李軍果，王全暉，史海江，宋宗昌，羅 焱△

(1.解放軍陸軍總醫(yī)院生殖中心，北京 100700；2.解放軍第153中心醫(yī)院普外科，鄭州450042；3.解放軍第153中心醫(yī)院腫瘤科，鄭州 450042；4.解放軍第155中心醫(yī)院血液腫瘤科，河南開封，475003)

·論著·

聚乙烯醇-卟啉新型納米顆粒的制備及其光熱特性*

李軍果1，王全暉2，史海江3，宋宗昌4，羅 焱3△

(1.解放軍陸軍總醫(yī)院生殖中心，北京 100700；2.解放軍第153中心醫(yī)院普外科，鄭州450042；3.解放軍第153中心醫(yī)院腫瘤科，鄭州 450042；4.解放軍第155中心醫(yī)院血液腫瘤科，河南開封，475003)

目的將一定比例的脫鎂葉綠酸引入聚乙烯醇-硫辛酸聚合物中，分析其理化性質(zhì)及光熱特性。方法采用“一步法”合成聚乙烯醇-硫辛酸-脫鎂葉綠酸(PLP)聚合物，激光粒徑測(cè)定儀測(cè)定PLP納米顆粒(PLPN)的粒徑、多分散系數(shù)和ζ電位，電鏡下觀察形態(tài)，分光光度法和熱成像儀初步探索其體外熒光和光熱特性；建立卵巢癌裸鼠模型，行初步的體內(nèi)實(shí)驗(yàn)評(píng)價(jià)。結(jié)果合成的PLP聚合物在水相中自組裝形成規(guī)則的球狀納米顆粒，電鏡下呈緊密的球狀結(jié)構(gòu)，平均粒徑、多分散系數(shù)和ζ電位分別為(22.92±9.00)nm、0.117±0.056和(-25.43±0.77)mV；PLPN在磷酸鹽緩沖液(PBS)中的熒光強(qiáng)度明顯低于十二烷基硫酸鈉(SDS)溶液(P<0.05)，而近紅外光照后溫度明顯高于SDS溶液(P<0.05)；在荷瘤裸鼠模型中，PLPN可靶向聚集在腫瘤部位，近紅外光激發(fā)后能明顯提高腫瘤部位的溫度，并能殺傷腫瘤細(xì)胞。結(jié)論P(yáng)LPN發(fā)射紅色熒光，能靶向聚集在腫瘤部位并行活體顯像，且在體內(nèi)外均具有顯著的光熱轉(zhuǎn)換特性，在體內(nèi)能有效抑制腫瘤的生長(zhǎng)。

聚乙烯醇；脫鎂葉綠酸；納米粒子；光熱轉(zhuǎn)換；卵巢腫瘤

納米技術(shù)在醫(yī)學(xué)領(lǐng)域的運(yùn)用為細(xì)胞毒性藥物的靶向運(yùn)送等提供了臨床解決方案[1-2]。隨著醫(yī)學(xué)的進(jìn)一步發(fā)展，單一功能的載藥納米顆粒不能完全滿足臨床實(shí)踐的需求。因此，開發(fā)額外具有光、熱、電、磁等特性的多功能納米材料更具實(shí)用價(jià)值。到目前為止，具備上述特性的納米顆粒如半導(dǎo)體量子點(diǎn)、金納米顆粒、氧化鐵等均為無(wú)機(jī)材料，在生物安全性等方面存在顧慮[3-4]。雖已有文獻(xiàn)報(bào)道了幾種基于膠束、脂質(zhì)體的新型有機(jī)多功能納米顆粒[5-6]，然而開發(fā)具有相似功能的新的有機(jī)納米顆粒顯得尤為困難。在前期實(shí)驗(yàn)中，筆者合成的聚乙烯醇-硫辛酸(PVA27K-4%LA)聚合物在水相中能自組裝形成不規(guī)則的納米結(jié)構(gòu)，具有良好的載藥性能，但不具備光、熱等特性。脫鎂葉綠酸是血卟啉類似物，不溶于水，具有良好的光敏活性。因此，筆者擬在PVA27K-4%LA聚合物中引入一定比例的脫鎂葉綠酸基團(tuán)，在進(jìn)一步增加聚合物中疏水基團(tuán)比例的同時(shí)，提供光、熱等特性。在本研究中，聚乙烯醇-硫辛酸-脫鎂葉綠酸(PVA27K-4%LA-10% Pheide，PLP)聚合物的合成采用“一步法”，對(duì)PLP納米顆粒(PLPN)的粒徑、電鏡下形態(tài)等進(jìn)行初步鑒定，再進(jìn)一步研究其體內(nèi)外的光、熱轉(zhuǎn)換等特性。

1 材料與方法

1.1儀器與試劑 FD-1型臺(tái)式凍干機(jī)(鞏義市英峪予華儀器廠)，Zetasizer 3000 HS激光粒徑測(cè)定儀(英國(guó)Malvern公司)，透射電鏡(荷蘭Philips公司)，超凈工作臺(tái)(蘇州宏瑞凈化科技有限公司)，磁力攪拌器(山東威海新元化工機(jī)械有限公司)，NanoDrop 2000超微量分光光度計(jì)(美國(guó)ThermoFisher科技公司)，激光共聚焦顯微鏡(德國(guó)Leica公司)，小動(dòng)物活體成像系統(tǒng)[柯達(dá)電子(上海)有限公司 ]，Nanodrop 2000分光光度計(jì)(北京科爾德科貿(mào)有限公司)，紅外熱像儀(廣州賽默信息科技有限公司)，Diode Laser系統(tǒng)(北京敏光科技有限公司)。聚乙烯醇(美國(guó)Sigma公司，相對(duì)分子質(zhì)量27×103)，硫辛酸(上海撫生試劑公司)，脫鎂葉綠酸鹽(美國(guó)Sigma公司)，十二烷基硫酸鈉(SDS，美國(guó)Sigma公司)，N,N′-二環(huán)己基碳酰亞胺(DCC，廈門博欣生物技術(shù)有限公司)，1-羥基苯并三唑(HOBT，廈門博欣生物技術(shù)有限公司)，4-二甲氨基吡啶(DMAP，廈門博欣生物技術(shù)有限公司)。

1.2方法

1.2.1PLP聚合物的合成方法 使用相對(duì)分子質(zhì)量為27×103的聚乙烯醇，按4%的比例連接硫辛酸、10%的比例連接脫鎂葉綠酸。首先，DCC先和硫辛酸和脫鎂葉綠酸鹽上的羧基通過(guò)縮合反應(yīng)生成活化酯(DMSO作偶聯(lián)劑)，然后在HOBT及DMAP的催化下與聚乙烯醇上的醇基形成酯，整個(gè)反應(yīng)在室溫下進(jìn)行48 h。反應(yīng)結(jié)束后用5倍體積預(yù)冷的乙醇沉淀，再用乙醇洗滌3次，溶解在DMSO里，在雙蒸水里透析去掉小分子物質(zhì)，最后凍干。

1.2.2PLPN基本性質(zhì)的鑒定 (1)粒徑、多分散系數(shù)及ζ電位測(cè)定：使用Zetasizer 3000 HS激光粒徑測(cè)定儀測(cè)定粒徑、多分散系數(shù)及ζ電位。將PLP聚合物溶解在水相中，調(diào)整聚合物濃度為1 mg/mL后進(jìn)行檢測(cè)。(2)形態(tài)觀察：磷鎢酸負(fù)染法染色，取1滴待測(cè)溶液滴于瓷板的凹槽內(nèi)，并將噴碳銅網(wǎng)放于溶液上，1～2 min后取出銅網(wǎng)，用濾紙小片從銅網(wǎng)邊緣吸去殘余液體；將該銅網(wǎng)放在染液(4%磷鎢酸溶液，pH 7.0)上約30 s，吸干多余染液、干燥，透射電鏡觀察形態(tài)。

1.2.3PLPN體外熒光和光熱轉(zhuǎn)換實(shí)驗(yàn) (1)熒光特性：分別制備PLPN的磷酸鹽緩沖液(PBS)溶液和SDS溶液，將聚合物濃度調(diào)整為20 mg/mL,取0.5 mL加入到EP管中，使用Kodak多模式顯像系統(tǒng)IS2000MM進(jìn)行顯像(設(shè)置激發(fā)波長(zhǎng)625 nm，發(fā)射波長(zhǎng)700 nm)；同時(shí)使用Nanodrop 2000測(cè)定兩種溶液的吸收光譜(設(shè)置波段500～750 nm，間隔5 nm)。(2)光熱轉(zhuǎn)換特性：分別制備PLPN的PBS和SDS兩種溶液，調(diào)整聚合物濃度為0.30、0.15、0.08、0.04、0.02 mg/mL，另設(shè)立空白對(duì)照，各取20 μL置于蠟紙上，使用Laser Diode系統(tǒng)分別照射30 s(激光波長(zhǎng)690 nm，照射直徑5 mm，功率1.25 W)，照射的同時(shí)使用紅外熱像儀測(cè)量溶液溫度，記錄最高溫度并繪制曲線。

1.2.4PLPN細(xì)胞攝取實(shí)驗(yàn) 選擇卵巢癌細(xì)胞系SKOV-3，接種至6孔板，待細(xì)胞生長(zhǎng)至合適密度后加入PLPN的PBS溶液中，調(diào)整PLP聚合物終濃度為0.5 mg/mL,共培養(yǎng)6 h后在激光共聚焦下觀察。

1.2.5PLPN體內(nèi)熒光和光熱轉(zhuǎn)換實(shí)驗(yàn) (1)熒光特性：動(dòng)物模型使用荷卵巢癌SKOV-3細(xì)胞的皮下異種移植裸鼠模型，腫瘤體積約500 mm3，尾靜脈注射PLPN的PBS溶液200 μL，聚合物濃度為10 mg/mL，在注射后24 h行活體動(dòng)物顯像，顯像結(jié)束后處死裸鼠，取出主要器官，行熒光顯像。(2)光熱轉(zhuǎn)換實(shí)驗(yàn)：尾靜脈注射PLPN的PBS溶液，注射的PLPN劑量按脫鎂葉綠酸2 mg/kg計(jì)算，注射結(jié)束24 h后使用Laser Diode系統(tǒng)照射腫瘤部位180 s(激光波長(zhǎng)690 nm，照射直徑5 mm，功率1.25 W)，照射的同時(shí)使用紅外熱像儀測(cè)量照射點(diǎn)溫度，記錄溫度并繪制曲線，以注射PBS的荷瘤裸鼠作為對(duì)照。按前述方法建立荷瘤裸鼠模型，待腫瘤體積生長(zhǎng)至80～100 mm3時(shí)分成兩組(n=6)，在第0、5、10、15天分別從尾靜脈注射相同體積的PBS和PLPN溶液(脫鎂葉綠酸2 mg/kg)，注射完24 h后激光照射腫瘤部位120 s(激光波長(zhǎng)690 nm，照射直徑5 mm，功率1.25 W)，每周測(cè)量腫瘤體積2次，腫瘤體積按(長(zhǎng)×寬2)/2計(jì)算，當(dāng)腫瘤體積達(dá)到1 000 mm3時(shí)處死裸鼠，繪制腫瘤生長(zhǎng)曲線。另設(shè)一組作為空白對(duì)照。

2 結(jié) 果

2.1PLP聚合物的合成及基本性質(zhì)的鑒定 PLP聚合物的制備采用“一步法”，凍干后得到墨綠色粉末，加熱后可溶于水和DMSO。將PLP聚合物溶解于PBS，為墨綠色透明溶液，調(diào)整濃度為1 mg/mL，測(cè)定其平均粒徑為(22.92±9.00)nm，可見分布范圍窄(圖1A)，多分散系數(shù)和ζ電位分別為(0.117±0.056)和(-25.43±0.77)mV。電鏡下PLPN呈規(guī)則球狀結(jié)構(gòu)，分布及大小均勻一致(圖1B)。

A：PLPN的粒徑分布；B：PLPN電鏡下形態(tài)

圖1 PLPN基本性質(zhì)的鑒定

A：PLPN熒光顯像；B：分光光度法測(cè)定PLPN的吸收光譜；C：制備不同濃度的PLPN溶液；D：不同PLPN溶液的濃度-溫度曲線圖

圖2 PLPN的體外熒光和光熱轉(zhuǎn)換特性

2.2PLPN的體外熒光和光熱轉(zhuǎn)換特性 PLP聚合物能發(fā)射熒光，最大吸收峰在665 nm，將PLP聚合物濃度為20 mg/mL的PBS和SDS溶液進(jìn)行熒光顯像，可見在SDS溶液中的熒光強(qiáng)度明顯高于PBS中的熒光強(qiáng)度(P<0.05)，見圖2A。進(jìn)一步用分光光度法進(jìn)行定量分析，得出相同的結(jié)果，即PLPN的SDS溶液其熒光強(qiáng)度明顯高于PLPN的PBS溶液熒光強(qiáng)度(P<0.05)，見圖2B。分別將不同濃度PLPN的PBS和SDS溶液置于蠟紙上(圖2C)，690 nm的激光照射后，熱成像相機(jī)檢測(cè)到相同PLPN濃度下，PBS溶液的溫度明顯高于SDS溶液(P<0.05)，見圖2D。

2.3PLPN的細(xì)胞攝取和荷瘤裸鼠活體成像 將終濃度為0.5 mg/mL的PLPN溶液與卵巢癌細(xì)胞SKOV-3共培養(yǎng)6 h，激光共聚焦下觀察到PLPN能快速被卵巢癌細(xì)胞攝取，紅色熒光的PLPN主要分布在細(xì)胞質(zhì)中(圖3A)。在荷瘤裸鼠體內(nèi)，尾靜脈注射的PLPN在24 h時(shí)主要分布在腫瘤組織，同時(shí)肺、肝臟、皮膚也有一定量的分布(圖3B)。

2.4PLPN的體內(nèi)光熱轉(zhuǎn)換特性 在荷瘤裸鼠尾靜脈注射PBS，激光照射腫瘤部位后可見最高溫度升至37.1 ℃(圖4A)；而注射PLPN溶液腫瘤部位激光照射后最高溫度可升至58.5 ℃(圖4B)。將兩組裸鼠腫瘤部位共照射180 s，熱成像儀持續(xù)監(jiān)測(cè)腫瘤部位溫度，繪制時(shí)間-溫度曲線，可見注射PLPN溶液的腫瘤部位溫度明顯高于PBS組(P<0.05)，見圖4C。另建立荷瘤裸鼠模型，分別給予4次劑量的PBS及PLPN溶液，每次注射后24 h激光照射瘤體120 s，繪制瘤體生長(zhǎng)曲線，可見空白對(duì)照組腫瘤生長(zhǎng)最快，PBS組照射后腫瘤生長(zhǎng)方式與其空白對(duì)照組一致，而PLPN組在照射4次后腫瘤基本消退，但隨后腫瘤即恢復(fù)生長(zhǎng)(圖4D)。

A：PLPN的細(xì)胞攝??；B：PLPN在荷瘤裸鼠體內(nèi)的分布

圖3 PLPN的細(xì)胞攝取和荷瘤裸鼠活體成像

A：荷瘤裸鼠注射PBS后的熱影像圖；B：荷瘤裸鼠注射PLPN后的熱影像圖；C：荷瘤裸鼠腫瘤部位的時(shí)間-溫度曲線；D：荷瘤裸鼠腫瘤生長(zhǎng)時(shí)間曲線

圖4 PLPN的體內(nèi)光熱轉(zhuǎn)換特性

3 討 論

整合多模式顯像和治療功能的納米顆粒是未來(lái)醫(yī)學(xué)納米領(lǐng)域的發(fā)展趨勢(shì)。這些納米顆粒包括有機(jī)的、無(wú)機(jī)的和混合性的，根據(jù)不同的結(jié)構(gòu)組成可提供獨(dú)特的物理和化學(xué)特性。以無(wú)機(jī)納米顆粒為例，通過(guò)嵌入多功能單元，可提供熒光、磁或者光熱特性，具有開發(fā)成多模式顯像和治療功能納米顆粒的潛能[7]。但是，此類無(wú)機(jī)材料的水溶性問(wèn)題、載藥效率問(wèn)題和生物安全性問(wèn)題等限制其應(yīng)用[8]，盡管通過(guò)表面化學(xué)或表面修飾技術(shù)能改變其部分理化性質(zhì)。另一類具有良好的單分散性、生物相容性和高載藥率的有機(jī)納米顆粒顯然更具有臨床應(yīng)用前景。在前期實(shí)驗(yàn)中，筆者合成的PVA27K-4%LA納米顆粒顯示出良好的腫瘤靶向性和載藥性能，具有二次開發(fā)的潛能。卟啉類似物脫鎂葉綠酸為含羧基疏水化合物，具有良好的生物安全性。在本文研究中，筆者在PVA27K-4%LA的側(cè)鏈醇基上引入比例為10%的脫鎂葉綠酸，得到聚合物PLP。PLP聚合物加熱后具有良好的水溶性，而20 nm左右的粒徑能有效利用納米顆粒的高通透性和滯留效應(yīng)(enhanced permeability and retention effect,EPR)，實(shí)現(xiàn)PLPN的腫瘤靶向聚集。

擁有光學(xué)特性是多功能納米顆粒的特征之一。一般來(lái)說(shuō)，紅光在動(dòng)物體內(nèi)的穿透性顯著優(yōu)于藍(lán)綠光，隨著發(fā)光信號(hào)在體內(nèi)深度的增加，波長(zhǎng)越接近900 nm的光線穿透能力越強(qiáng)，同時(shí)可消減背景噪音的干擾，因此近紅外熒光是活體動(dòng)物成像的最佳選擇。PLPN中引入的脫鎂葉綠酸含有四吡咯環(huán)狀結(jié)構(gòu)，具有理想的作用光譜、高紅光區(qū)吸收系數(shù)及在體內(nèi)快速消除等特點(diǎn)，是行細(xì)胞和活體動(dòng)物熒光顯像的材料之一[9-10]。初步的實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示，PLPN可發(fā)射紅色熒光，波長(zhǎng)在665 nm，具有良好的穿透性。此外，PLPN相比PVA27K-4%LA納米顆粒，從電鏡下形態(tài)來(lái)看，呈規(guī)則的球狀結(jié)構(gòu)，結(jié)構(gòu)更加緊密，表明可能具有更好的體外和體內(nèi)穩(wěn)定性。重要的是，PLPN的PBS顯示出較弱的熒光信號(hào)，當(dāng)SDS破壞PLPN結(jié)構(gòu)后，熒光信號(hào)顯著增強(qiáng)，表明PLPN在水溶液中具有熒光猝滅現(xiàn)象，這在行體內(nèi)顯像時(shí)具有優(yōu)勢(shì)。

光熱治療是腫瘤治療中一種新方法和新技術(shù)，主要是通過(guò)將吸收的光能轉(zhuǎn)換成熱能，提高腫瘤部位的溫度，利用局部過(guò)熱引起的熱殺傷作用及繼發(fā)效應(yīng)來(lái)治療腫瘤,而光熱轉(zhuǎn)換材料在光熱治療中起著決定性的作用[11]。目前對(duì)近紅外光熱轉(zhuǎn)換材料研究較多的是金納米材料[12-13]，雖然這些金納米材料在光熱治療應(yīng)用中被寄予厚望，但是其在光熱產(chǎn)生效率和靶向定位精確度方面還有上升空間。本文研究的PLPN首先具有良好的腫瘤靶向性，體內(nèi)外實(shí)驗(yàn)研究均表明其有良好的光熱轉(zhuǎn)換特性，通過(guò)吸收近紅外光后腫瘤部位最高溫度可達(dá)58.5 ℃，顯著高于腫瘤細(xì)胞的最大耐受溫度，在體內(nèi)能有效抑制腫瘤生長(zhǎng)。從PLP聚合物的結(jié)構(gòu)來(lái)看，其在水相中通過(guò)疏水作用自組裝可能導(dǎo)致脫鎂葉綠酸在納米結(jié)構(gòu)內(nèi)形成特定的結(jié)構(gòu)，從而產(chǎn)生光熱轉(zhuǎn)換，具有開發(fā)成光熱轉(zhuǎn)換材料的潛能。綜上所述，在PVA27K-4%LA基礎(chǔ)上改造的PLP聚合物在水相中可自組裝成結(jié)構(gòu)更緊密的納米顆粒，由于脫鎂葉綠酸的引入，可額外提供熒光特性和光熱轉(zhuǎn)換特性，具有開發(fā)成新型的有機(jī)多功能納米顆粒的潛能。

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Preparationofnewtypepolyvinylalcohol-porphyrinnanoparticlesanditsphotothermalproperties*

LiJunguo1，WangQuanhui2，ShiHaijiang3，SongZongchang4，LuoYan3△

(1.ReproductiveCenter,ArmyGeneralHospitalofPLA,Beijing100700,China；2.DepartmentofGeneralSurgery,153CentralHospitalofPLA,Zhengzhou,Henan450042,China；3.DepartmentofOncology,153CentralHospitalofPLA,Zhengzhou,Henan450042,China;4.DepartmentofHematologyOncology,155CentralHospitalofPLA,Kaifeng,Henan475003,China)

ObjectiveTo analyze the physicochemical properties and photothermal properties after introducing a certain proportion of phaeophorbide into polyvinyl alcohol-lipoic acid polymer.MethodsThe "one-step" method was adopted to synthesize the PVA27K-4%LA-10% Pheide (PLP) polymer.The laser particle diameter tester was used to detect the particle size,polydispersity index and ζ potential of PLP nanoparticle (PLPN);the morphology was observed under transmission electron microscope (TEM);the in vitro fluorescent and photothermal properties were investigated by using spectrophotometric method and infrared thermal imager;the ovarian-cancer nude mice models were established and the preliminary in vivo experiment evaluation was performed.ResultsThe synthetic PLP polymer could self-assembly form spherical PLPN in aqueous environment,which showed the tightly spherical structure under TEM.The average particle diameter,polydispersity index and ζ potential were (22.92±9.00)nm,(0.117±0.056) and (-25.43±0.77)mV respectively.The fluorescence intensity of PLPN in PBS solution was significantly lower than that in SDS solution (P<0.05).However,the temperature of the PBS solution of PLPN was significantly higher than that of the SDS solution after exposure to the near infrared light (P<0.05).In the model of tumor-bearing nude mice,PLPN could target-accumulated in the tumor site.The temperature in the tumor site was significantly increased after exposure to the near infrared light,which could kill tumor cells.ConclusionPLPN could emit red fluorescence,and could target-accumulated in tumor site and conduct the in vivo image,which has significant photothermal conversion properties in vivo and in vitro,and can effectively inhibit the tumor growth in vivo.

polyvinyl alcohol；pheophorbide；nanoparticles；photothermal conversion；ovarian neoplasms

10.3969/j.issn.1671-8348.2017.35.002

總后衛(wèi)生部青年培育項(xiàng)目(14QNP030)。

李軍果(1970-)，主治醫(yī)師，博士，主要從事生殖、生殖系腫瘤研究?！?/p>

，E-mail:fisherman-702@163.com。

R730.53

A

1671-8348(2017)35-4901-03

2017-07-12

2017-09-15)