宋彬彬 段智慧 杜艷嬌 王瑞瓊 商丹丹 李 麗

1)洛陽市中心醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科，河南 洛陽 471000 2)河南省直第三人民醫(yī)院，河南 鄭州 450000

·論著臨床診治·

不明原因中青年腦梗死RLS診斷cTCD和cTTE對比研究

宋彬彬1)段智慧1)杜艷嬌1)王瑞瓊2)商丹丹1)李 麗1)

1)洛陽市中心醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科，河南 洛陽 471000 2)河南省直第三人民醫(yī)院，河南 鄭州 450000

目的對比增強經(jīng)顱多普勒(contrast-enhanced transcranial Doppler，cTCD)和經(jīng)胸超聲心動圖聲學造影(contrast enhanced transthroracic echocardiography，cTTE)對于不明原因中青年腦梗死患者右向左分流(right-to-left shunts，RLS)的診斷價值，探討對于不明原因中青年腦梗死患者RLS的診斷方法。方法選取2015-01—2017-09洛陽市中心醫(yī)院收治的不明原因中青年腦梗死患者166例，以激活生理鹽水作為造影劑，選取肘前靜脈注射，并結(jié)合Valsava動作，所有患者均同時進行cTCD和cTTE，診斷是否存在RLS，依據(jù)靜息狀態(tài)和Valsava動作是否存在分流分為固有型分流和潛在型分流，如果固有型分流Valsava動作后等級增高，則采用增高后的等級。結(jié)果166例患者中cTCD檢測出RLS 80例(48.19%)，cTTE檢測出RLS 68例(40.96%)，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.005)。cTCD靜息狀態(tài)下檢測出RLS 27例(16.27%)，Valsalva動作后檢測出RLS 80例(48.19%)。Valsalva動作后RLS檢出率明顯高于靜息狀態(tài)(P<0.005)。cTTE靜息狀態(tài)下檢測出RLS 28例(16.87%)，Valsalva動作后檢測出RLS 68例(41.76%)。Valsalva動作后RLS檢出率明顯高于靜息狀態(tài)(P<0.005)。cTCD半定量分級結(jié)果：Ⅰ級少量分流26例(15.66%)，Ⅱ級中量分流26例(15.66%)，Ⅲ級大量分流28例(16.87%)；cTTE半定量分級結(jié)果：Ⅰ級少量分流27例(16.27%)，Ⅱ級中量分流19例(11.45%)，Ⅲ級大量分流22例(13.25%)。兩種檢查方法的分級結(jié)果差異有統(tǒng)計學意義(Bowker檢驗值14.818，P=0.011)，cTCD較cTTE檢出RLS級別高。結(jié)論cTCD和cTTE均可發(fā)現(xiàn)患者是否存在右向左分流，判斷右向左分流的程度，但cTCD和cTTE相比陽性率更高，Valsalva動作后RLS檢出率明顯高于靜息狀態(tài)，半定量分級結(jié)果有差異，cTCD較cTTE檢出RLS級別高。cTCD更適合作為RLS的初篩手段。

增強TCD；TTE聲學造影；右向左分流；隱源性卒中；卵圓孔未閉

腦卒中已成為導致國人死亡的首位病因，致殘率、復發(fā)率高，是危害患者身體健康和社會發(fā)展的嚴重疾病。同時，腦卒中發(fā)病的平均年齡正逐年下降[1-3]，流行病學研究顯示，20～60 歲中青年缺血性腦梗死患者占全部腦卒中患者的43%。但有一部分患者，特別是中青年患者，腦梗死病因不明，即隱源性卒中(cryptogenic stroke，CS)，導致治療和預防均存在困難[4-5]。國內(nèi)外研究認為，RLS與CS、偏頭痛、減壓病等關系密切。較大量的RLS有較高的腦梗死發(fā)生率和復發(fā)率，提示對中青年CS患者進行RLS篩查有非常重要的意義[6-7]。RLS指左右心房之間存在異常通道，等容收縮期或心室舒張早期，任何使胸腔壓力增加的動作(尤其Valsalva動作)均可使右心系統(tǒng)壓力增高，右心-左心系統(tǒng)之間的壓力梯度增大，血液通過異常通道出現(xiàn)右向左的分流。RLS最常見的原因是卵圓孔未閉(patent foramen ovale，PFO)。目前認為經(jīng)食管超聲心動圖(TEE)是診斷RLS的金標準[8]，但因其屬于微創(chuàng)檢查，存在相對痛苦、患者耐受性差、費用較高，尤其是Valsava動作完成受限的缺點，因此，難以作為篩查手段。cTCD和cTTE因具有無創(chuàng)、易重復、耐受性好、安全、價格低廉，尤其是Valsava動作依從性好的優(yōu)勢，在RLS診斷中備受關注[9]。本研究同時進行cTCD和cTTE檢查，診斷不明原因中青年腦梗死患者是否存在RLS，以評估兩者的敏感性和特異性，探討其臨床應用的有效性和安全性。

1 資料與方法

1．1一般資料納入2015-01—2017-09洛陽市中心醫(yī)院收治的不明原因中青年腦梗死患者，并同時完成cTCD及cTTE檢查者。入選標準：(1)符合中華醫(yī)學會第4屆腦血管病學術研討會通過的腦卒中診斷標準[10]，并經(jīng)頭顱MRl確診；(2)據(jù)TOAST分型[11-12]為隱源性卒中；(3)簽署知情同意書。排除標準：(1)有嚴重心肺疾患或存在認知障礙不能完成Valsava動作者；(2)有癲癇史者；(3)穿刺血管條件差，無法完成彈丸注射者；(4)對檢查有疑慮，拒絕簽署知情同意書者。

1．2方法

1．2．1 Valsalva動作訓練：Valsalva動作是指先快速深吸氣，然后緊閉聲門屏氣的同時做增大腹壓動作，持續(xù) 10～15 s，若出現(xiàn)面色逐漸變紅、腹壁肌肉緊張、頸靜脈擴張等體征，同時TCD頻譜發(fā)生血流速度減慢、波形變銳、D峰前切跡加深、搏動指數(shù)(PI)增高，則認為Valsalva動作已做完全(圖1)。彈丸注射造影劑5 s時，囑患者快速深吸氣后屏氣，做增大腹壓的動作，10 s后快速呼氣。

圖1 A：靜息狀態(tài)下TCD頻譜；B：瓦氏動作下，血流速度減慢、頻譜波形變銳、D峰前切跡加深、PI增高，證明瓦氏動作有效

1．2．2 造影劑制作：患者稍左傾臥位，同時頭為正位，在嚴格無菌條件下于肘前靜脈留置18G留置針，通過三通管連接2支10 mL注射器，其中1支注射器抽裝9 mL的生理鹽水和1 mL空氣以及1滴患者新鮮血液，來回抽吸20～40次，直至充分混勻呈均勻、細密泡沫狀。

1．2．3 cTCD檢查方法：采用深圳德力凱9A型雙通道4深度M模經(jīng)顱多普勒儀。首先對患者的腦部血管進行預檢[13]：一名TCD檢測人員應用1.6 Hz脈沖波探頭在顳窗探查大腦中動脈(MCA)血流信號，調(diào)節(jié)深度50～60 mm，取樣容積10 mm，通過頸總動脈(CCA)壓迫試驗證實為MCA血流信號。如果顳窗信號差，則選擇眼窗檢測對側(cè)MCA，調(diào)節(jié)深度90～105 mm，取樣容積為10 mm，通過CCA壓迫試驗證實為對側(cè)MCA血流信號。

發(fā)泡試驗共檢測3次：第1次平靜呼吸；第2次Valsalva動作；在第2次檢測完成后待患者休息3 min以上，進行第3次Valsalva動作。將充分混合的造影劑彈丸注射入肘前靜脈，觀察并應用專業(yè)栓子分析軟件記錄團注造影劑后MCA 15 s內(nèi)微泡信號數(shù)目。微泡信號的判斷由有經(jīng)驗的TCD醫(yī)生通過形態(tài)、尖銳的聲音、短時程、高強度以及在頻譜的分布區(qū)域結(jié)合栓子分析軟件進行判斷[13]，以排除偽差和干擾，同時應用單通道四深度及M-模式觀察微泡信號，以提高診斷準確性。

根據(jù)微泡信號是在靜息狀態(tài)下出現(xiàn)還是Valsalva動作后出現(xiàn)分為固有型分流和潛在型分流，固有型分流定義為靜息狀態(tài)就出現(xiàn)分流，潛在型分流定義為靜息狀態(tài)不出現(xiàn)分流，而Valsalva動作后出現(xiàn)分流。如果固有型分流在Valsava動作后等級增高，則采用增高后的等級，但仍統(tǒng)計為固有型分流。根據(jù)微泡數(shù)量進行量化分級的單側(cè)分級標準：0級：0個微泡信號；Ⅰ級：單側(cè)1～10個微泡信號，少量型；Ⅱ級：單側(cè)11～25個微泡信號，中量型；Ⅲ級：單側(cè)>25個微泡信號，大量型。微泡密布屏幕稱為“雨簾”，仍記為Ⅲ級大量型(圖2～3)。選取3次試驗的最高等級作為患者的分流等級[14]。

圖2 A：cTCDⅠ級；B：cTCDⅡ級

圖3 A：cTCDⅢ級；B：cTCD雨簾

1．2．4 TTE常規(guī)及發(fā)泡試驗[15]：采用Philips IE 33彩色多勒超聲診斷儀，S5.1心臟探頭，常規(guī)掃查心臟，重點觀察大動脈短軸、胸骨旁四腔心及劍下兩房心切面的房間隔形態(tài)、回聲及結(jié)合彩色多普勒觀察有無穿隔分流信號，觀察有無房間隔瘤、肺動脈高壓等。取心尖四腔心切面觀察靜息狀態(tài)及Valslva動作右心顯影后左心腔內(nèi)是否有微氣泡的顯影及其量化程度。發(fā)泡試驗的方式和計算與cTCD相同。

cTTE陽性量化標準按靜止的單幀圖像上左心內(nèi)出現(xiàn)的數(shù)量將RLS分為4個級別：0級：0個微泡信號；Ⅰ級：<5個微泡信號，少量型；Ⅱ級：5～25個微泡信號，中量型：Ⅲ級：>25個微泡信號，大量型[15]。

圖4 A：cTTE Ⅰ級；B：cTTE Ⅱ級；C：cTTE Ⅲ級

1．3統(tǒng)計學分析統(tǒng)計分析使用SPSS 19.0統(tǒng)計軟件(SPSS，Chicago，IL，USA)。定性資料采用卡方檢驗。P<0.05為差異有統(tǒng)計學意義。本研究中數(shù)據(jù)為配對資料，2×2列聯(lián)表配對資料采用Mcnemar檢驗，R×R列聯(lián)表配對資料采用Bowker檢驗(R≥3)，P<0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結(jié)果

共納入166例患者，其中男91例，女79例，年齡20～60(45±4.47)歲。cTCD檢測出RLS 80例(48.19%)，cTTE檢測出RLS 68例(40.96%)，cTCD檢測出RLS陽性率高于cTTE(P<0.005)。見表1。

表1 cTCD和cTTE檢查RLS結(jié)果比較

cTCD靜息狀態(tài)下檢測出RLS 27例(16.27%)，Valsalva動作后檢測出RLS 80例(48.19%)。Valsalva動作后RLS檢出率明顯高于靜息狀態(tài)(P<0.005)。見表2、圖5。

表2 cTCD檢查RLS靜息狀態(tài)與Valsalva動作下結(jié)果對比

圖5 A：同一患者靜息狀態(tài)下；B：同一患者瓦氏動作下

cTTE靜息狀態(tài)下檢測出RLS 28例(16.87%)，Valsalva動作后檢測出RLS 68例(41.76%)。Valsalva動作后RLS檢出率明顯高于靜息狀態(tài)(P<0.005，表3)。

cTCD半定量分級結(jié)果：0級無分流86例(51.81%)，Ⅰ級少量分流26例(15.66%)，Ⅱ級中量分流26例(15.66%)，Ⅲ級大量分流28例(16.87%)；cTTE半定量分級結(jié)果：0級無分流98例(59.04%)，Ⅰ級少量分流27例(16.27%)，Ⅱ級中量分流19例(11.45%)，Ⅲ級大量分流22例(13.25%)。2種檢查方法的分級結(jié)果差異有統(tǒng)計學意義(Bowker檢驗值14.818，P=0.011)，由于cTCD檢查RLS分級2級和3級陽性率分別為15.66%和16.87%，均高于cTTE檢查(11.45%、13.25%)，cTCD較cTTE檢出RLS級別高(表4)。

表3 cTTE檢查RLS靜息狀態(tài)與Valsalva動作下結(jié)果對比

表4 2種檢查檢出PFO-RLS分級對比

3 討論

已公認卵圓孔未閉與不明原因的腦梗死，尤其是中青年人群關系密切[16]，其機制為反常栓塞，即靜脈源性栓子通過動-靜脈系統(tǒng)之間的異常交通進入動脈系統(tǒng)。正常情況下，左心房壓略高于右心房壓，房水平不能出現(xiàn)右向左的分流，只有當某些情況下右心房壓高于左心房壓時，出現(xiàn)右向左分流，才可能引起反常栓塞。因此，如果患者僅有異常通道，而不存在右向左分流，則不會引起反常栓塞?？梢?，檢出RLS并判斷其分流量是不明原因中青年腦梗死患者診斷的關鍵。

TEE是目前診斷卵圓孔未閉和其他右向左分流公認的“金標準”。然而TEE是半創(chuàng)傷性檢查，要求患者處于鎮(zhèn)靜狀態(tài)，且患者較為痛苦，由于有食道探頭的影響患者難以完成Valsalva動作。而cTCD和cTTE因具有無創(chuàng)、易重復、耐受性好、安全、價格低廉，尤其是Valsava動作依從性好的優(yōu)勢，而在RLS診斷中備受關注[17]。本研究同時應用cTCD和cTTE 2種檢查手段，診斷不明原因中青年腦梗死患者是否存在RLS，以評估兩者的敏感性和特異性，探討其臨床應用的有效性和安全性。

cTCD和cTTE診斷RLS準確性高的根本原因是患者完成Valsalva動作的能力強，Valsalva動作時胸腔壓力的增加使右房壓力升高，右心與左心系統(tǒng)的壓力梯度增大，未閉的卵圓孔等潛在異常通道也隨之擴張達到最大，可誘發(fā)靜息狀態(tài)下常常不會出現(xiàn)的右向左分流，對于提高RLS 檢出率，尤其是潛在型RLS，具有決定性的意義[18]，如果動作不規(guī)范，將造成結(jié)果誤判。因此，Valsalva動作是否規(guī)范、標準，以達到增加右向左壓力的目的對于RLS的檢出率至關重要。僅僅依據(jù)患者的體征難以確認，本研究通過觀察患者TCD血流頻譜改變，可以直觀準確地判斷Valsalva動作是否達到增加右心與左心系統(tǒng)的壓力梯度，避免患者由于Valsalva動作不規(guī)范造成的漏診。

患者顳窗信號差時，選取眼窗作為替代窗口檢測對側(cè)MCA。既往的研究大多采用椎動脈作為替代血管，本研究不選取椎動脈的原因在于，椎動脈變異較大，尤其是雙側(cè)椎動脈常常存在發(fā)育不對稱的情況，此時選取優(yōu)勢側(cè)椎動脈和發(fā)育不良側(cè)椎動脈可能對于檢查結(jié)果有一定的影響。由于我們在注入造影劑時同時進行cTCD和cTTE兩項檢查，因此，對于患者的體位有一定要求，必須同時滿足兩項檢查需求，檢查椎動脈難以同時完成。不選擇頸內(nèi)動脈虹吸段作為替代血管的原因在于頸內(nèi)動脈延續(xù)為MCA和大腦前動脈(ACA)，栓子分流至MCA和ACA，以頸內(nèi)動脈的分流量代替MCA的分流量對于分級診斷評估不夠準確。

在既往的cTCD和cTTE對比研究中，兩項檢查大多數(shù)是分開進行的。發(fā)泡次數(shù)增多，增加了患者的痛苦和風險，尤其是在分開進行時，Valsalva動作對于右房壓力升高的程度難以保持一致，影響了研究的準確性。而本研究兩項檢查是在同一實驗條件下進行，Valsalva動作對于右房壓力升高的程度是一樣的，尤其是可以通過觀察TCD頻譜改變，判斷Valsalva動作的有效性，避免了單獨進行cTTE檢查時Valsalva動作不準確造成的結(jié)果誤判，使得研究更為準確客觀。

cTCD和cTTE檢查Valsalva動作后RLS檢出率均明顯高于靜息狀態(tài)(P<0.005)，提示右心與左心系統(tǒng)的壓力梯度增大對于RLS的意義，PFO在無分流時無臨床意義，但出現(xiàn)明顯分流時會引起血流動力學的改變，可能導致反常栓塞進而引起梗死。因此，檢測RLS并評估分流量比判斷患者是否具有異常通道更具臨床意義。cTCD和cTTE相比，陽性率更高：首先，在cTTE的實驗中執(zhí)行Valsalva動作時，特別是在呼氣時，患者不能保持絕對靜止，導致TTE圖像質(zhì)量較差，從而使cTTE檢查陽性率低；其次，由于cTCD使用微栓子監(jiān)測軟件，與cTTE檢查相比對微栓子的判斷及記錄更為準確、客觀；同時，cTTE由于是靜態(tài)記錄某截面微泡數(shù)量，患者的微泡真實數(shù)量難以準確記錄。

PFO在無分流時無臨床意義，cTCD和cTTE具有價格低、無創(chuàng)、無痛苦、患者容易合作、可操作性強等優(yōu)點，可發(fā)現(xiàn)不明原因中青年腦梗死患者是否存在右向左分流，且判斷右向左分流的程度，應該得到臨床的廣泛認同并加以實踐應用。篩查出中量至大量右向左分流時，應引起臨床醫(yī)師的充分關注，評估其與腦梗死的相關度。既往金標準TEE雖然可以直接看到分流，但由于Valsalva動作患者難以配合，因此，對于潛在型分流存在漏診的可能性。Valsalva動作增加了左右心房間的壓力差，可以明顯增加RLS的檢出率和分流量。cTCD和cTTE相比陽性率更高，Valsalva動作后RLS檢出率明顯高于靜息狀態(tài)，半定量分級結(jié)果有差異且cTCD較cTTE檢出RLS級別高。cTTE還存在微泡真實數(shù)量難以準確記錄的劣勢。因此，cTCD更適合作為RLS的初篩手段。

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ComparativestudyofcTCDandcTTEinthediagnosisofRLSinyoungandmiddleagedcerebralinfarctionpatientsunexplained

SONGBinbin*，DUANZhihui，DUYanjiao，WANGRuiqiong，SHANGDandan，LILi

*DepartmentofNeurology，LuoyangCentralHospital，Luoyang471000，China

ObjectiveTo investigate the diagnosis value of cTCD(contrast-enhanced transcranial Doppler) and cTTE(contrast-enhanced transthoracic echocardiography) for RLS(right-to-left shunts) in young and middle aged cerebral infarction patients unexplained．MethodsA total of 166 young and middle aged cerebral infarction patients unexplained in our hospital from January 2015 to September 2017 were collected．By taking the physiological saline activating via elbow intravenous injection as a contrast agent，and combined with Valsalva maneuver，all patients were simultaneously performed the cTCD and cTTE examination to diagnose whether the RLS existed．RLS was divided into the inherent and potential shunt based on whether there was a shunt at resting state or after Valsalva maneuver．If the grade of the inherent shunt after Valsalva maneuver reached to a higher level，the higher level would be adopted．ResultsThe RLS was detected by cTCD in the 80 (48．19%) of 166 patients and by cTTE in the 68 (40.96%) of 166 patients．The difference was statistically significant (P<0.005)．The RLS was detected by cTCD in the 27 (16.27%) of 166 patients at resting state and in the 80 (48．19%) of 166 patients after Valsalva maneuver．The detection rate of RLS after Valsalva maneuver was significantly higher than that at resting state (P<0.005)．The RLS was detected by cTTE in the 28 (16.87%) of 166 patients at resting state and in the 68 (41.76%) of 166 patients after Valsalva maneuver．The detection rate of RLS after Valsalva maneuver was significantly higher than that at resting state (P<0.005)．The results of the semi-quantitative classification of cTCD showed that 26(15.66%) cases in the small shunt of level one，26(15.66%) cases in the medium shunt of level two and 28 (16.87%) cases in the large shunt of level three．The results of the semi-quantitative classification of cTTE showed that 27(16.27%) cases in the small shunt of level one，19(16.87%) cases in the medium shunt of level two and 22(13.25%) cases in the large shunt of level three．The results showed that the difference of the classification between the two methods was statistically significant (the value of the Bower test was 14.818，P=0.011) and the detection level of RLS by cTCD was higher than that by cTTE．ConclusionBoth cTCD and cTTE can diagnose whether the patient has the RLS and determine the grade of RLS．However，cTCD has higher positive rates than cTTE，the detection rate of RLS after Valsalva maneuver is significantly higher than that at resting state，the results of the semi-quantiative classification are different and the detection level of RLS by cTCD is higher than that by cTTE．Therefore，cTCD is more suitable as the initial screening method of RLS．

Contrast-enhanced transcranial Doppler；Contrast-enhanced transthoracic echocardiography；Right-to-left shunts；Cryptogenic stroke；Patent foramen ovale

10.3969/j.issn.1673-5110.2017.24.006

河南省科技攻關計劃(1503006A-1)

宋彬彬(1975—)，男，本科，副主任醫(yī)師。研究方向：腦血管病、神經(jīng)血管超聲、經(jīng)顱多普勒。Email：15138772227@163．com

R743.33

A

1673-5110(2017)24-0025-07

(收稿2017-07-02)

夏保軍

信息：宋彬彬，段智慧，杜艷嬌，等．不明原因中青年腦梗死RLS診斷cTCD和cTTE對比研究[J]．中國實用神經(jīng)疾病雜志，2017，20(24)：25-31．