳，易飯后嘔吐胃內(nèi)容物，自述咽部不適；3個月前發(fā)現(xiàn)雙前臂酸痛，雙手麻木，以手指為著，偶有針刺感。小便略無力，間斷便秘，勃起功能減退，體重下降12 kg。既往體健，查體四肢肌張力正常，雙上肢肌力5級，雙下肢肌力5-級，未見明顯肌肉萎縮，余同患者。

患者父親，74歲，未發(fā)現(xiàn)有與患者相似表現(xiàn)?；颊吲畠?，22歲，目前無不適主訴，查體未見明顯異常。四者的臨床特點總結(jié)見表2。

2.2電生理檢查結(jié)果電生理檢查結(jié)果見表3。

表2 患者及其父親、弟弟、女兒的臨床特點

注：“—”表示沒有出現(xiàn)該癥狀

表3 患者及其弟弟、女兒的電生理檢查結(jié)果比較

注：SNAP：感覺神經(jīng)動作電位；CMAP：復(fù)合肌肉動作電位；NR：未見肯定波形/未引出；SNAP和CAMP的峰峰波幅及傳導(dǎo)速度表中簡稱“波幅”和“速度”，波幅和速度均正常者標注為“正?！保挟惓Ｕ邇H標出異常結(jié)果;a:拇指；b：中指

患者上肢正中神經(jīng)SNAP峰峰波幅降低，傳導(dǎo)速度正常，CMAP正常，尺神經(jīng)SNAP及CMAP正常，但尺神經(jīng)F波最短潛伏期延長，下肢脛神經(jīng)和腓總神經(jīng)的感覺及運動傳導(dǎo)均未見肯定波形，腓腸神經(jīng)SNAP峰峰波幅及傳導(dǎo)速度均降低。SSR未引出。其弟上肢正中神經(jīng)及尺神經(jīng)感覺及運動傳導(dǎo)改變同患者，下肢脛神經(jīng)CMAP峰峰波幅降低，腓總神經(jīng)CMAP正常，二者感覺傳導(dǎo)均未見肯定波形。SSR顯示四肢波幅降低。其女兒上述電生理檢查均正常。

2.3基因檢測結(jié)果患者及其弟弟、女兒在TTR基因exon2均存在c.148G>T突變，TTR蛋白顯示為Val50Leu突變，而其父親無此突變(圖2)。

圖 2 基因檢測結(jié)果：患者父親(A)未發(fā)現(xiàn)基因突變，編碼區(qū)第148號氨基酸為鳥嘌呤(圖中箭頭所示)；患者(B)及其弟弟(C)、女兒(D)均發(fā)現(xiàn)突變基因編碼區(qū)第148號氨基酸由鳥嘌呤變異為胸腺嘧啶(圖中箭頭所示)

3 討論

TTR型FAP是一種罕見疾病，目前國內(nèi)尚缺乏確切的流行病學數(shù)據(jù)。本病在歐洲，尤其是葡萄牙及瑞典相對高發(fā)，據(jù)統(tǒng)計，其發(fā)病率在1/10000至1/1000，其中95%～99%為TTR Val30Met突變，平均發(fā)病年齡為33～56歲[7-8，2]。自發(fā)病始其平均生存期約為10年[1，3]。TTR由位于18q12.1的TTR基因編碼，主要在肝臟合成。正常情況下，肝臟合成的TTR以可溶解的形式循環(huán)于外周血和腦脊液中，發(fā)揮轉(zhuǎn)運甲狀腺素和維生素A的作用?？扇芙獾腡TR是單體通過非共價健形成的四聚體[9]，而致病性TTR基因突變會導(dǎo)致四聚體分解成單體，被釋放到細胞外的單體進一步形成不溶性淀粉樣纖維，沉積在神經(jīng)內(nèi)膜引發(fā)疾病[10]。

TTR 型FAP根據(jù)發(fā)病年齡不同分為早發(fā)型和晚發(fā)型，以50歲為界[11]。該病的臨床表現(xiàn)可能涉及多個系統(tǒng)，如神經(jīng)系統(tǒng)、心血管系統(tǒng)、胃腸道、腎臟及眼部等，其中以神經(jīng)系統(tǒng)，尤其是周圍神經(jīng)和自主神經(jīng)癥狀及體征最為突出。經(jīng)典TTR Val30Met早發(fā)型FAP的周圍神經(jīng)病變主要表現(xiàn)為長度依賴性感覺運動性多發(fā)性神經(jīng)病，早期累及下肢遠端薄髓及無髓神經(jīng)纖維，表現(xiàn)為足部疼痛及溫度覺異常，4～5年內(nèi)軸索變性逐漸向下肢近端及上肢進展，隨后出現(xiàn)大有髓感覺及運動纖維受累，表現(xiàn)為觸覺和本體感覺異常，以及運動受損[4]。早發(fā)型患者自主神經(jīng)癥狀出現(xiàn)較早，可表現(xiàn)為體位性低血壓，腹瀉、便秘或二者交替，惡心、厭食或消化紊亂，排尿困難，性功能障礙及泌汗異常等。而TTR Val30Met晚發(fā)型FAP由于無髓纖維相對保留，因此自主神經(jīng)病變相對較輕[12-13]。

家族史在TTR型FAP的診斷中具有重要意義。如果家族史明確，且表現(xiàn)為多發(fā)性周圍神經(jīng)病及自主神經(jīng)功能受損，此時病理檢查并非必需；如果沒有家族史，病理檢查對診斷則是必需的[1，14]。確切的TTR突變可協(xié)助建立診斷。本患者家族史明確，臨床表現(xiàn)典型，且基因檢測顯示患者及其弟弟、女兒TTR基因exon2均存在確切的 c.148G>T突變，這一基因突變進一步導(dǎo)致蛋白TTR 出現(xiàn)Val50Leu變異，故該家系可診斷為TTR型FAP。

經(jīng)檢索國內(nèi)外文獻，該突變類型在國內(nèi)尚無報道，國外僅Suhr等[6]報道過1例TTR基因c.148G>T突變患者，該患者為一芬蘭女性，66歲起病，以雙足部感覺異常為首發(fā)癥狀，4年后出現(xiàn)自主神經(jīng)受損表現(xiàn)，電生理檢查提示軸索性多神經(jīng)病，直腸黏膜病理顯示淀粉樣物質(zhì)沉積。雖然該芬蘭女性的基因突變位點與本研究家系一致，但是與該芬蘭病例相比，本研究家系的發(fā)病年齡較早，進展速度較快。

綜上，TTR Val50Leu突變所致FAP臨床較為罕見。本文對國內(nèi)TTR Val50Leu突變所致FAP一家系進行報道，通過對其臨床特點及電生理進展性改變的總結(jié)，希望有助于臨床醫(yī)生早期識別并診斷該病。

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ClinicalandelectrophysiologicalfeaturesoffamilialamyloidpolyneuropathyinducedbyTTRVal50Leumutation

YANGShuo*，CHENNa*，PANHua#，JIANFan，ZHANGLei，WANGYing.

#ClinicalNeurophysiologyCenter，DepartmentofNeurology，BeijingTiantanHospital，CapitalMedicalUniversity，Beijing100050，China*These authors contributed equally to this work

PAN Hua,Email:panhua0676@163.com

ObjectiveTo analyze the clinical and electrophysiological characteristics of familial amyloid polyneuropathy caused by TTR Val50Leu mutation.MethodsA pedigree of familial amyloid polyneuropathy caused by TTR Val50Leu mutation was reported. The proband presented with foot pain as the first symptom. The lower and upper extremities were progressively involved within 2 years, and autonomic symptoms also developed. The clinical and electrophysiological characteristics of the proband and his pedigree were analyzed through clinical manifestation, electrophysiological examination and genetic testing.ResultsThe proband’s grandfather, mother, uncle and brother (the former three had died) manifested as symptoms similar to him. For the proband, CMAPs of the median and ulnar nerves showed normal results, while CMAPs of the tibial and peroneal nerves were not elicited. F-wave minimum latency (Fmin) of the ulnar nerve was prolonged. SNAPs of the median, tibial, peroneal and sural nerves showed abnormal results, except for ulnar nerve. SSR was not elicited. For his brother, the impaired range of peripheral nerves was similar to the proband, but with lesser severity. SSR showed decreased amplitude. For his daughter, electrophysiological studies did not detect any abnormality. All the three patients’ genes showed c.148G>T mutation in exon2 ofTTRgene and Val50Leu mutation in TTR protein.ConclusionsTTR Val50Leu FAP manifests as an early-onset and rapid-progression pattern. Usually, foot pain is the first symptom, and autonomic symptoms appear early. Electrodiagnosis is in line with the manifestation of polyneuropathy, and often accompanied by SSR abnormality.

familial amyloid polyneuropathies；transthyretin；nerve conduction study；sympathetic skin response

10.3969/j.issn.1006-2963.2017.06.004

100050 北京市首都醫(yī)科大學附屬北京天壇醫(yī)院神經(jīng)病學中心臨床神經(jīng)生理科

潘華，Email：panhua0676@163.com

楊碩與陳娜兩作者對本文具有相同貢獻

R744

A

1006-2963(2017)06-395-06

2017-03-01)

鄒晨雙)