張駿，楊小利，王紅勇

（第三軍醫(yī)大學大坪醫(yī)院野戰(zhàn)外科研究所心血管內(nèi)科，重慶400042）

替格瑞洛對ST段抬高型心肌梗死經(jīng)皮冠狀動脈介入治療后血小板功能及炎性指標的影響△

張駿，楊小利，王紅勇

（第三軍醫(yī)大學大坪醫(yī)院野戰(zhàn)外科研究所心血管內(nèi)科，重慶400042）

目的觀察替格瑞洛對ST段抬高型心肌梗死（ST-segment elevation myocardial infarction，STEMI）患者經(jīng)皮冠狀動脈介入（percutaneous coronary intervention，PCI）治療后血小板功能及炎性指標的影響。方法以經(jīng)PCI治療的STEMI患者為研究對象，隨機分為氯吡格雷組和替格瑞洛組。檢測治療前及治療后24 h、7 d、28 d血小板聚集率（platelet aggregation rate，PAR）和P2Y12反應單位（P2Y12 reaction units，PRU）及相關炎性指標包括C反應蛋白（C-reactive protein，CRP）和白細胞介素-6（interleukin-6，IL-6）濃度；隨訪30 d，記錄主要心血管事件（major adverse cardiovascular events，MACE）發(fā)生率及出血事件發(fā)生情況。結(jié)果治療后24 h、7 d、28 d，替格瑞洛組PAR及PRU均顯著低于氯吡格雷組，差異具有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）。兩組PCI治療后24 h炎性指標（CRP和IL-6）達到峰值。治療后24 h、7 d、28 d，替格瑞洛組CRP和IL-6濃度均低于氯吡格雷組，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）。治療后隨訪30 d，與氯吡格雷組比較，替格瑞洛組MACE發(fā)生率明顯降低，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）；而兩組出血事件發(fā)生率比較，差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）。結(jié)論替格瑞洛可顯著改善STEMI患者PCI治療后血小板功能和降低炎癥水平，提高近期臨床預后，而不增加出血風險，值得臨床進一步推廣運用。

替格瑞洛；ST段抬高型心肌梗死；血管成形術，經(jīng)腔，經(jīng)皮冠狀動脈；血小板功能；炎癥指標

急性ST段抬高型心肌梗死（ST-segment elevation myocardial infarction，STEMI）是由于冠狀動脈內(nèi)不穩(wěn)定斑塊破裂，激活血小板，導致血栓形成，引起心肌缺血壞死［1］。經(jīng)皮冠狀動脈介入（percutaneous coronary intervention，PCI）治療是STEMI的主要治療手段之一，但PCI治療過程同樣可引起冠狀動脈內(nèi)皮損傷，激活凝血系統(tǒng)，引起支架內(nèi)血栓形成［2］。因此，STEMI患者PCI治療前及治療后抗血小板治療，是降低血栓形成，改善患者臨床預后的關鍵。相關研究證實，炎性反應參與了動脈粥樣硬化疾病的發(fā)生、發(fā)展過程，其可促進斑塊破裂，激活血小板，導致血栓形成［3］。替格瑞洛作為一種新型的P2Y12受體抑制劑，相對于氯吡格雷，其具有起效快、不易形成藥物抵抗、可逆性地抑制血小板功能等優(yōu)點［4］。本研究旨在探討替格瑞洛對STEMI患者PCI治療后血小板功能及炎癥指標的影響，以期為改善STEMI患者臨床預后提供依據(jù)。

1 資料和方法

1.1 一般資料

選取2013年5月至2015年12月在第三軍醫(yī)大學大坪醫(yī)院心內(nèi)科收治的行急診PCI治療的STEMI患者220例，其中，男134例，女86例，年齡（58.2±10.6）歲。按入院順序?qū)⒒颊甙措S機數(shù)字表法分為替格瑞洛組（110例）和氯吡格雷組（110例）。納入標準：所有心肌梗死患者診斷均符合世界衛(wèi)生組織（WHO）和世界心臟聯(lián)盟（WHF）的相關標準［5］；具體包括如持續(xù)性胸痛＞30 min，硝酸甘油含服不緩解；心電圖相鄰兩個或兩個以上相鄰導聯(lián)ST段抬高≥0.1 mV，T波倒置；心功能KillipⅠ～Ⅲ級。排除標準：入院時已無行急診PCI治療的指征；心功能Killip分級為Ⅳ級；近期使用氯吡格雷及替格瑞洛之外的其他抗血小板藥物治療的患者；合并嚴重肝及腎功能不全的患者；1年內(nèi)有過PCI治療或冠狀動脈旁路移植術的患者；有血小板功能異?；蜓“鍦p少病史的患者；有氯吡格雷、替格瑞洛及阿司匹林過敏或禁忌的患者；有消化道出血及腦卒中病史的患者。兩組在基線水平方面如性別、年齡比較，差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）。該研究得到本院倫理委員會批準，同時所有入選患者均簽署知情同意書。

1.2 治療方法

所有入院患者均在服用阿司匹林、氯吡格雷或替格瑞洛負荷劑量前采血，監(jiān)測基線的血小板聚集率（platelet aggregation rate，PAR）、P2Y12反應單位（P2Y12 reaction units，PRU）及相關炎性指標。氯吡格雷組治療前口服氯吡格雷（波立維，杭州賽諾菲圣德拉堡民生制藥有限公司）300 mg及阿司匹林（拜耳醫(yī)藥保健有限公司）300 mg。替格瑞洛組治療前口服替格瑞洛（倍林達，阿斯利康制藥公司）180 mg及阿司匹林300 mg。立即行急診PCI治療，患者就診到球囊擴張時間均＜90 min。術中應用普通肝素常規(guī)抗凝（60 U/kg）。治療后氯吡格雷組給予口服氯吡格雷75 mg/d，口服12個月；替格瑞洛組每天口服替格瑞洛90 mg，早晚各1次，口服12個月。所有患者治療后給均予鹽酸替羅非班靜脈注射，阿司匹林、他汀類藥物口服和低分子肝素皮下注射，酌情使用硝酸酯類。

1.3 指標檢測

血小板功能檢測：治療前及治療后24 h、7 d、28 d空腹抽取患者靜脈血2份，留置在抗凝真空管內(nèi)，1份于2 h內(nèi)采用比濁法檢測二磷酸腺苷（ADP）誘導的PAR；1份用于檢測PRU。炎性指標的檢測：檢測各組患者治療前及治療后24 h、7 d、28 d血清炎性指標包括白細胞介素-6（interleukin-6，IL-6）和C反應蛋白（C-reactive protein，CRP）等。上述指標檢測均采用酶聯(lián)免疫吸附（ELISA）法，試劑盒由武漢博士德生物技術有限公司提供，操作步驟嚴格遵循試劑盒說明書。

1.4 臨床預后及出血事件發(fā)生率

觀察兩組患者PCI治療后短期（30 d）內(nèi)出現(xiàn)主要心血管事件（major adverse cardiovascular events，MACE）發(fā)生率，包括急性心肌梗死、心源性死亡及頑固性心絞痛等。出血事件（輕微出血、小出血、主要出血）發(fā)生率：根據(jù)心肌梗死溶栓試驗（thrombolysis in myocardial infarction，TIMI）出血評分標準將出血分為輕微出血，臨床可見出血伴血紅蛋白濃度下降＜3 g/dL；小出血，臨床可見出血伴血紅蛋白濃度下降3～5 g/dL；重度出血，顱內(nèi)出血或明顯出血致血紅蛋白下降≥5 g/dL。

1.5 統(tǒng)計學分析

采用SPSS 17.0統(tǒng)計軟件進行數(shù)據(jù)分析。計量資料以（）表示，兩組間比較采用t檢驗。計數(shù)資料以［n（%）］表示，比較采用χ2檢驗。以P＜0.05表示差異具有統(tǒng)計學意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組基線資料比較

兩組體質(zhì)量指數(shù)［（25.3±4.2）kg/m2vs.（25.1±4.6）kg/m2，P=0.96］、原發(fā)性高血壓（高血壓）病史、糖尿病病史、高血脂病史、吸煙等比較，差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05），見表1。

表1 兩組基線資料比較 ［n=110，n（%）］

2.2 兩組血小板聚集功能比較

治療前兩組PAR和PRU比較，差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05），而治療后24 h、7 d、28 d，替格瑞洛組PAR和PRU均顯著低于氯吡格雷組，差異具有統(tǒng)計學意義（P＜0.05），見表2。

2.3 兩組治療前、后炎性指標水平比較

兩組在治療前炎性指標（IL-6、CRP）比較，差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05），而治療后24 h、7 d、28 d，替格瑞洛組血清IL-6、CRP濃度均顯著低于氯吡格雷組，差異具有統(tǒng)計學意義（P＜0.05），見表3。

表2 兩組治療前、后血小板聚集功能比較 ［n=110，±s］

表2 兩組治療前、后血小板聚集功能比較 ［n=110，±s］

組別氯吡格雷組替格瑞洛組P值PAR（%）PRU（U）治療前68.3±6.4 67.7±5.8 0.788治療后24 h 62.1±5.2 56.5±5.4 0.041治療后7 d 47.3±6.1 38.7±5.2 0.036治療后28 d 38.1±6.5 27.9±5.7 0.032治療前236.3±14.6 241.1±15.8 0.712治療后24 h 218.1±12.3 201.3±11.1 0.043治療后7 d 173.4±11.8 152.6±12.6 0.031治療后28 d 142.3±11.3 115.5±12.9 0.024

表3 兩組治療前、后炎性指標水平比較 ［n=110，±s］

表3 兩組治療前、后炎性指標水平比較 ［n=110，±s］

組別氯吡格雷組替格瑞洛組P值IL-6（ng/L）CRP（mg/L）治療前24.4±4.7 25.1±4.1 0.742治療后24 h 38.6±3.1 34.7±3.2 0.040治療后7 d 29.2±3.6 23.1±3.3 0.036治療后28 d 19.2±3.2 13.9±3.7 0.030治療前4.3±0.7 4.5±0.5 0.814治療后24 h 6.4±0.3 5.8±0.3 0.039治療后7 d 4.6±0.4 4.1±0.2 0.037治療后28 d 3.4±0.5 2.5±0.4 0.027

2.4 兩組PCI治療后短期主要心血管事件發(fā)生率比較

兩組經(jīng)PCI治療后隨訪30 d內(nèi)，替格瑞洛組MACE事件包括急性心肌梗死、心源性死亡及頑固性心絞痛發(fā)生率明顯低于氯吡格雷組，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05），見表4。

表4 兩組MACE發(fā)生率比較 ［n=110，n（%）］

2.5 兩組出血事件發(fā)生率比較

兩組均無小出血及重度出血事件發(fā)生。氯吡格雷組發(fā)生輕微出血8例，發(fā)生率為7.3%；替格瑞洛組發(fā)生輕度出血9例，發(fā)生率為8.2%，主要為牙齦、皮膚黏膜出血、黑便及肉眼血尿，兩組出血事件發(fā)生率比較，差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）。

3 討論

STEMI是由于冠狀動脈內(nèi)急性血栓形成，導致冠狀動脈閉塞，引起相應部位心肌缺血壞死，其起病急，病情重，嚴重危害患者健康，具有極高的病死率。血小板聚集與黏附在STEMI患者急性血栓形成中起著重要的作用，如何有效地抑制血小板的聚集與黏附是臨床治療和提高STEMI患者預后的關鍵。同時，相關研究證實，炎癥是急性冠狀動脈綜合征（ACS）的重要啟動因子，參與了急性冠狀動脈綜合征的發(fā)生、發(fā)展過程［6］。對于STEMI患者，有效地抑制血小板聚集、黏附的同時，降低其炎癥反應，可明顯提高患者臨床預后。

對于STEMI患者，氯吡格雷是目前臨床常用的抗血小板藥物，其可顯著改善STEMI患者臨床療效及預后［7］。但氯吡格雷作為一種血小板P2Y12受體拮抗劑，也存在一些缺點，如氯吡格雷作為前體藥物，需在肝細胞色素P450酶作用下代謝為活性產(chǎn)物，導致其起效慢，同時因基因多態(tài)性，該酶活性存在顯著差異，導致不同患者對氯吡格雷的反應不同，甚至部分患者出現(xiàn)氯吡格雷抵抗現(xiàn)象［8］。因此，尋找新的抗血小板藥物，對于STEMI患者的治療具有重要的臨床價值。替格瑞洛作為一種新型的P2Y12受體拮抗劑，其與受體的結(jié)合是可逆的，同時其本身具有活性形態(tài)，無需通過肝臟生物轉(zhuǎn)化，因此，相比于氯吡格雷，其起效更快，療效更為穩(wěn)定［9］。相關研究證實，以超過18 000例急性冠狀動脈綜合征患者為研究對象，隨訪1年，觀察主要終點事件包括心血管疾病引起的死亡、心肌梗死的發(fā)生率等，與氯吡格雷（300 mg頓服，75 mg/d）比較，替格瑞洛（180 mg頓服，90 mg每天兩次）可顯著降低主要終點事件的發(fā)生率［10］。因此，替格瑞洛在降低急性冠狀動脈綜合征患者心血管死亡和心肌梗死的發(fā)生率方面，較氯吡格雷更具優(yōu)勢。研究顯示，PAR可有效地反映患者血栓形成風險，PAR越高，越易形成血栓［11］。本研究通過觀察服藥前、后各時間點患者血小板功能情況，結(jié)果顯示替格瑞洛組在服藥后PAR及PRU均顯著低于氯吡格雷組，隨訪短期（30 d）內(nèi)，替格瑞洛組MACE發(fā)生率顯著低于氯吡格雷組，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）；兩組出血事件發(fā)生率比較，差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）。因此，替格瑞洛抗血小板作用較氯吡格雷起效快，作用強，相應給患者帶來的短期臨床預后更好。是否替格瑞洛對STEMI患者具有較好的長期預后，因本研究樣本量偏少，隨訪時間較短，還有待于加大樣本量，延長隨訪時間，做進一步觀察。

IL-6和CRP是反映炎癥水平的重要炎性指標，IL-6可誘導肝細胞合成CRP，同時可激活T細胞及巨噬細胞，促進炎性反應的發(fā)生。本研究結(jié)果顯示，治療后24 h兩組患者體內(nèi)炎癥水平達到最高峰，這可能與球囊擴張和支架置入對血管內(nèi)膜的損傷，誘發(fā)及加重炎癥反應，引起機體釋放炎癥因子增加有關。P2Y12受體還表達于各類炎癥細胞，對炎癥細胞的激活及遷移具有重要的作用，相關研究已顯示，抑制P2Y12受體，具有顯著的抗炎作用，促進動脈粥樣硬化斑塊的穩(wěn)定性［12］。本研究中，兩組患者PCI治療后隨著相應藥物的使用，體內(nèi)炎癥水平呈逐漸下降趨勢，其中，替格瑞洛組炎癥水平較氯吡格雷組降低更明顯，其抗炎作用更強，這與相應研究報道一致。雖然炎癥水平與急性冠狀動脈綜合征患者病死率呈直接相關，但尚無證據(jù)證實，直接干預炎癥水平可顯著改善急性冠狀動脈綜合征患者的預后。

綜上所述，替格瑞洛具有較氯吡格雷更強的抗血小板作用，且性能穩(wěn)定，不易出現(xiàn)抗血小板藥物抵抗。替格瑞洛在減少STEMI患者治療后MACE發(fā)生，改善短期預后的同時不增加出血事件，還進一步降低炎性指標，具有抑制炎癥的作用。但鑒于本研究樣本量偏少，隨訪時間較短，對長期預后的觀察還有待于多中心大規(guī)模的隨機臨床試驗予以進一步分析證實。

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Effect of ticagrelor on platelet function and inflammatory markers in patients with ST-segment elevation myocardial infarction after percutaneous coronary intervention

ZHANG Jun，YANG Xiao-li，WANG Hong-yong
（Department of Cardiology，Daping Hospital&Institute of Surgery Research，The Third Military Medical University，Chongqing 400042，China）

ObjectivesTo investigate the effect of ticagrelor on platelet function and inflammatory markers in patients with ST-segment elevation myocardial infarction（STEMI） after percutaneous coronary intervention（PCI）.MethodsThe patients with STEMI after PCI treatment were randomly divided into clopidogrel group and ticagrelor group.Serum concentrations of platelet aggregation rate（PAR），P2Y12 reaction units（PRU）and related inflammatory markers including C-reactive protein（CRP）and interleukin-6（IL-6）were measured before，24 h，7 d，and 28 d after PCI.Incidences of major adverse cardiovascular events（MACE）and bleeding complication were recorded after 30 d follow-up.ResultsPAR and PRU were significantly lower in ticagrelor group than those in clopodogrel group in 24 h，7 d，and 28 d after PCI，the differences were statistically significant（P＜0.05）.Inflammatory markers including CRP and IL-6 reached a peak value in the two groups 24 h after PCI.Serum concentrations of CRP and IL-6 were significantly lower in ticagrelor group than in clopodogrel group 24 h，7 d，and 28 d after PCI（P＜0.05）.Follow-up 30 d after PCI，comparing with clopidogrel group，incidence of MACE was significantly lower in ticagrelor group（P＜0.05）.However，incidences of bleeding events had no significant differences between the two groups（P＞0.05）.ConclusionsTicagrelor can significantly improve platelet function，reduce inflammation levels and improve short-term clinical outcome without increasing the risk of bleeding，which is worthy of clinical application and promotion.

ticagrelor；ST-segment elevation myocardial infarction；percutaneous coronary intervention；platelet function；inflammatory markers

R542.2+2 < class="emphasis_bold"> 文獻標志碼： 文章編號：

文章編號：1007-9688（2017）06-0658-04

10.3969/j.issn.1007-9688.2017.06.03

重慶市前沿技術研究重點項目（項目編號:cstc2015jcyjBX0129）。

張駿（1982-），男，主治醫(yī)師，研究方向為冠心病臨床診療。

王紅勇，E-mail:wjzy02@163.com

2016-10-27）