楊晰，張瑞

鄭州大學(xué)第一附屬醫(yī)院藥學(xué)部，鄭州450052

炎性腸?。╥nflammatory bowel disease，IBD）是累及回腸、直腸、結(jié)腸的一種特發(fā)性腸道炎癥性疾病，臨床常表現(xiàn)為腹瀉、腹痛，甚至可有血便。IBD包括潰瘍性結(jié)腸炎（ulcerative colitis，UC）和克羅恩病（Crohn disease，CD）。UC是結(jié)腸黏膜層和黏膜下層連續(xù)性炎癥，疾病通常先累及直腸，逐漸向全結(jié)腸蔓延，腹瀉、腹痛和黏液膿血是UC最主要的癥狀，大便中含血、膿和黏液。UC患者腹瀉伴便中含血，輕者每日2～4次，嚴(yán)重者可達(dá)10～30次，呈血水樣。CD可累及全消化道，為非連續(xù)性全層炎癥，最常累及部位為末端回腸、結(jié)腸和肛周。腹瀉是CD患者的常見癥狀，多數(shù)每日大便2～6次，糊狀或水樣，一般無膿血或黏液，與UC相比，便血量少，鮮血色少。

1 IBD與結(jié)腸癌的關(guān)系

在西方國家，受飲食習(xí)慣、遺傳因素等影響，IBD較為常見。歐美和北美人群中，CD的發(fā)病率和患病率分別為（5～10）/105萬和（50～100）/105萬；UC的發(fā)病率和患病率分別為（10～20）/105萬和（100～200）/105萬[1-2]。2010年世界胃腸病學(xué)組織臨床指南中提到，在已經(jīng)發(fā)現(xiàn)有IBD的發(fā)展中國家中，UC的發(fā)病率大大高于CD的發(fā)病率[3]。在中國，近年來報道的UC和CD病例也明顯增多，患病率分別為11.6/105萬和1.4/105萬，且這一統(tǒng)計數(shù)據(jù)相對保守[4]。

目前，IBD的發(fā)病機(jī)制尚不清楚，但大多數(shù)研究認(rèn)為是多因素相互作用導(dǎo)致的，如環(huán)境、遺傳、感染及免疫因素，其中，腸黏膜免疫系統(tǒng)異常對IBD的發(fā)病具有至關(guān)重要的作用。由于IBD的患病群體多為青壯年，給社會發(fā)展和家庭生活質(zhì)量均帶來了較大影響，因此引起了醫(yī)療界的高度重視。1997年Sartor[5]曾提出“在IBD的發(fā)病中存在免疫調(diào)節(jié)異?！边@一假說。在這一假說發(fā)表后，越來越多的業(yè)內(nèi)學(xué)者認(rèn)為，IBD確實(shí)是一種自身免疫性疾病。

腸道中的慢性炎癥與結(jié)腸癌密切相關(guān)，Ekbom等[6]研究認(rèn)為，UC患者中結(jié)直腸癌的發(fā)病率高于一般人群約20倍。一直以來，炎癥與腫瘤的關(guān)系都備受關(guān)注，炎癥與腫瘤轉(zhuǎn)化領(lǐng)域也有大量的研究，結(jié)果證實(shí)二者確實(shí)存在相關(guān)性，在慢性炎癥部位，腫瘤的發(fā)生率明顯高于非炎癥部位，而炎癥組織中細(xì)胞因子的過表達(dá)被證實(shí)可誘導(dǎo)腫瘤的發(fā)生發(fā)展。研究者還發(fā)現(xiàn)，腫瘤組織中存在炎癥細(xì)胞和相關(guān)的細(xì)胞因子，在腫瘤和炎癥的發(fā)展過程中，存在著相同的通路和靶分子[7]。流行病學(xué)研究證實(shí)，在使用了一些非甾體抗炎藥物后，某些腫瘤的發(fā)病率和病死率均發(fā)生了不同程度的下降，而慢性炎癥的存在增加了腫瘤的發(fā)生率[8]。鑒于這些研究結(jié)果，越來越多的學(xué)者致力于IBD與結(jié)腸癌關(guān)系的研究，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，慢性炎癥發(fā)生的過程中能夠產(chǎn)生炎癥細(xì)胞因子，如白細(xì)胞介素-17（interleukin-17，IL-17）和白細(xì)胞介素-6（interleukin-6，IL-6）等，這些細(xì)胞因子能夠通過破壞機(jī)體的免疫細(xì)胞（如Th1細(xì)胞、巨噬細(xì)胞等），對機(jī)體和組織進(jìn)行破壞，從而促進(jìn)腫瘤的發(fā)生與發(fā)展[9]。同時也有報道證實(shí)，慢性炎癥能夠加速腫瘤的發(fā)展，其具體機(jī)制可能是在炎癥發(fā)生發(fā)展的過程中誘導(dǎo)了部分基因發(fā)生突變，抑制了細(xì)胞凋亡，促進(jìn)了部分組織血管的產(chǎn)生，進(jìn)而加速了組織供能[10]。

2 IL- 6/STAT 3通路誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞凋亡

IL-6是一種多功能的細(xì)胞因子，可介導(dǎo)免疫和炎癥反應(yīng)。IL-6能夠在炎癥環(huán)境下抑制細(xì)胞凋亡[11]。有文獻(xiàn)報道，腫瘤的發(fā)生與慢性炎癥有關(guān)[12]。Grivennikov等[13]探討了IL-6在炎癥相關(guān)腫瘤發(fā)生發(fā)展中的作用，結(jié)果發(fā)現(xiàn)IL-6能夠促進(jìn)腫瘤細(xì)胞增殖，抑制腫瘤細(xì)胞凋亡，促進(jìn)腸上皮細(xì)胞增生。在多種人上皮腫瘤中，均可以檢測到IL-6水平的升高，它與骨髓癌、乳腺癌、肺癌、前列腺癌、子宮內(nèi)膜癌、胃癌、食管癌的發(fā)生均有關(guān)[14]。研究表明，使用IL-6抗體可以中和IL-6的作用，抑制異種移植瘤的生長[15]。因此，阻斷IL-6介導(dǎo)的信號通路對上述類型的腫瘤有潛在的抑制作用[16-18]。

IL-6信號通路通過IL-6受體、gp130和JAK激酶發(fā)揮作用。IL-6能夠誘導(dǎo)激活JAK家族的3個成員，分別為信號轉(zhuǎn)導(dǎo)及轉(zhuǎn)錄激活因子3（signal transduction and activatoroftranscription 3，STAT3）、絲裂原激活蛋白激酶（mitogen-activation protein kinase，MAPK）和磷脂酰肌醇3-激酶（phosphatidylinositol 3-kinase，PI3K）[12,19]。STAT3是一種原癌基因，在多種惡性腫瘤中均能檢測到STAT3的存在[20-23]。STAT3相關(guān)通路是腫瘤相關(guān)炎癥的主要通路，能夠誘導(dǎo)多種炎癥相關(guān)基因的產(chǎn)生。多種環(huán)境因素，包括紫外輻射、化學(xué)致癌劑的接觸、感染、應(yīng)激及香煙等，均能通過細(xì)胞因子受體、toll樣受體、腎上腺素受體和膽堿受體激活STAT3[23-24]。當(dāng)STAT3的第705位酪氨酸被磷酸化時，STAT3被激活。磷酸化的STAT3分子發(fā)生二聚化進(jìn)而入細(xì)胞核，結(jié)合特定的DNA片段，誘導(dǎo)促增殖和抗凋亡相關(guān)基因的轉(zhuǎn)錄，如Bcl-2、Bcl-xl、IL-17、IL-23、MCL-1和survivin[21-22,24-27]。激活的STAT3也能夠通過調(diào)控缺氧誘導(dǎo)因子-1（hypoxia-inducible factor-1，HIF-1）和血管內(nèi)皮生長因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）的表達(dá)，促進(jìn)腫瘤血管生成[28-32]。因此，STAT3是腫瘤治療的潛在靶點(diǎn)。研究顯示，從基因?qū)用娓蓴_STAT3的表達(dá)，能夠誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞凋亡[23,31]。

越來越多的研究證實(shí)，STAT3誘導(dǎo)的腫瘤是由IL-6信號通路調(diào)控引起的。因此，IL-6/STAT3通路被認(rèn)為是治療腫瘤的潛在靶點(diǎn)，尤其是在IL-6/STAT3升高的腫瘤患者中。研究表明，肝癌患者的IL-6水平是健康成年人的25倍，IL-6水平升高與肝癌有著密切聯(lián)系[32]。

3 IL- 6/STAT 3通路與炎癥相關(guān)結(jié)腸癌的關(guān)系

Janus蛋白酪氨酸激酶（Janus protein tyrosine kinase，JAK）/信號轉(zhuǎn)導(dǎo)及轉(zhuǎn)錄激活因子（signal transduction and activator of transcription，STAT）通路是一條信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路，在體內(nèi)細(xì)胞因子的刺激下進(jìn)行信號的傳遞。它的組成相對簡單，主要分為3個部分，酪氨酸激酶相關(guān)受體、JAK及STAT。該信號通路在細(xì)胞的增殖、分化、凋亡和免疫調(diào)節(jié)等方面發(fā)揮著重要的作用。其中，能與磷酸化的酪氨酸結(jié)合的Src同源區(qū)2（SH2）結(jié)構(gòu)域介導(dǎo)了包括細(xì)胞生長、分化、凋亡以及炎癥和免疫反應(yīng)在內(nèi)的多種生物學(xué)過程，該結(jié)構(gòu)域是一種潛在的胞質(zhì)轉(zhuǎn)錄因子家族。STAT通過SH2結(jié)構(gòu)域與酪氨酸磷酸化的細(xì)胞因子受體結(jié)合，發(fā)生磷酸化后即被活化，活化的STAT在細(xì)胞質(zhì)內(nèi)形成同源或異源二聚體，然后進(jìn)入細(xì)胞核，作用于特定的調(diào)節(jié)物質(zhì)，從而誘導(dǎo)靶基因的轉(zhuǎn)錄激活。在STAT家族中，STAT3發(fā)揮著極其重要的作用。研究表明，將小鼠的STAT3基因敲除后，即使少量的脂多糖也可以導(dǎo)致小鼠發(fā)生感染性休克甚至死亡，其機(jī)制是STAT3能夠促使體內(nèi)的巨噬細(xì)胞產(chǎn)生白細(xì)胞介素-10（interleukin-10，IL-10），IL-10是一種抗炎因子，而特異性敲除STAT3后，小鼠的IL-10水平降低[33]。Neufert等[34]研究顯示，STAT3的總水平及其激活后的磷酸化形式均在UC和CD患者中高表達(dá)，且與組織的損傷程度呈正相關(guān)。說明STAT3通路可能是IBD的基本信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路。由此認(rèn)為，STAT或許可以作為IBD治療的新靶點(diǎn)，其機(jī)制為阻斷激活的STAT信號通路，從某種程度上抑制炎癥細(xì)胞因子的表達(dá)。

研究顯示，在結(jié)腸癌患者的血清和腫瘤組織中發(fā)現(xiàn)了高表達(dá)水平的IL-6，且其表達(dá)水平與患者的腫瘤大小、轉(zhuǎn)移情況、預(yù)后和生存率均有關(guān)[35]。另有研究發(fā)現(xiàn)，在促進(jìn)腫瘤轉(zhuǎn)移灶的形成方面，IL-6受體發(fā)揮著至關(guān)重要的作用，其機(jī)制可能是受體調(diào)節(jié)了結(jié)腸腫瘤細(xì)胞與血管內(nèi)皮細(xì)胞的黏附[36]。這些結(jié)果表明，IL-6對結(jié)腸癌的發(fā)生具有重要作用，也預(yù)示其有可能成為結(jié)腸癌治療的潛在靶點(diǎn)。同時有研究者在宮頸鱗狀細(xì)胞癌中也觀察到了IL-6/STAT3信號通路的激活[37]。

4 IL- 6/STAT 3通路對炎癥相關(guān)結(jié)腸癌的治療價值

細(xì)胞因子具有多種生物學(xué)功能，包括調(diào)節(jié)固有免疫和適應(yīng)性免疫、血細(xì)胞生成、損傷組織的修復(fù)及細(xì)胞生長等，它是免疫原和絲裂原及其他刺激劑誘導(dǎo)細(xì)胞產(chǎn)生的低分子量的可溶性蛋白。根據(jù)功能的不同，細(xì)胞因子可分為白細(xì)胞介素、集落刺激因子、干擾素、腫瘤壞死因子、轉(zhuǎn)化生長因子、生長因子、趨化因子家族等。細(xì)胞因子主要與調(diào)節(jié)機(jī)體免疫應(yīng)答、造血功能和炎癥反應(yīng)有關(guān)。在免疫應(yīng)答過程中，多種細(xì)胞因子對細(xì)胞的相互作用、生長和分化有重要的調(diào)節(jié)作用。細(xì)胞因子與其受體結(jié)合后，能夠調(diào)節(jié)對應(yīng)靶基因的表達(dá)，其主要是通過不同途徑的信號通路將信息傳入細(xì)胞核。促炎細(xì)胞因子，如白細(xì)胞介素-1（interleukin-1，IL-1）、IL-6、白細(xì)胞介素-8（interleukin-8，IL-8）、腫瘤壞死因子-α（tumor necrosis factor-α，TNF-α）和γ-干擾素（interferon-γ，IFN-γ）增多，抗炎細(xì)胞因子，如白細(xì)胞介素-4（interleukin-4，IL-4）、IL-10和轉(zhuǎn)化生長因子-β（transforming growth factor-β，TGF-β）減少，能夠引發(fā)腸黏膜表面的免疫反應(yīng)發(fā)生異常，并促進(jìn)慢性炎癥的發(fā)生。在IBD的發(fā)生發(fā)展中，細(xì)胞因子發(fā)揮了重要的促進(jìn)作用，目前有關(guān)阻斷促炎細(xì)胞因子和應(yīng)用人類重組抗炎細(xì)胞因子治療IBD已取得一定成果。但是，如何以細(xì)胞因子為靶點(diǎn)對IBD進(jìn)行治療，以及細(xì)胞因子在IBD患者中的具體作用機(jī)制和功能狀態(tài)等問題，依然需要進(jìn)行探討。

筆者查閱大量動物實(shí)驗(yàn)及部分臨床試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，對IL-6/STAT3通路進(jìn)行干擾，能夠有效治療IBD。其具體方法是使用IL-6受體的單克隆抗體對IL-6通路進(jìn)行阻斷，或使用人工合成試劑對通路下游的gp130進(jìn)行干擾[38-40]。也有動物實(shí)驗(yàn)表明，通過阻斷IL-6/STAT3信號通路，可對小鼠前列腺癌、黑色素瘤以及胃腸腫瘤產(chǎn)生明顯的抑瘤作用，其潛在機(jī)制可能是下調(diào)了該信號通路下游Bcl-xl蛋白的表達(dá)，從而誘導(dǎo)了細(xì)胞凋亡[41]。以上結(jié)果均證實(shí)，抑制IL-6/STAT3通路能夠達(dá)到抑制腫瘤的目的。也有研究表明，在化學(xué)誘導(dǎo)法建立的小鼠腸炎相關(guān)性結(jié)腸癌模型中，轉(zhuǎn)化生長因子能夠抑制結(jié)腸腫瘤的生長，其機(jī)制為轉(zhuǎn)化生長因子能夠阻斷IL-6/STAT3通路，并抑制IL-6的生成[42]。這都為未來通過抑制IL-6/STAT3通路治療結(jié)腸癌提供了理論依據(jù)。

5 小結(jié)

對炎癥與腫瘤相互關(guān)系及IL-6/STAT3信號通路的深入研究，可為治療炎癥相關(guān)腫瘤提供新的思路及理論依據(jù)。一些新藥的開發(fā)可以以IL-6/STAT3為靶點(diǎn)進(jìn)行篩選，通過抑制該通路上的相關(guān)基因及下游抗凋亡基因的表達(dá)，從而對IBD和炎癥相關(guān)結(jié)腸癌的發(fā)生發(fā)展進(jìn)行控制，未來有可能成為治療該類疾病的有效手段。