魏偉平，全會標(biāo)，陳道雄，陳開寧

·論著·

570311 海南省海口市，海南省人民醫(yī)院內(nèi)分泌科

*通信作者：全會標(biāo)，主任醫(yī)師；E-mail：quanhuibiao@aliyun.com

二甲雙胍聯(lián)合艾塞那肽治療新診斷超重2型糖尿病的療效觀察

魏偉平，全會標(biāo)*，陳道雄，陳開寧

目的評估二甲雙胍聯(lián)合艾塞那肽治療新診斷超重2型糖尿病(T2DM)患者的療效及安全性，并觀察經(jīng)該降糖方案治療12周后停用艾塞那肽，患者各指標(biāo)的變化。方法選取新診斷超重T2DM患者50例為研究對象，檢測治療前、二甲雙胍聯(lián)合艾塞那肽治療12周及停用艾塞那肽12周患者體質(zhì)量、體質(zhì)指數(shù)(BMI)、空腹及餐后2 h血漿葡萄糖水平、糖化血紅蛋白(HbA1c)、三酰甘油(TG)、總膽固醇(TC)、低密度脂蛋白(LDL)、空腹胰島素、空腹C肽、餐后2 h C肽、脂聯(lián)素、抵抗素、腫瘤壞死因子(TNF)-α等指標(biāo)，計算胰島素抵抗指數(shù)(HOMA-IA)。采用配對t檢驗比較治療前與治療12周、治療12周與停用艾塞那肽12周上述指標(biāo)的差異。結(jié)果二甲雙胍聯(lián)合艾塞那肽治療12周可降低T2DM患者體質(zhì)量、BMI、空腹及餐后2 h血漿葡萄糖、HbA1c、TG、TC、LDL、HOMA-IR、抵抗素、TNF-α，升高脂聯(lián)素，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。停用艾塞那肽12周后，空腹及餐后2 h血漿葡萄糖、HbA1c、HOMA-IR、TNF-α較聯(lián)合治療12周時升高，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)；其余指標(biāo)差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。結(jié)論對新診斷超重T2DM患者，早期二甲雙胍聯(lián)合艾塞那肽可能是一種安全、有效的治療方案。

超重； 糖尿病，2型；艾塞那肽；二甲雙胍

近年來，我國糖尿病患病率迅速升高，隨著經(jīng)濟(jì)的發(fā)展和人民生活水平的提高，超重和肥胖的人群亦明顯增加[1]。肥胖與胰島素抵抗密切相關(guān)，是引發(fā)糖代謝紊亂的重要因素之一[2]。肥胖的2型糖尿病(T2DM)患者可產(chǎn)生更多的游離脂肪酸、炎性物質(zhì)，加劇胰島素抵抗，加重胰島細(xì)胞的負(fù)擔(dān)[3]。但有研究表明，肥胖的T2DM患者通常具有較好的胰島分泌功能，因此與非肥胖者相比，肥胖患者在改善胰島細(xì)胞功能方面有更大的潛力[4]。近年來胰高血糖素肽1(GLP-1)是糖尿病治療研究的熱點之一，艾塞那肽(exenatide)是首個被美國食品及藥物管理局(FDA)批準(zhǔn)用于臨床的GLP-1受體激動劑，艾塞那肽具有一藥多效的臨床特點，呈葡萄糖依賴的方式降低血糖，單藥使用極少發(fā)生低血糖，可以降低T2DM患者的體質(zhì)量，改善脂代謝和胰島功能[5]。經(jīng)典降糖藥物二甲雙胍在降低血糖的同時不增加體質(zhì)量，亦可改善患者的脂代謝。兩種藥物均可在降低血糖的同時控制T2DM患者的體質(zhì)量。但單用二甲雙胍部分超重患者體質(zhì)量下降不明顯[6]，單用艾塞那肽雖然在控制血糖的同時可以降低體質(zhì)量，但其為注射藥物，患者長期用藥不方便，且其價格較貴[5]。因此，本研究采用早期二甲雙胍聯(lián)合艾塞那肽的方案，觀察該聯(lián)合治療方案對新診斷超重T2DM患者的療效以及停用艾塞那肽后患者各指標(biāo)的變化，以尋求針對該人群最合適的降低血糖方案。

1 對象與方法

1.1 研究對象 選取2012年2月—2014年8月在海南省人民醫(yī)院內(nèi)分泌科就診的新診斷T2DM患者50例為研究對象。納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)符合T2DM的診斷標(biāo)準(zhǔn)：糖尿病癥狀+任意時間血漿葡萄糖水平≥11.1 mmol/L(200 mg/dl)和/或空腹血漿葡萄糖(FPG)水平≥7.0 mmol/L(126 mg/dl)和/或口服葡萄糖耐量試驗(OGTT)中，餐后2 h 血漿葡萄糖水平(2 hPG)≥11.1 mmol/L(200 mg/dl)[7]；(2)體質(zhì)指數(shù)(BMI)≥24 kg/m2；(3)腰圍：男性>90 cm，女性>85 cm；(4)糖化血紅蛋白(HbA1c)為7.0%～10.0%；(5)肝、腎功能正常。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)對使用藥物過敏，高血壓未能控制；(2)存在嚴(yán)重心臟、血液、消化、呼吸、神經(jīng)、精神類疾病者；(3)嚴(yán)重的成癮性藥物濫用者；(4)患有其他內(nèi)分泌系統(tǒng)疾病(甲狀腺功能亢進(jìn)、甲狀腺功能減退、皮質(zhì)醇增多癥等)者；(5)正在接受皮質(zhì)醇激素等影響血糖的藥物治療者；(6)有手術(shù)、嚴(yán)重創(chuàng)傷等應(yīng)激情況者；(7)有各種急、慢性感染性炎癥者；(8)孕婦、哺乳期、有妊娠計劃的婦女及近期曾使用減肥藥物者。本研究經(jīng)海南省人民醫(yī)院倫理委員會批準(zhǔn)，所有受試者均已簽署知情同意書。

1.2 研究方法 由專職人員對患者進(jìn)行飲食、運動教育；培訓(xùn)指尖血糖監(jiān)測技術(shù)(使用德國羅氏羅康全活力型血糖檢測儀及配套試紙進(jìn)行)、艾塞那肽注射技術(shù)、不良事件的識別及處理并正確記錄等知識。在飲食控制、適量鍛煉的基礎(chǔ)上，50例患者均給予二甲雙胍聯(lián)合艾塞那肽治療。二甲雙胍(商品名：格華止，施貴寶公司生產(chǎn))0.5 g/次 ，2次/d；艾塞那肽(商品名：百泌達(dá)，美國禮來制藥公司生產(chǎn))開始5 μg/次，2次/d，早、晚餐前60 min內(nèi)皮下注射4周，隨后10 μg/次，2次/d，早、晚餐前60 min內(nèi)皮下注射8周；之后停用艾塞那肽繼續(xù)二甲雙胍0.5 g/次，2次/d，治療12周。

1.3 觀察指標(biāo) (1)體質(zhì)量指標(biāo)：所有研究對象分別在治療前、治療后12、24周檢測身高和體質(zhì)量，計算體質(zhì)指數(shù)(BMI)。BMI=體質(zhì)量(kg)/身高2(m2)。(2)實驗室檢查指標(biāo)：在治療前、治療后12、24周進(jìn)行檢測。①FPG、2 hPG、三酰甘油(TG)、總膽固醇(TC)、低密度脂蛋白(LDL)、空腹胰島素(Fins)、空腹C肽、餐后2 h C肽。以上所有生化檢查均在BeckmanAU5400自動分析儀(美國貝克曼公司)上完成。②HbA1c采用免疫聚集法(美國BAYER公司DCA2000HbA1c測定儀及HbA1c試劑盒)檢測。③按HOMA穩(wěn)態(tài)模型(homeostasis model assessment)計算胰島素抵抗指數(shù)(HOMA-IR)，HOMA-IR=(Fins×FPG)/22.5。④炎性因子：采用雙抗體夾心酶聯(lián)免疫吸附試驗(ELISA)法測定脂聯(lián)素、抵抗素和腫瘤壞死因子-a(TNF-α)，檢測儀器為Alisei全自動酶標(biāo)分析儀，試劑盒購自Genzyme(南京凱基生物科技公司)，測定均嚴(yán)格按照試劑盒說明書的要求步驟進(jìn)行操作。

2 結(jié)果

2.1 體質(zhì)量指標(biāo) 治療12周后，患者體質(zhì)量、BMI較前下降，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.001)；停用艾塞那肽12周后(24周時)，患者體質(zhì)量、BMI與12周時比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05，見表1、2)。

2.2 血糖、HbA1c比較 治療12周后，患者FPG、餐后2 hPG、HbA1c均較治療前下降，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)；停用艾塞那肽12周后(24周時)，F(xiàn)PG、餐后2 hPG、HbA1c均較12周時上升，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05，見表1、2)。

2.3 血脂的比較 治療12周后，患者TG、TC、LDL較治療前降低，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)；停用艾塞那肽12周后(24周時)，TG、TC、LDL較12周時差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05，見表1、2)。

2.4 胰島功能比較 治療12周后，F(xiàn)ins、空腹C肽及餐后2 h C肽水平較治療前差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)；HOMA-IR較治療前下降，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。停用艾塞那肽12周后(24周時)，F(xiàn)ins、空腹C肽及餐后2 h C肽水平較12周時差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)；HOMA-IR較12周時上升，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05，見表1、2)。

2.5 炎性因子改變 治療12周后，脂聯(lián)素水平較前上升，抵抗素和TNF-α水平下降，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。停用艾塞那肽12周后(24周時)，脂聯(lián)素、抵抗素水平與12周時比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)，TNF-α水平升高，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05，見表1、2)。

2.6 安全性 50例受試者，共48例完成臨床觀察(男25例、女23例)。退出試驗的2例均為因反復(fù)出現(xiàn)惡心、嘔吐而無法耐受繼續(xù)用藥，于第2周中止試驗。17例患者出現(xiàn)輕中度消化道反應(yīng)，最常見為惡心11例，其次為腹脹8例，腹瀉2例，多以用藥初始時明顯，隨著用藥時間的延長，癥狀不同程度的緩和或消失。治療過程中未觀察到淀粉酶、脂肪酶、肝腎功能的明顯改變。共4例發(fā)生12例次低血糖事件，無重大低血糖事件發(fā)生。

表1 患者治療前、治療12周各指標(biāo)的比較

注：BMI為體質(zhì)指數(shù)，F(xiàn)PG為空腹血漿葡萄糖，餐后2 hPG為餐后2 h血漿葡萄糖，HbA1c為糖化血紅蛋白，TG為三酰甘油，TC為總膽固醇，LDL為低密度脂蛋白，F(xiàn)ins為空腹胰島素，HOMA-IR為胰島素抵抗指數(shù)，TNF-α為腫瘤壞死因子-a

Table2 Observation indices measured at 12 weeks of ME treatment and 12 weeks after stopping using exenatide following 12-week ME treatment in newly diagnosed overweight type 2 diabetic patients

時間體質(zhì)量(kg)BMI(kg/m2)FPG(mmol/L)餐后2hPG(mmol/L)HbA1c(%)TG(mmol/L)TC(mmol/L)治療12周784±161265±2170±10105±1968±07174±109453±140治療24周782±163261±1978±12125±1178±06182±141531±072t值-01280682-3523-4137-3633-1190-0990P值0901050400060003000502640348時間LDL(mmol/L)Fins(pmol/L)空腹C肽(nmol/L)餐后2hC肽(nmol/L)HOMA-IR脂聯(lián)素(pg/ml)抵抗素(ng/ml)TNF-α(pg/ml)治療12周35±111184±379112±033284±125416±2451721±403675±3142801±1214治療24周36±111226±462111±036276±132427±2671681±291699±3363143±762t值-0294-2099-06561675-09410362-1421-2353P值07720359052001100049072601710030

3 討論

對T2DM的病因?qū)W研究發(fā)現(xiàn)，肥胖是其發(fā)生發(fā)展的獨立危險因素，肥胖誘發(fā)的高胰島素血癥、脂代謝紊亂、全身炎性狀態(tài)是促進(jìn)胰島素抵抗發(fā)生發(fā)展的重要因素[3,8]。我國各年齡段超重率與肥胖率持續(xù)增長，目前我國T2DM患者中約有58.3%的患者BMI≥24 kg/m2[5]。PARK等[4]研究發(fā)現(xiàn)，在初發(fā)的T2DM患者中，肥胖患者雖然處于更強(qiáng)的胰島素抵抗?fàn)顟B(tài)，但胰島分泌功能通常優(yōu)于非肥胖者，在改善胰島細(xì)胞功能方面潛力更大。因此，在控制血糖的同時能最大限度地改善胰島素抵抗、延緩β細(xì)胞功能衰退，既能降低血糖又能降低體質(zhì)量的治療方案將成為肥胖的T2DM患者治療的新選擇。

GLP-1是一種進(jìn)食后腸道分泌的激素，具有增強(qiáng)葡萄糖依賴性的胰島素分泌、抑制胰島α細(xì)胞分泌胰高血糖素、降低胃排空速率、促進(jìn)飽食感等多種生理活性[9-10]。艾塞那肽是從希拉巨蜥唾液中分離得到的一種多肽，其氨基酸序列與人類GLP-1氨基酸序列部分重疊，可與人GLP-1受體結(jié)合并激活該受體，在體內(nèi)具有與GLP-1類似的抗高血糖作用，該注射液2005年4月由美國FDA批準(zhǔn)上市，現(xiàn)廣泛應(yīng)用于T2DM的治療。艾塞那肽治療除了可幫助糖尿病患者更好地控制血糖外，還可改善胰島β細(xì)胞功能，刺激胰島β細(xì)胞的增殖與分化[9-10]。二甲雙胍可改善糖代謝，增加胰島素敏感性，同時有不增加患者體質(zhì)量，改善脂代謝等作用，是肥胖T2DM患者的一線降糖藥物。本研究采用二甲雙胍聯(lián)合艾塞那肽對超重初發(fā)T2DM進(jìn)行為期12周的治療，結(jié)果顯示應(yīng)用二甲雙胍聯(lián)合艾塞那肽治療12周后，患者的FPG、餐后2 hPG及HbA1c明顯下降，可能與艾塞那肽的葡萄糖依賴性促胰島素分泌作用以及延緩胃排空、降低食欲等作用有關(guān)[11]。治療過程中僅4例發(fā)生低血糖事件，無重大低血糖事件發(fā)生，提示該治療方案安全性較好。從治療前后的胰島素功能變化來看，治療后患者的空腹及餐后2 h C肽水平較治療前差異無統(tǒng)計學(xué)意義，但HOMA-IR較前明顯降低，提示超重初發(fā)T2DM患者的胰島功能尚可，體內(nèi)胰島素水平不低，只是由于機(jī)體處于胰島素抵抗?fàn)顟B(tài)而無法發(fā)揮作用，二甲雙胍與艾塞那肽聯(lián)合治療的降糖作用不增加胰島β細(xì)胞的負(fù)荷，主要通過減輕胰島素抵抗，增加機(jī)體對胰島素的敏感性，提高外周組織對胰島素的使用效率，以達(dá)到改善胰島β功能的目的。

艾塞那肽治療可顯著降低患者的體質(zhì)量，這種作用在治療的第2周就開始顯現(xiàn)，且這種降低體質(zhì)量的作用與患者基線時的BMI呈正相關(guān)，在超重及肥胖患者中表現(xiàn)更明顯[12-15]。本研究中，在二甲雙胍基礎(chǔ)上加用艾塞那肽，經(jīng)過12周的治療，患者的BMI較治療前顯著下降。研究中還觀察到，經(jīng)治療后，患者的TG、TC、LDL均有降低，提示該治療方案還可以在一定程度上改善血脂代謝紊亂，與國外研究相符[15]。降低體質(zhì)量可減輕胰島抵抗，減少胰島β細(xì)胞的負(fù)擔(dān)，增加外周組織對胰島素的敏感性，血脂的改善可以減少脂毒性對胰島功能的損傷，亦能減輕胰島素抵抗，延緩胰島β細(xì)胞的衰竭。

近年來研究發(fā)現(xiàn)脂肪組織不僅可以作為能量儲存器官，還可以分泌激素以及多種生物活性物質(zhì)[16]。脂聯(lián)素是一種僅由脂肪細(xì)胞分泌的蛋白質(zhì)，在肥胖者、糖尿病及冠狀動脈疾病患者，脂聯(lián)素循環(huán)水平低于正常。以往研究顯示脂聯(lián)素對糖、脂代謝有影響，與胰島素抵抗、動脈粥樣硬化有密切聯(lián)系[17-18]。動物研究顯示，脂聯(lián)素可顯著增加骨骼肌中葡萄糖的攝取，降低肝糖輸出，增強(qiáng)胰島素介導(dǎo)的葡萄糖利用，生理劑量的脂聯(lián)素對改善胰島素抵抗有顯著效應(yīng)[19-20]。在體外培養(yǎng)的INS-1細(xì)胞系中，脂聯(lián)素球形片段可顯著抑制細(xì)胞因子和脂肪酸誘導(dǎo)的β細(xì)胞凋亡，恢復(fù)其胰島分泌功能[21]。在QUAN等[22]的研究中發(fā)現(xiàn)，艾塞那肽可以通過促進(jìn)脂聯(lián)素的合成，抑制C反應(yīng)蛋白的生成，從而增加小鼠胰島β細(xì)胞的數(shù)量。國外有臨床研究也報道了長期使用艾塞那肽可以增加脂聯(lián)素的循環(huán)水平，減少C反應(yīng)蛋白的水平[23]。二甲雙胍治療對脂聯(lián)素的影響，目前尚存在爭議，有研究認(rèn)為，二甲雙胍對其無影響[24]，但SHARMA等[25]認(rèn)為其對脂聯(lián)素有改善作用。本研究中，經(jīng)過12周艾塞那肽聯(lián)合二甲雙胍的治療后，體內(nèi)脂聯(lián)素的水平較前顯著增加，這提示除了通過降低葡萄糖毒性、減輕體質(zhì)量、改善脂質(zhì)代謝等方式，二甲雙胍聯(lián)合艾塞那肽治療可通過增加體內(nèi)脂聯(lián)素水平，減輕患者的胰島素抵抗，延緩胰島β細(xì)胞的衰竭。

抵抗素也是在脂肪細(xì)胞中分化產(chǎn)生的，由脂肪細(xì)胞特異性分化表達(dá)的一種激素。在飲食誘導(dǎo)和基因引起的糖尿病中其水平較高。其可拮抗胰島素作用，在飲食誘導(dǎo)的小鼠中應(yīng)用抗抵抗素抗體可提高血糖水平及胰島素活動。因此，抵抗素可能是聯(lián)系肥胖與糖尿病的一種激素[26]。本研究發(fā)現(xiàn)，二甲雙胍聯(lián)合艾塞那肽的治療可以降低抵抗素水平，考慮是與艾塞那肽有顯著的減重、調(diào)脂作用有關(guān)，與國外研究相符[27]。

TNF-α是一種參與系統(tǒng)炎性反應(yīng)的細(xì)胞因子，研究發(fā)現(xiàn)其在脂肪組織中分布較為廣泛，肥胖者脂肪中TNF-α的表達(dá)水平遠(yuǎn)遠(yuǎn)高于正常人，且TNF-α的表達(dá)水平與BMI成正相關(guān)，在肥胖相關(guān)的胰島素抵抗機(jī)制中該因子扮演了重要角色，它是胰島素抵抗發(fā)生的中心環(huán)節(jié)之一，可以促進(jìn)脂肪分解，抑制脂質(zhì)合成，可直接對抗胰島素的作用[28]。本研究發(fā)現(xiàn)，超重的T2DM患者經(jīng)過二甲雙胍聯(lián)合艾塞那肽的治療，其TNF-α水平明顯降低，提示二甲雙胍聯(lián)合艾塞那肽治療有降低TNF-α的能力，考慮與TNF-α廣泛分布于脂肪組織，而該方案具有顯著的減重效應(yīng)有關(guān)。

脂肪因子與T2DM的發(fā)生有密切聯(lián)系，它們隨血液循環(huán)作用于個胰島素靶組織，通過影響胰島素信號轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑及代謝相關(guān)酶的轉(zhuǎn)錄，調(diào)節(jié)機(jī)體的能量代謝，在胰島素抵抗中發(fā)揮重要作用[29]。本研究中，二甲雙胍聯(lián)合艾塞那肽的治療，可通過調(diào)節(jié)脂聯(lián)素、抵抗素、TNF-α等脂肪因子來達(dá)到減輕胰島素抵抗的作用，但脂肪細(xì)胞還可分泌瘦素、內(nèi)脂素、白介素-6等其他脂肪因子，對于二甲雙胍聯(lián)合艾塞那肽是否還可以通過其他途徑以達(dá)到改善胰島功能的目的，尚有待進(jìn)一步研究。

國外有研究表明，二甲雙胍聯(lián)合艾塞那肽的方案在血糖、體質(zhì)量、血脂等各方面獲益要明顯優(yōu)于單用二甲雙胍，且單用二甲雙胍對于炎性因子影響不大，進(jìn)一步證實了艾塞那肽在該治療方案中所起的作用[27]。為了更好地了解艾塞那肽治療所帶來的獲益，在患者經(jīng)過12周二甲雙胍聯(lián)合艾塞那肽的治療后，本研究觀察了停用艾塞那肽，單用二甲雙胍繼續(xù)治療12周后患者的各項指標(biāo)，結(jié)果顯示，停用艾塞那肽后，患者的整體血糖水平較前升高，C肽水平較前無明顯變化，TG、TC、LDL較前有上升趨勢但無統(tǒng)計學(xué)意義，炎性因子方面，除TNF較前升高外，脂聯(lián)素、抵抗素均較前無明顯變化。上述結(jié)果提示盡管停用艾塞那肽后，血糖較前有所升高，但早期治療所帶來的體質(zhì)量下降、脂代謝紊亂糾正、炎性因子變化的獲益，即使在停用艾塞那肽后，仍可在一定時間內(nèi)保持在較穩(wěn)定的范圍，而上述指標(biāo)的穩(wěn)定，則為患者進(jìn)一步調(diào)整降糖方案奠定了堅實的基礎(chǔ)，也為患者帶來更為長久的獲益。

綜上所述，對于超重的初發(fā)的T2DM患者，經(jīng)過二甲雙胍聯(lián)合艾塞那肽的治療，可帶來良好的血糖控制，其胰島β細(xì)胞功能、脂代謝紊亂、體質(zhì)量均可獲得改善，該方案可通過調(diào)節(jié)部分脂肪因子，以達(dá)到改善胰島素抵抗的作用，而上述的獲益，即使在停用艾塞那肽后仍可以在一定時間內(nèi)持續(xù)存在。胰島素抵抗是T2DM的特點，現(xiàn)認(rèn)為可能是多數(shù)T2DM發(fā)病的始發(fā)因素。因此，對于胰島功能尚可的初發(fā)肥胖T2DM患者，二甲雙胍聯(lián)合艾塞那肽的方案不增加胰島細(xì)胞的負(fù)擔(dān)，而主要通過減重、改善脂代謝、減輕胰島素抵抗，增加機(jī)體對胰島素敏感性的方式，在較好的控制血糖的同時，延緩患者進(jìn)行性的β細(xì)胞功能減退，以帶來更為長遠(yuǎn)的獲益，是該類患者早期降糖治療的一種理想選擇。

作者貢獻(xiàn)：全會標(biāo)負(fù)責(zé)提供思路和方案、指導(dǎo)研究實施、質(zhì)量把控、修改文章；魏偉平負(fù)責(zé)收集入組患者，數(shù)據(jù)采集、整理、統(tǒng)計分析，撰稿書寫；陳道雄、陳開寧負(fù)責(zé)質(zhì)量把控、修改文章。

本文無利益沖突。

[1]黃金,胡進(jìn),朱熊兆,等. 社區(qū)2型糖尿病患者認(rèn)知功能現(xiàn)狀及其影響因素研究[J].中國全科醫(yī)學(xué),2016,19(2):135-141.DOI:10.3969/j.issn.1007-9572.2016.02.003.

HUANG J,HU J,ZHU X Z,et al.Prstatus and influencing factors for the cognitive function of patients with type 2 diabetes mellitus[J].Chinese General Practice，2016，19(19):2263-2265，2270.DOI:.10.3969/j.issn.1007-9572.2016.02.003.

[2]LEE B C,LEE J. Cellular and molecular players in adipose tissue inflammation in the development of obesity-induced insulin resistance[J].Biochimica et Biophysica Acta,2014,1842(3):446-462. DOI:10.1016/j.bbadis.

[3]陳玉,周玲,徐耀初，等.2型糖尿病與遺傳和環(huán)境因素相互關(guān)系的研究[J].中華預(yù)防醫(yī)學(xué)雜志，2002，36(3):191-194.DOI:10.3760/j:issn:0253-9624.

CHEN Y,ZHOU L,XU Y C,et al.A study on the relationship between genetic and environmental factors of type 2 diabetes mellitus in humans[J].Chinese Journal of Preventive Medicine,2002,36(3):191-194.DOI:10.3760/j:issn:0253-9624.

[4]PARK J Y,LEE K U,KIM C H,et al. Past and current obesity in Koreans with non-insulin-dependent diabetes mellitus[J].Diabetes Res Clin Pract,1997,35(1):49-56.DOI:10.1016/S0168-8227(96)01363-0.

[5]SYED Y Y,MCCORMARK P L. Exenatide extended-release:an updated review of its use in type 2 diabetes mellitus[J].Drugs,2015,5(10):1141-1152. DOI:10.1007/s40265-015-0420-z.

[6]ITO H,ISHIDA H,TAKEUCHI Y,et al.Long-term effect of metformin on blood glucose control in non-obese patients with type 2 diabetes mellitus[J].Nutr Metab(Lond),2010,12(7):83. DOI:10.1186/1743-7075-7-83.

[7]中華醫(yī)學(xué)會糖尿病學(xué)分會.中國2型糖尿病防治指南(2007年版)[J].中華醫(yī)學(xué)雜志,2008,88(18):1227-1245. DOI:10.3321/j.issn:0376-2491.

Chinese Diabetes Society.China guideline for type 2 diabetes(2007 Edition)[J].Chinese Journal of Endocrinology and Metabolism,2008,88(18):1227-1245. DOI:10.3321/j.issn:0376-2491.

[8]李春芝，劉洪英，劉軍肖.慢性阻塞性肺疾病患者脂代謝和血清促血管生成素2水平與病情嚴(yán)重程度的關(guān)系[J].中國全科醫(yī)學(xué)，2015，18(34)：4210-4215.DOI：10.3969/j.issn.1007-9572.2015.34.014.

LI C Z，LIU H Y，LIU J X.Relationship between lipid metabolism and serum angiogenin 2 levels in patients with COPD and illness severity[J].Chinese General Practice，2015，18(34):4210-4215.DOI:10.3969/j.issn.1007-9572.2015.34.014.

[9]FEHSE F，TRAUTMANN M，HOLST J J.Exenatide augments first-and second-phase insulin secretion in response to intravenous glucose in subjects with type 2 diabetes[J].Journal of Clinical Endocrinology and Metabolism,2005,90(11):5991-5997. DOI:10.1210/jc.2005-1093.

[10]XU G，STOFFERS D A，HABENER J F，et al.Exendin-4 stimulates both beta-cell replication neogenesis,resulting in increased beta-cell mass improved glucose tolerance in diabetic rats[J].Diabetes，1999，48(12)：2270-2276.DOI:10.2337/diabetes.48.12.2270.

[11]DE-HEER J,HOLST J J. Sulfonylurea compounds uncouple the glucose dependence of the insulinotropic effect of glucagon-like peptide 1[J].Diabetes,2007,56(2)：438-443. DOI:10.2337/db.06-0738.

[12]BUSE J B，HENRY R R，Han J，et al.Effects of exenatide(exendin-4) on glycemic control over 30 weeks in sulfonylurea-treated patients with type 2 diabetes[J].Diabetes Care,2004，27(11)：2628-2635.DOI:10.2337/db.06-0783.

[13]FINEMAN M S,BICSAK T A,SHEN L Z,et al. Effect on glycemic control of exenatide(synthetic exendin-4) additive to existing metformin and/or sulfonylurea treatment in patients with type 2 diabetes[J].Diabetes Care,2003,26(8):2370-2377. DOI:10.2337/diacare.26.8.2370

[14]KENDALL D M，RIDDLE M C，ROSENSTOCK J，et al.Effects of exenatide(exendin-4) on glycemiec control over 30 weeks in patients with type 2 diabetes treated with metformin and a sulfonylurea[J].Diabetes Care,2005,28(5):1083-1091.DOI:10.2337/diacare.28.5.1083.

[15]KLONOFF D C,BUSE J B,NIELSEN L L,et al.Exenatide effects on diabetes,obesity,cardiovascular risk factor and hepatic biomarkers in patients with type 2 diabetes treated for 3years[J].Curr Med Res Opin，2008，24(1)：275-286.DOI:10.1185/030079908X253870.

[16]CHOI S H,HONG E S,LIM S. Clinical implications of adipocytokines and newly emerging metabolic factors with relation to insulin resistance and cardiovascular health[J].Front Endocrinol(Lausanne),2013,4:97.DOI:10.3389/fendo.2013.00097.

[17]ARITA Y,KIHARA S,OUCHI N.Paradoxical decrease of an adipose-specific protein,adiponectin,in obesity[J].Biochemical and Biophysical Research Communications,1999,257(1):79-83.DOI:10.1016/j.bbrc.2012.08.024.

[18]YAMAUCHI T,KAMON J,WAKI H. The fat-derived hormone adiponectin reverses insulin resistance associated with both lipoatrophy and obesity[J].Nature Medicine,2001,7(8):941.DOI:10.1038/90984.

[19]HALLEUX C M,TAKAHASHI M,DELPORTE M L,et al. Secretion of adiponectin and regulation of apM1 gene expression in human visceral adipose tissue[J].Biochem Biophys Res Commun,2001,288(5):1102-1107.DOI:10.1006/bbrc.2001.5904.

[20]MAEDA N,TAKAHASHI M,FUNAHASHI T,et al. PPARy gamma ligands increase expression and plasma concentrations of adiponectin,an adipose-derived protein[J].Diabetes,2001,50(9):2094-2099.DOI:10.2337/diabetes.50.9. 2094.

[21]KALTENBACH S,STAIGER H，WEISSER M,et al. Adiponectin receptor gene expression in human skeletal muscle cells is not regulated by fibrates and thiazolidinediones[J].Int J Obes,2005,29(7):760-765. DOI:10.1038/sj.ijo.0802957.

[22]QUAN H,GAO Y,ZHANG H,et al.Exenatide enhances INS-1 rat pancreatic cell mass by increasing the protein levels of adiponectin and reducing the levels of C-reactive protein[J].Molecular Medicine Reports,2014,10(5):2447-2452.DOI:10.3892/mmr.2014.2538.

[23]DEROSA G,PUTIGNANO P,BOSSI A C,et al. Exenatide or glimepiride added to metformin on metabolic control and on insulin resistance in type 2 diabetic patients[J].Eur J Pharmacol,2011,666(1/3):251-256.DOI:10.1016/j.ejphar.2011.05.051.

[24]KANDA Y,MATSUDA M,TAWARAMOTO K,et al. Effects of sulfonylurea drugs on adiponectin production from 3T3-L1 adipocytes:implication of different mechanism from pioglitazone[J].Diabetes Res Clin Pract,2008,81(1):13-18. DOI:10.1016/j. diabres.2008.01.031.

[25]SHARMA P K,BHANSALI A,SIALY R,et al. Effects of pioglitazone and metformin on plasma adiponectin in newly detected type 2 diabetes mellitus[J].Clin Endocrinol,2006,65(6):722-728. DOI:10.1111/j.1365-2265.2006.02658.x.

[26]孫青,梁曉春.脂肪細(xì)胞因子與2型糖尿病β細(xì)胞衰竭關(guān)系的研究進(jìn)展[J].中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院學(xué)報,2016,38(5):601-606. DOI:10.3881/j.issn.1000-503X.2016.05.020.

SUN Q,LIANG X C.Advances in the relationship between adipokines and β-cell failure in type 2 diabetes mellitus[J].Acta Academiae Medicinae Sinicae,2016,38(5):601-606. DOI:10.3881/j.issn.1000-503X.2016.05.020.

[27]DEROSA G,FRANZETTI I G,QUERCI F，et al. Variation in inflammatory markers and glycemic parameters after 12 months of exenatide plus metformin treatment compared with metformin alone:a randomized placebo-controlled trial.[J].Pharmacotherapy,2013,33(8):817-826. DOI:10.1002/phar.1301.

[28]張奇志,陳詩鴻,王蒙,等.沙格列汀對高糖高脂飲食大鼠糖脂代謝的影響及其對脂肪因子的作用[J].中華老年醫(yī)學(xué)雜志,2014,33(3):315-318. DOI:10.3760/cma.j.issn. 0254-9026.2014.03.027.

ZHANG Q Z,CHEN S H,WANG M,et al.Efficacy of Saxagliptin on glucose and lipids metabolism and adipokines in high-glucose and fat dietinduced insulin resistance rats[J].Chinese Journal of Geriatrics,2014,33(3):315-318. DOI:10.3760/cma. j.issn. 0254-9026. 2014.03.027.

[29]隋婧,陳福琴.脂肪因子與2型糖尿病[J].中國老年學(xué)雜志,2007,27(20):2048-2050. DOI:10.3969/j.issn.1005-9202.2007.20.047.

SUI J,CHEN F Q.Fat factor and type 2 diabetes[J].Chinese Journal of Gerontology,2007,27(20):2048-2050. DOI:10.3969/j.issn.1005-9202.2007.20.047.

ResponsetoMetforminCombinedwithExenatideinNewlyDiagnosedOverweightType2DiabeticPatients

WEIWei-ping,QUANHui-biao*,CHENDao-xiong，CHENKai-ning

DepartmentofEndocrinology，HainanGeneralHospital，Haikou570311，China

*Correspondingauthor:QUANHui-biao,ChiefPhysician；E-mail:quanhuibiao@aliyun.com

ObjectiveTo explore the effect and safety of 12-week metformin combined with exenatide(ME) treatment for newly diagnosed overweight type 2 diabetic patients,and to investigate the subsequent response in these patients after stop using exenatide for 12 weeks following 12-week ME treatment.MethodsThe enrolled participants were 50 cases of overweight newly diagnosed type 2 diabetic patients.Body weight,BMI,fasting plasma glucose(FPG),2 h postprandial plasma glucose(2 hPG),glycosylated hemoglobin(HbA1c),triacylglycerol(TG),total cholesterol(TC),low-density lipoprotein(LDL),insulin,C-peptide,2 h postprandial C-peptide(2 hCP),adiponectin,resistin,tumor necrosis factor-alpha(TNF-α),and other biochemical indices were measured,and HOMA-IR was calculated at baseline,at 12 weeks of ME treatment and at 12 weeks after stopping using exenatide following 12-week ME treatment.Comparisons were made between the first and second measurement data,as well as between the second and third measurement data using pairedt-test.ResultsThe body weight,BMI,FPG,2 hPG,HbA1c,TG,TC,LDL,HOMA-IR,resistin,TNF-α decreased but adiponectin increased significantly at the end of 12-week ME treatment(P<0.05).FPG,2 hPG,HbA1c,HOMA-IR and TNF-α increased(P<0.05) but other indices did not change significantly at 12 weeks after stopping using exenatide following 12-week ME treatment(P>0.05).ConclusionEarly ME treatment may be a safe and effective regimen for newly diagnosed overweight type 2 diabetic patients.

Overweight；Diabetes mellitus,type 2；Exenatide；Metformin

海南省重點科技計劃項目(ZDXM20120114)

R 587.1

A

10.3969/j.issn.1007-9572.2017.34.013

魏偉平，全會標(biāo)，陳道雄，等.二甲雙胍聯(lián)合艾塞那肽治療新診斷超重2型糖尿病的療效觀察[J].中國全科醫(yī)學(xué)，2017，20(34)：4278-4283.[www.chinagp.net]

WEI W P,QUAN H B,CHEN D X,et al.Response to metformin combined with exenatide in newly diagnosed overweight type 2 diabetic patients[J].Chinese General Practice，2017，20(34)：4278-4283.

2017-04-20；

2017-09-22)

殷麗剛)