王雪芹,張永峰,劉淑華,張淑嫻,徐愛(ài)霞

(濰坊醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院，山東濰坊261031)

不同劑量X線照射對(duì)大鼠卵巢功能的影響

王雪芹,張永峰,劉淑華,張淑嫻,徐愛(ài)霞

(濰坊醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院，山東濰坊261031)

目的探討不同劑量X線照射對(duì)大鼠卵巢功能的影響。方法將60只Wistar大鼠隨機(jī)分為對(duì)照組、G0.1組、G1.0組、G10.0組，分別采用0、0.1、1.0、10.0 Gy X線外照射，于照射后1 h、5 d(1個(gè)動(dòng)情周期)、10 d(2個(gè)動(dòng)情周期)，分別應(yīng)用免疫組化SABC法、免疫放射法檢測(cè)不同劑量X線照射不同時(shí)間后Wistar大鼠在不同動(dòng)物周期中卵巢顆粒細(xì)胞Bcl-2蛋白的表達(dá)水平及生殖激素雌二醇(E2)、卵泡刺激素(FSH)、黃體生成素(LH)的水平；并比較各組上述指標(biāo)。結(jié)果X線照射后1 h，各組各級(jí)卵泡數(shù)目及各激素水平比較，P均>0.05。X線照射后5 d，與對(duì)照組比較， G0.1組各級(jí)卵泡數(shù)目升高，血清FSH降低、LH及E2升高；G1.0、G10.0組各級(jí)卵泡數(shù)目減少，血清FSH升高、LH及E2降低(P均<0.05)；X線照射后10 d，G10.0組各級(jí)卵泡數(shù)目減少，血清FSH升高、LH及E2降低(P均<0.05)。與其余組比較，G10.0組X線照射5、10 d各級(jí)卵泡數(shù)目減少，血清FSH升高，LH及E2降低(P均<0.05)。與同組內(nèi)照射后1 h比較，照射后5 d，G0.1組各級(jí)卵泡數(shù)目升高，血清FSH降低、LH及E2升高(P均<0.05)，照射后10 d，均恢復(fù)至正常水平；G1.0組照射后5 d各級(jí)卵泡數(shù)目降低，血清FSH升高、LH及E2降低(P均<0.05)，照射后10 d恢復(fù)至正常水平； G10.0組照射后5 、10 d各級(jí)卵泡數(shù)目均降低，血清FSH升高、LH及E2降低(P均<0.05)。與照射后1 h比較，G0.1組照射后5 d Bcl-2陽(yáng)性表達(dá)率升高，G1.0組照射后5 d 降低，G10.0組照射后5、10 d均降低(P均<0.05)。結(jié)論低劑量X線照射可一定程度抑制細(xì)胞凋亡，避免卵巢損傷；當(dāng)照射劑量超過(guò)一定值(≥1.0 Gy)，卵巢功能受損，但損傷是可逆的；當(dāng)給予超大劑量(10.0 Gy)照射后，卵巢功能嚴(yán)重?fù)p傷，甚至出現(xiàn)不可逆性早衰。

卵巢功能；X線電離輻射；X線輻射劑量;卵泡；細(xì)胞凋亡；生殖激素；大鼠

X線在醫(yī)療領(lǐng)域?yàn)槿祟惤】蛋l(fā)揮越來(lái)越重要作用，但其伴隨的電離輻射對(duì)機(jī)體的危害不容忽視。不孕不育癥的常規(guī)檢查方法——子宮輸卵管造影(HSG)中的X 線電離輻射對(duì)卵巢的損傷引起醫(yī)療專家關(guān)注。2014年6月～2016年6月，本實(shí)驗(yàn)通過(guò)觀察HSG中不同X線照射劑量照射大鼠后其生殖激素變化及顆粒細(xì)胞凋亡抑制基因Bcl-2的表達(dá)，以探討不同X線輻射劑量對(duì)卵巢功能的影響，以期為保護(hù)卵巢、優(yōu)生優(yōu)育提供更多實(shí)驗(yàn)依據(jù)。

1 材料與方法

1.1 材料 實(shí)驗(yàn)動(dòng)物：SPF級(jí)Wistar大鼠60只，2～3周齡，體質(zhì)量(100±6.8)g,由山東魯抗醫(yī)藥有限公司實(shí)驗(yàn)動(dòng)物中心提供，合格證號(hào)SCXR魯20130001，在溫度(23±2)℃、相對(duì)濕度40%～70%環(huán)境下分籠飼養(yǎng)?；\具、墊料、飲用水和飼料均按試驗(yàn)要求標(biāo)準(zhǔn)方法準(zhǔn)備，大鼠自主飲食。試劑與藥物：促性素孕馬血清由杭州動(dòng)物藥品廠提供；100 g/L水合氯醛由濰坊市人民醫(yī)院提供；Bcl-2試劑盒及PV-9000通用型kit購(gòu)自北京中山生物科技公司。西門子數(shù)字化平板機(jī)購(gòu)自德國(guó)西門子公司。

1.2 分組及處理 將60只Wistar大鼠隨機(jī)分為4組，每組為15只，給予不同照射量X線，管電壓72 V，靶皮距100 mm，管電流為20 mAs。對(duì)照組不接受X線照射，放置檢查室時(shí)間基本等同于G0.1組的照射時(shí)間； G0.1組接受放射線照射劑量為0.1 Gy； G1.0組接受X線照射劑量為1.0 Gy；G10.0組接受X線照射劑量為10.0 Gy。分別于照射后1 h、5 d(1個(gè)動(dòng)情周期)、10 d(2個(gè)動(dòng)情周期)后，隨機(jī)選取5只大鼠，給予水合氯醛0.7～1.0 mL進(jìn)行腹腔注射麻醉，碘伏消毒，通過(guò)心包穿刺取血，離心、分離血清，-20 ℃保存。分別于照射后1 h，5、10 d，用4%戊巴比妥鈉0.7～1.5 mL行腹腔注射麻醉，卵巢按橫軸方向在最大徑處縱向剖開，皮膚清潔消毒后取雙側(cè)卵巢，去除周圍脂肪，生理鹽水沖洗。組織放入甲醛中固定，常規(guī)脫水，石蠟包埋。所有石蠟組織塊行4 μm連續(xù)切片，載玻片經(jīng)APES處理。

1.3 卵泡數(shù)目的觀察 從切片中隨機(jī)取出1張做HE染色，顯微鏡下觀察卵泡，在(40×10)光鏡下對(duì)各級(jí)卵泡進(jìn)行計(jì)數(shù)，觀察始基卵泡、初級(jí)卵泡、次級(jí)卵泡、竇狀卵泡的數(shù)目變化。

1.4 細(xì)胞Bcl-2蛋白表達(dá)的檢測(cè) 采用免疫組化SABC法。切片脫蠟后用PBS進(jìn)行水化，然后進(jìn)行抗原修復(fù)并加入一抗，用PBS沖洗，加入二抗培養(yǎng)后用SABC法進(jìn)行染色，光鏡下根據(jù)各細(xì)胞特點(diǎn)，區(qū)分出顆粒細(xì)胞，觀察顆粒細(xì)胞中Bcl-2蛋白表達(dá)情況。按細(xì)胞有無(wú)顯色或顯色深淺計(jì)分：無(wú)顯色計(jì)0分，淺黃色計(jì)1分，棕黃色計(jì)2分，黃褐色計(jì)3分；按顯色細(xì)胞比例計(jì)分：顯色細(xì)胞<1%計(jì)0分，1%～10%計(jì)1分，11%～50%計(jì)2分，51%～100%計(jì)3分。根據(jù)陽(yáng)性細(xì)胞染色深淺和陽(yáng)性細(xì)胞占顆粒細(xì)胞總數(shù)的百分?jǐn)?shù)進(jìn)行計(jì)分，以兩者計(jì)分的乘積作為最終判斷標(biāo)準(zhǔn)：0為陰性；1～4為弱陽(yáng)性；6為陽(yáng)性；9為強(qiáng)陽(yáng)性；≥6為高表達(dá)，<6為低表達(dá)或不表達(dá)。

1.5 大鼠血清雌二醇(E2)、卵泡刺激素(FSH)、黃體生成素(LH)水平的檢測(cè) 采用免疫放射法。按照放射免疫分析檢測(cè)試劑盒說(shuō)明書步驟檢測(cè)血清E2、FSH、LH水平。

2 結(jié)果

2.1 各組不同時(shí)間卵巢卵泡數(shù)目比較 X線照射后1 h，各組各級(jí)卵泡數(shù)目比較，P均>0.05。X線照射后5 d，與對(duì)照組比較，G0.1組各級(jí)卵泡數(shù)目升高，G1.0、G10.0組各級(jí)卵泡數(shù)目減少(P均<0.05)；X線照射后10 d，G10.0組各級(jí)卵泡數(shù)目減少(P均<0.05)。與其余組比較，G10.0組X線照射5、10 d各級(jí)卵泡數(shù)目減少(P均<0.05)。與同組內(nèi)照射后1 h比較，照射后5 d，G0.1組各級(jí)卵泡數(shù)目升高(P均<0.05)，照射后10 d降低至正常水平；G1.0組照射后5 d各級(jí)卵泡數(shù)目降低(P均<0.05)，照射后10 d升高至正常水平；G10.0組照射后5 、10 d各級(jí)卵泡數(shù)目均降低(P均<0.05)。見表1。

表1 各組不同時(shí)間各級(jí)卵泡數(shù)目比較 (個(gè)

2.2 各組不同時(shí)間顆粒細(xì)胞Bcl-2表達(dá)比較 照射后1 h、5 d、10 d，對(duì)照組顆粒細(xì)胞Bcl-2陽(yáng)性表達(dá)率分別為60.0%、80.0%、60.0%，不同時(shí)間比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；G0.1組顆粒細(xì)胞Bcl-2陽(yáng)性表達(dá)率分別為60.0%、100.0%、66.7%，與照射后1 h比較，照射后5 d陽(yáng)性表達(dá)率升高(P<0.05)，10 d差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；G1.0組顆粒細(xì)胞Bcl-2陽(yáng)性表達(dá)率分別為60.0%、30.0%、53.3%，照射后5 d Bcl-2陽(yáng)性表達(dá)率降低(P<0.05)，10 d差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；G10.0組顆粒細(xì)胞Bcl-2陽(yáng)性表達(dá)率分別為60.0%、10.0%、10.0%，照射后5、10 d Bcl-2陽(yáng)性表達(dá)率均降低(P均<0.05)。

2.3 各組不同時(shí)間血清FSH、LH、E2水平比較 X線照射后1 h，各組血清E2、FSH、LH水平比較，P均>0.05。照射后5 d，與對(duì)照組比較，G0.1組血清FSH降低，LH及E2升高；G1.0 組及G10.0組血清FSH升高，LH及E2降低(P均<0.05)；X線照射后10 d，G10.0組血清FSH升高，LH及E2降低(P均<0.05)。與其余組比較，G10.0組X線照射5、10 d，血清FSH升高，LH及E2降低(P均<0.05)。與同組內(nèi)照射后1 h比較，G0.1組照射后5 d FSH降低，LH及E2升高(P均<0.05)，照射后10 d，恢復(fù)至正常水平；G1.0組照射后5 d FSH升高，LH及E2降低(P均<0.05)，照射后10 d恢復(fù)至正常水平；G10.0組照射后5、10 d FSH升高，LH及E2降低(P均<0.05)。見表2。

表2 各組不同時(shí)間血清FSH、LH、E2水平比較

3 討論

目前研究證明，卵巢中的卵泡細(xì)胞、顆粒細(xì)胞對(duì)X線照射尤其敏感[1]，卵原細(xì)胞通過(guò)增殖和分化形成初級(jí)卵母細(xì)胞，初級(jí)卵母細(xì)胞經(jīng)過(guò)減數(shù)第一次分裂形成次級(jí)卵母細(xì)胞，次級(jí)卵母細(xì)胞減數(shù)第二次分裂形成卵細(xì)胞，該過(guò)程中若受到一定量電離輻射，卵巢中卵泡數(shù)目將減少，同時(shí)顆粒細(xì)胞也會(huì)發(fā)生凋亡，更促使卵泡閉鎖，影響卵巢分泌功能，導(dǎo)致卵巢不同程度可逆或不可逆損傷，嚴(yán)重影響優(yōu)生優(yōu)育[2,3]。本研究結(jié)果顯示，極低劑量X線照射(本實(shí)驗(yàn)為0.10 Gy)不僅不會(huì)對(duì)卵巢產(chǎn)生危害，反而會(huì)一過(guò)性刺激卵巢及機(jī)體產(chǎn)生應(yīng)激，Bcl-2表達(dá)一過(guò)性增強(qiáng)，生殖激素也產(chǎn)生類似的正應(yīng)激，抑制細(xì)胞凋亡，保護(hù)卵巢免受危害。該結(jié)果提示極低劑量X線輻射可能會(huì)促使機(jī)體發(fā)生應(yīng)激性反應(yīng)，對(duì)卵巢不會(huì)產(chǎn)生損害，我們后續(xù)研究會(huì)針對(duì)該結(jié)果進(jìn)行進(jìn)一步實(shí)驗(yàn)驗(yàn)證。

Bcl-2基因是目前研究較廣泛的一種抑制細(xì)胞凋亡的基因。Bcl-2蛋白是細(xì)胞凋亡的敏感性指標(biāo)，它可以抑制由多種細(xì)胞毒因素所引起的細(xì)胞死亡，Bcl-2的過(guò)度表達(dá)能增強(qiáng)所觀察細(xì)胞對(duì)大多數(shù)細(xì)胞毒素的抵抗性，在走向凋亡的細(xì)胞中低表達(dá)或不表達(dá)[4～6]。本研究結(jié)果是超過(guò)一定劑量X線照射后，卵泡顆粒細(xì)胞Bcl-2表達(dá)降低，細(xì)胞凋亡增加，與目前大多數(shù)研究結(jié)果相符。大量凋亡顆粒細(xì)胞中Bcl-2呈低表達(dá)或不表達(dá)，Bcl-2基因?qū)τ诼雅菁?xì)胞、顆粒細(xì)胞凋亡具有很重要的調(diào)控作用。本研究發(fā)現(xiàn)，X線照射劑量為0.1 Gy時(shí)卵巢顆粒細(xì)胞Bcl-2蛋白表達(dá)水平應(yīng)激性升高，一定程度上抑制顆粒細(xì)胞凋亡；照射劑量為1.0 Gy，顆粒細(xì)胞Bcl-2蛋白表達(dá)水平降低，從而可使顆粒細(xì)胞周期性調(diào)解停滯，顆粒細(xì)胞發(fā)育停滯，卵巢出現(xiàn)早衰。

卵巢的產(chǎn)卵及分泌功能受大腦皮質(zhì)、下丘腦、垂體及內(nèi)部調(diào)節(jié)因素的共同影響，卵泡的發(fā)育調(diào)控與生殖激素相互影響協(xié)同調(diào)節(jié)[7]，如雌激素、孕激素、FSH、LH等。一方面，卵泡在FSH和雌激素的共同參與下逐步發(fā)育成熟，雌激素漸入高峰，達(dá)峰值后對(duì)垂體產(chǎn)生正反饋，使垂體分泌大量的FSH和LH，促使排卵。另一方面，LH可刺激卵泡壁中內(nèi)膜細(xì)胞分泌大量的睪酮，睪酮通過(guò)基底膜到達(dá)顆粒細(xì)胞，作為合成E2的主要前體物質(zhì)，通過(guò)FSH與顆粒細(xì)胞受體結(jié)合共同將雄激素轉(zhuǎn)化為E2[8]，促進(jìn)卵泡正常發(fā)育。本研究結(jié)果提示，經(jīng)過(guò)1.0 Gy X線照射后卵巢中顆粒細(xì)胞凋亡增加，F(xiàn)SH與顆粒細(xì)胞上的FSH受體無(wú)法結(jié)合從而不能將雄激素轉(zhuǎn)化為E2，體內(nèi)E2水平下降；另外，不能正反饋?zhàn)饔糜谙虑鹉X，使LH水平降低，進(jìn)一步使卵母細(xì)胞成熟抑制素水平升高，從而影響卵母細(xì)胞正常發(fā)育，最終導(dǎo)致排卵功能下降，甚至導(dǎo)致卵巢產(chǎn)生不可逆性損害[9]。

通過(guò)連續(xù)分析不同生理周期各觀察指標(biāo)的變化，本研究發(fā)現(xiàn)，X線照射后1 h，各組中卵巢Bcl-2蛋白表達(dá)及激素水平差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；說(shuō)明電離輻射對(duì)機(jī)體危害產(chǎn)生需要一個(gè)變化過(guò)程，機(jī)體損害無(wú)法即時(shí)表達(dá)。這與Suzuki等[10]研究相一致。低劑量X線輻射(本研究為≤0.1 Gy)第1個(gè)動(dòng)物周期Bcl-2蛋白表達(dá)先上調(diào)后恢復(fù)；FSH短暫降低，LH及E2一過(guò)性升高，說(shuō)明低劑量X線輻射對(duì)卵巢未產(chǎn)生明顯損傷，反而會(huì)刺激卵巢顆粒細(xì)胞凋亡抑制基因Bcl-2蛋白表達(dá)增強(qiáng)，從而一定程度抑制細(xì)胞凋亡，避免卵巢損傷，與以往研究結(jié)果不同，可能與自身適應(yīng)或保護(hù)有關(guān)。當(dāng)照射劑量超過(guò)一定值(本研究為≥1.0 Gy)，電離輻射使Bcl-2蛋白表達(dá)降低，顆粒細(xì)胞凋亡增加；FSH 升高，E2及LH降低。這種損傷在第1個(gè)動(dòng)物生理周期損傷達(dá)高峰，第2生理周期所致?lián)p傷明顯恢復(fù)，說(shuō)明該照射劑量下會(huì)使卵巢卵泡及顆粒細(xì)胞凋亡增加，卵巢功能受損，但損傷是可逆的；當(dāng)給予超大劑量(本研究為10.0 Gy)照射后，Bcl-2蛋白表達(dá)明顯降低，F(xiàn)SH升高顯著，且在第2個(gè)動(dòng)物周期變化無(wú)明顯恢復(fù)，說(shuō)明卵巢產(chǎn)生嚴(yán)重?fù)p傷，甚至發(fā)生不可逆性早衰。因此，育齡期婦女在做HCG或其他放射線檢查時(shí)，降低照射劑量、做好防護(hù)措施，對(duì)保護(hù)卵巢、優(yōu)生優(yōu)育至關(guān)重要。

總結(jié)國(guó)內(nèi)外相關(guān)研究，個(gè)人認(rèn)為目前有以下幾個(gè)問(wèn)題有待解決[2～5]：①人類HSG中常規(guī)劑量X 線照射對(duì)卵巢細(xì)胞及卵巢功能是否有影響；②不產(chǎn)生卵巢損傷的最大X線劑量為多少，低劑量X線照射產(chǎn)生抑制卵巢凋亡的原理；③是否具有遺傳效應(yīng)，產(chǎn)生遺傳效應(yīng)的最少劑量為多少； ④目前研究多數(shù)屬于動(dòng)物實(shí)驗(yàn)，如何進(jìn)行動(dòng)物-人之間的照射劑量的合理轉(zhuǎn)換；⑤X線照射后卵巢組織及分泌功能改變、病理組織檢查及卵泡發(fā)育相關(guān)基因綜合分析判斷卵巢損傷情況。以上問(wèn)題我們將在后續(xù)研究中不斷跟進(jìn)，進(jìn)行大標(biāo)本動(dòng)物實(shí)驗(yàn)，延長(zhǎng)觀察周期及時(shí)間點(diǎn)，進(jìn)行更深入的相關(guān)研究。

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EffectsofdifferentX-raydosesontheovarianfunctionofrats

WANGXueqin,ZHANGYongfeng,LIUShuhua,ZHANGShuxian,XUAixia

(TheAffiliatedHospitalofWeifangMedicalUniversity,Weifang261031,China)

ObjectiveTo observe the effects of different X-ray doses on the ovarian function of rats.MethodsSixty Wistar rats were randomly divided into four groups : the control group, G0.1 group, G1.0 group and G10.0 group, with different X-ray doses (0, 0.1, 1.0, and 10.0 Gy). At 1 h, 5 d (an estrous cycle), 10 d (two estrous cycles) after exposure, the expression levels of the Bcl-2 protein, the E2, FSH, and LH in the ovarian granulosa cells of Wistar rats in different animal cycles after different X-ray doses were observed by immunohistochemistry and immunoradiometry, and then we compared the above indicators.ResultsAt 1 h after X-ray radiation, no significant difference was found in the number of follicles and the level of each hormone between groups (allP>0.05). At 5 d after X-ray radiation, the number of follicles increased, the serum FSH decreased and the levels of LH and E2increased in the G0.1 group as compared with those of the control group; the number of follicles decreased, the serum FSH increased and the levels of LH and E2decreased in the G1.0 and G10.0 groups (allP<0.05). At 10 d after X-ray radiation, the number of follicles at all levels decreased, serum FSH increased, and LH and E2decreased in the G10.0 group (allP<0.05). Compared with the other groups, the number of follicles decreased, FSH increased, and LH and E2decreased in the G10.0 group at 5 and 10 d after X-ray radiation (allP<0.05). At 5 d after X-ray radiation, the number of follicles increased, the serum FSH decreased, and LH and E2increased in the G0.1 group as compared with that at 1 h (allP<0.05), and they all returned to the normal levels at 10 d (P<0.05); at 5 d after X-ray radiation, the number of follicles decreased, the serum FSH increased, and LH and E2decreased in the G1.0 group as compared with that at 1 h (allP<0.05), and they all returned to the normal levels at 10 d (P<0.05); at 5 and 10 d after X-ray radiation, the number of follicles decreased, the serum FSH increased, and LH and E2decreased in the G10.0 group (allP<0.05). The positive rate of Bcl-2 in the G0.1 group increased at 5 d after X-ray radiation, decreased in the G1.0 group at 5 d after X-ray radiation, and decreased in the G10.0 group at 5 and 10 d after X-ray radiation (allP<0.05).ConclusionsLow-dose X-ray radiation can inhibit the apoptosis to a certain extent, and avoid the ovarian injury. When the radiation dose exceeds a certain value (greater than 1.0 Gy), the ovarian function is impaired, but the damage is reversible.When the oversize dose (10.0 Gy) is given, the ovarian function is severely damaged, even with irreversible premature aging.

ovarian function; ionizing radiation; follicles; apoptosis; reproductive hormone; rat

10.3969/j.issn.1002-266X.2017.45.007

R271

A

1002-266X(2017)45-0024-04

山東省醫(yī)藥衛(wèi)生科技發(fā)展基金項(xiàng)目(2013WS0294);濰坊市科技局軟科學(xué)基金項(xiàng)目(2012RKX006)。

王雪芹(1976-)，女，副主任醫(yī)師，主要研究方向?yàn)槟[瘤及生殖影像診斷。 E-mail:xuE20050415@163.com

張永峰(1975-),男，副主任醫(yī)師，主要研究方向?yàn)樾律鷥杭膊〖皟和窠?jīng)系統(tǒng)疾病。E-mail:zy20050415@163.com

2017-08-16)