馬建萍 馬芬蘭

不同分子分型乳腺癌的臨床病理特征及預(yù)后的關(guān)系

馬建萍 馬芬蘭

目的探討乳腺癌分子分型與臨床病理特征及預(yù)后的關(guān)系。方法選擇126例乳腺癌患者，按孕激素受體(PR)、雌激素受體(ER)和人類表皮生長因子受體-2(HER-2)的狀態(tài)分為Luminal A型、Luminal B型、HER-2過度表達(dá)型和Basal-like型，比較不同分子分型乳腺癌患者的臨床病理特征、復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移及預(yù)后情況。結(jié)果156例乳腺癌患者中，Luminal A型68例(54.0%)、Luminal B型22例(17.5%)、HER-2過度表達(dá)型9例(7.1%)、Basal-like型27例(21.4%)。乳腺癌不同分子分型間絕經(jīng)狀態(tài)、腫瘤直徑、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移數(shù)目、臨床分期及組織學(xué)分級的差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。HER-2過度表達(dá)型與Basal-like型的局部復(fù)發(fā)率分別為33.3%和14.8%，遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移率分別為55.6%和40.7%，均高于其他2種亞型，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。4組中位無瘤生存時間的差異有統(tǒng)計學(xué)意義(χ2=8.002，P<0.05)，HER-2過度表達(dá)型與Basal-like型的MPFS較短。結(jié)論HER-2過表達(dá)型和Basal-like型乳腺癌的病理學(xué)特征較差，且預(yù)后不良；而Luminal A型預(yù)后較好。

乳腺癌；分子分型；病理特征；預(yù)后

乳腺癌已成為嚴(yán)重威脅女性生命健康的惡性腫瘤之一，據(jù)估計2012 年全球乳腺癌新發(fā)病例為167 萬，約52萬例乳腺癌患者死亡[1]，且乳腺癌的發(fā)病近年來出現(xiàn)年輕化趨勢。乳腺癌具有不同組織亞型及高度異質(zhì)性的特點，導(dǎo)致其臨床表現(xiàn)、治療及預(yù)后存在一定的差異[2-4]。孕激素受體(progesterone receptor，PR)、雌激素受體(estrogen receptor，ER)、人類表皮生長因子受體-2(human epidermal growth factor receptor 2，HER-2)是廣泛應(yīng)用于乳腺癌治療與預(yù)后評價的分子標(biāo)志物[5-6]。利用這些分子標(biāo)志物的表達(dá)可將乳腺癌分為不同分子亞型，研究乳腺癌分子分型與腫瘤生物學(xué)特征的關(guān)系，對于評估患者的預(yù)后有重要的意義。本研究探討本院2013年1月至2014年12月收治的126例乳腺癌病例的不同分子分型與臨床病理學(xué)特征及預(yù)后的關(guān)系，旨在為乳腺癌病例的個性化治療與預(yù)后評價提供科學(xué)依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 一般資料

收集本院2013年1月至2014年12月收治的126例女性乳腺癌病例的臨床資料，年齡22～73歲，中位年齡47歲。其中行標(biāo)準(zhǔn)根治術(shù)12例、改良根治術(shù)82例、保乳術(shù)24例，單純?nèi)橄偾谐g(shù)8例。浸潤性導(dǎo)管癌96 例，黏液癌22例，浸潤性小葉癌8例。按照2009年美國腫瘤研究聯(lián)合委員會(AJCC)乳腺癌TNM分期標(biāo)準(zhǔn)：Ⅰ期48例，Ⅱ期57例，Ⅲ期21例。所有病例術(shù)后均接受了輔助治療，其中112例接受了化療、97例接受內(nèi)分泌治療、62例接受放療。

1.2 納入與排除標(biāo)準(zhǔn)

納入標(biāo)準(zhǔn)：所有病例均經(jīng)術(shù)后病理組織學(xué)確診為乳腺癌；既往均無惡性腫瘤病史；手術(shù)前圴未接受過任何內(nèi)分泌、化療、放療等治療；均具有完整的術(shù)后病理及免疫組化資料。排除標(biāo)準(zhǔn)：僅行乳腺癌腫物區(qū)段切除術(shù)的患者；乳腺Paget's病、原位癌及發(fā)生遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的乳腺癌病例。 研究獲醫(yī)院倫理評審委員會批準(zhǔn)。

1.3 分子分型

依據(jù)免疫組織化學(xué)法(SP)檢測ER、PR及HER-2的狀態(tài)進(jìn)行分型。陽性細(xì)胞為細(xì)胞核內(nèi)可見棕黃色顆粒沉淀，ER、PR陽性標(biāo)準(zhǔn)為陽性腫瘤細(xì)胞數(shù)>1%。采用熒光原位雜交法檢測HER-2，依據(jù)HER-2蛋白主要在細(xì)胞膜定位，HER-2陽性標(biāo)準(zhǔn)為浸潤性腫瘤細(xì)胞膜強(qiáng)陽性細(xì)胞數(shù)量>30%[7]。參照《St.Gallen共識》(2011年)[8]，將乳腺癌確定為4 種分子分型 ：① Luminal A型：ER(+)/PR(+)，HER-2(-)；②Luminal B型：ER(+)/PR(+)，HER-2(+)；③HER-2過度表達(dá)型：ER(-) 、PR(-)、HER- 2 (+)；④Basal-like型(三陰性乳腺癌)：ER(-) 、PR(-)、HER- 2 (-)。

1.4 隨訪

隨訪時間從手術(shù)確診后第1天，截止時間為2016年10月31日，隨訪方式為門診、電話或住院隨訪。遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移指經(jīng)病理、臨床或影像學(xué)檢查顯示出現(xiàn)遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移病灶。如臨床、影像或病理顯示同側(cè)乳腺、胸壁或區(qū)域淋巴結(jié)復(fù)發(fā)為局部復(fù)發(fā)。無瘤生存時間(DFS)指從術(shù)后第1天至首次復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移的時間。

1.5 統(tǒng)計分析

2 結(jié)果

2.1 分子分型情況

126例乳腺癌病例中，Luminal A型共68例(54.0%)、Luminal B型為22例(17.5%)、HER-2過度表達(dá)型為9例(7.1%)、Basal-like型為27例(21.4%)。

2.2 一般人口學(xué)特征與分子分型的關(guān)系

Luminal A型、Luminal B型、HER-2過度表達(dá)型與Basal-like型的平均年齡分別為(46.8±3.6)歲、(47.2±3.9)歲、(47.1±4.2)歲和(46.6±3.7)歲，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(F=2.427，P>0.05)。由表1可見，乳腺癌不同分子分型間絕經(jīng)狀態(tài)的差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)，而不同亞型患者的年齡構(gòu)成、民族的差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。

2.3 腫瘤病理特征與分子分型的關(guān)系

由表2顯示，不同分子分型乳腺癌其腫瘤直徑、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移數(shù)目、臨床分期及組織學(xué)分級間均有顯著性差異(P<0.05)。

表2 不同分子分型乳腺癌患者的臨床病理特征比較(例，%)

2.4 不同分子分型腫瘤的復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移情況

全部126例患者均或隨訪，共12例出現(xiàn)局部復(fù)發(fā)，32例出現(xiàn)遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移。Luminal A型、Luminal B型、HER-2過度表達(dá)型與Basal-like型的局部復(fù)發(fā)率分別為4.4%、9.1%、33.3%和14.8%，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。4種分子分型的遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移率分別為14.7%、27.3%、55.6%和40.7%，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)，見表3。

表3 不同分子分型腫瘤患者的復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移情況(例，%)

2.5 不同分子分型腫瘤患者DFS比較

Luminal A型、Luminal B型、HER-2過度表達(dá)型與Basal-like型患者中位DFS(MPFS)分別為21個月、19個月、12個月和16個月，4組生存率比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義(χ2=8.002，P<0.05)，HER-2過度表達(dá)型與Basal-like型的預(yù)后生存情況較差，見圖1。

3 討論

乳腺癌的發(fā)病受多種因素共同影響，轉(zhuǎn)歸及預(yù)后情況比較復(fù)雜。Perou等[9]于2000年首次依據(jù)基因檢測結(jié)果提出了乳腺癌分子分型的概念，為乳腺癌基因表達(dá)譜的深入研究與促進(jìn)臨床腫瘤個體化治療提供了新的發(fā)展方向。由于腫瘤基因表達(dá)譜的技術(shù)復(fù)雜及價格高的特點，該技術(shù)并沒有廣泛應(yīng)用于乳腺癌的臨床治療，目前臨床主要是采用免疫組化染色進(jìn)行乳腺癌的分子分型[10]，不同乳腺癌亞型的臨床病理特征、治療效果與預(yù)后均存在一定的差異。

圖1 不同分子分型乳腺癌患者的DFS生存曲線

乳腺癌最常見的分子亞型是luminal A型，大多為早期，具有較低的復(fù)發(fā)風(fēng)險，對內(nèi)分泌治療敏感，預(yù)后良好。luminalB型患者相對年齡較高，對化療的敏感性視患者個體情況而呈多樣性，但對內(nèi)分泌治療較為敏感。ER、PR均陽性的乳腺癌一般分化程度好、進(jìn)展較慢,術(shù)后不易復(fù)發(fā),生存率較高； 且患者對激素治療的敏感性高，采用內(nèi)分泌治療能有明顯改善患者預(yù)后[11]。HER-2過度表達(dá)型乳腺癌以晚期為多，并且多有腋窩淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移趨勢，惡性程度比較高，預(yù)后差；而basal-like型乳腺癌多見于年輕、絕經(jīng)前及晚期患者，具有易復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移的惡性特點[12]。

本研究利用ER、PR、HER-2等免疫組織化學(xué)指標(biāo)將乳腺癌分為4種分子亞型，結(jié)果顯示，Luminal A型的構(gòu)成比最高，達(dá)54.0%，與丘秀娟等報道一致[13]；其次為Basal-like型(21.4%)，而HER-2過度表達(dá)型比例最低(7.1%)。本研究顯示，不同分子分型乳腺癌患者的絕經(jīng)狀態(tài)的差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)，其中以Basal-like型的未絕經(jīng)患者比例最高；而不同亞型患者的年齡構(gòu)成與民族的差異未顯示統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。本研究還顯示，不同分子分型乳腺癌患者的腫瘤直徑、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移數(shù)目、臨床分期及組織學(xué)分級的差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)，與國內(nèi)同類研究結(jié)果一致[14]。研究顯示，乳腺癌的分子分型與腫瘤的局部復(fù)發(fā)與遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移關(guān)系密切[15]，其中 basal-like型是預(yù)測腫瘤遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的獨立影響因素，其遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移率較其他亞型高[16]。本研究顯示， HER-2過度表達(dá)型與Basal-like型的局部復(fù)發(fā)率與遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移率均較高，各組的差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。從MPFS來看，HER-2過度表達(dá)型預(yù)后最差，其次是Basal-like型。Carey等[17]對496例乳腺癌患者隨訪8～11年，結(jié)果顯示HER-2過表達(dá)型和Basal-like型預(yù)后最差，Luminal A型預(yù)后最佳，本研究結(jié)果與之類似。

綜上所述，本研究通過分析乳腺癌患者的分子分型與患者的臨床病理特征及預(yù)后的關(guān)系，明確了分子分型為HER-2過表達(dá)型和Basal-like型的乳腺癌的病理學(xué)特征較差，并且預(yù)后不良；而Luminal A型預(yù)后較好。應(yīng)根據(jù)乳腺癌分子分型的特點，制定出與患者分子分型相符的個性化治療方案，以盡力改善患者的預(yù)后。今后，本研究將增大樣本量，并延長隨訪時間以進(jìn)一步明確乳腺癌分子分型以患者遠(yuǎn)期預(yù)后的影響。

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ClinicopathologicalFeaturesandPrognosisofDifferentMolecularTypesofBreastCancer

MAJianping,MAFenlan.

QinghaiFifthPeople'sHospital(QinghaiCancerHospital),Xining,810007

ObjectiveTo investigate the relationship between molecular typing and clinicopathological features and prognosis of breast cancer.Methods126 patients with breast cancer were divided into Luminal type A,Luminal type B,HER-2 overexpression type and Basal-like type according to progesterone receptor (PR),estrogen receptor (ER) and human epidermal growth factor receptor-2 (HER-2). Clinicopathological features,recurrence,metastasis and prognosis of patients with different molecular types of breast cancer were compared.ResultsIn 156 cases of breast cancer,there were 68 cases (54.0%) of Luminal A type,22 cases (17.5%) of Luminal B type,9 cases (7.1%) of HER-2 overexpression type and 27 cases (21.4%) of Basal-like type.There were significant differences in the menopausal status,tumor diameter,lymph node metastasis,clinical stage and histological grade between different molecular types of breast cancer (P<0.05).The local recurrence rates of HER-2 overexpression type and Basal-like type were 33.3% and 14.8%,respectively.The distant metastasis rates were 55.6% and 40.7%,respectively,which were higher than those of the other 2 subtypes,the differences were statistically significant (P<0.05).(P<0.05).The HER-2 overexpression type was shorter than that of Basal-like type (P<0.05).There was a significant difference between the 2 groups (P<0.05).ConclusionHER-2 overexpression and Basal-like breast cancer pathology is poor with poor prognosis;and Luminal A type has better prognosis.

Breast cancer;Molecular subtypes;Clinicopathological character;Prognosis

(ThePracticalJournalofCancer,2017,32:2041～2044)

810007 青海省第五人民醫(yī)院，青海省腫瘤醫(yī)院(馬建萍)；810001 青海省西寧市第一人民醫(yī)院(馬芬蘭)

10.3969/j.issn.1001-5930.2017.12.039

R737.9

A

1001-5930(2017)12-2041-04

2017-01-09

2017-09-25)

(編輯：吳小紅)