楊祖群 齊唐凱 盧洪洲

摘 要 結(jié)核病是我國艾滋病患者發(fā)病和死亡的首要原因。對艾滋病患者的敏感結(jié)核桿菌感染治療，國內(nèi)外的主要治療指南的推薦總體一致，但對耐異煙肼單藥的結(jié)核病的治療建議略有差異。WHO于2018年大幅更新了對耐多藥結(jié)核病的治療建議，推薦了無注射劑的長程治療方案和短程治療方案，并對艾滋病毒感染患者使用短程治療方案作出了明確的規(guī)定。同時使用抗反轉(zhuǎn)錄病毒藥物和抗結(jié)核藥物治療時需注意藥物相互作用。

關(guān)鍵詞 人免疫缺陷病毒 艾滋病 結(jié)核病 耐多藥結(jié)核病 藥物相互作用

中圖分類號：R512.91； R52 文獻(xiàn)標(biāo)志碼：A 文章編號：1006-1533（2018）23-0027-04

Advances in the treatment of AIDS complicated with tuberculosis： a review of the latest guidelines and literatures

YANG Zuqun1， QI Tangkai2， LU Hongzhou2*（1. Department of Pediatrics， the Peoples Hospital of Butuo County， Yi Autonomous Prefecture of Liangshan， Sichuan Liangshan 616350， China； 2. Department of Infection and Immunity， Shanghai Public Health Clinical Center， Shanghai 201508， China）

ABSTRACT Tuberculosis is the leading cause of morbidity and mortality among AIDS patients in China. For AIDS patients with susceptible tuberculosis infection， recommendations from the domestic and international guidelines are generally consistent. For isoniazid-resistant tuberculosis， there are slight differences in different guidelines. WHO has markedly updated its recommendations for the treatment of multidrug-resistant tuberculosis， recommending the long-term and short-term treatment without injections and also made clear regulations for HIV-infected patients using short-term treatments. Special attention should be paid to drug interactions when antiretroviral therapy and anti-tuberculosis treatment are co-administered.

KEY WORDS HIV； AIDS； tuberculosis； multidrug-resistant tuberculosis； drug interaction

2017年下半年以來，國內(nèi)外的艾滋病和結(jié)核病的主要治療指南均有了更新，包括：美國疾病控制與預(yù)防中心（Centers for Disease Control and Prevention， CDC）等組織更新了《HIV-1感染的成人及青少年機(jī)會性感染的預(yù)防與治療指南》（以下簡稱為“CDC指南”）[1]；美國衛(wèi)生與人類服務(wù)部（Department of Health and Human Service， DHHS）更新了《HIV感染的成人及青少年應(yīng)用抗反轉(zhuǎn)錄病毒藥物治療指南》（以下簡稱為“DHHS指南”）[2]；歐洲艾滋病臨床學(xué)會（European AIDS Clinical Society， EACS）發(fā)布了《指南9.1版》（以下簡稱為“EACS指南”）[3]；中華醫(yī)學(xué)會感染病學(xué)分會艾滋病丙型肝炎學(xué)組與中國疾病預(yù)防控制中心聯(lián)合發(fā)布了《中國艾滋病診療指南（2018版）》（以下簡稱為“中國指南”）[4]。WHO對耐藥結(jié)核病治療的指導(dǎo)意見作了根本性的修改，即將發(fā)布《WHO對耐多藥和耐利福平的結(jié)核病治療指南，2018更新》，其中主要的更新內(nèi)容已以快速公告[5]形式于2018年8月公布（以下簡稱為“WHO 2018公告”）；中華醫(yī)學(xué)會結(jié)核病學(xué)分會發(fā)布了《抗結(jié)核藥物超說明書用法專家共識》[6]和《利奈唑胺抗結(jié)核治療專家共識》[7]。

本文將在簡要回顧我國艾滋病合并結(jié)核病流行狀況的基礎(chǔ)上，著重介紹上述國內(nèi)外指南/共識的最新觀點(diǎn)。在“敏感結(jié)核病治療及重要合并治療的指南建議”部分，針對敏感結(jié)核病治療和糖皮質(zhì)激素使用，分析并歸納中國指南、EACS指南和CDC指南的同、異之處，同時參照DHHS指南及相關(guān)網(wǎng)站內(nèi)容，簡要介紹常用抗反轉(zhuǎn)錄病毒藥物與利福霉素類藥物之間的相互作用。在“耐藥結(jié)核病治療的指南建議”部分，分別歸納EACS指南、CDC指南和WHO 2018公告的觀點(diǎn)，著重介紹WHO 2018公告反映的最新研究進(jìn)展，而對諸指南中推薦的、但藥品說明書中未收載的藥物用途和劑量，則引述中華醫(yī)學(xué)會結(jié)核病學(xué)分會發(fā)布的兩項(xiàng)共識予以佐證。最后，介紹一些2018年發(fā)表的最新重要研究結(jié)果。

1 艾滋病合并結(jié)核病的流行病學(xué)

人免疫缺陷病毒（human immunodeficiency virus， HIV）感染/艾滋病患者由于免疫系統(tǒng)受損，可出現(xiàn)多種機(jī)會性感染疾病，其中結(jié)核病是這類患者最常見和最致命的機(jī)會性感染疾病[8]。截至2017年底，我國存活的HIV感染/艾滋病患者數(shù)共計(jì)為768 610人，歷年累積死亡者數(shù)為239 289人[9]。合并結(jié)核病是我國艾滋病患者發(fā)病和死亡的主要原因。

一項(xiàng)在湖北進(jìn)行的流行病學(xué)調(diào)查發(fā)現(xiàn)，住院的艾滋病患者的結(jié)核病患病率高達(dá)21.01%，而接受抗反轉(zhuǎn)錄病毒治療前的HIV感染患者的結(jié)核病患病率為6.38%，艾滋病是罹患結(jié)核病的顯著危險(xiǎn)因素[10]。另一項(xiàng)在新疆進(jìn)行的研究顯示，HIV感染患者的結(jié)核病患病率為11%[11]。結(jié)核病在艾滋病相關(guān)機(jī)會性感染疾病中居首位，占比達(dá)38.0%[7]。

有研究報(bào)告，廣西和四川的艾滋病合并結(jié)核病患者的病死率分別為17.9%和20.4%[12-13]。一項(xiàng)在云南進(jìn)行的研究顯示，艾滋病合并結(jié)核病患者的病死率是單純結(jié)核桿菌感染患者的15.3倍（分別為6.6%和0.43%）[14]。一項(xiàng)在新疆進(jìn)行的研究則顯示，艾滋病合并結(jié)核病患者的診斷后1年結(jié)核病治愈率顯著低于HIV陰性患者（分別為69.2%和91.4%）[11]。

2 敏感結(jié)核病治療及重要合并治療的指南建議

2.1 敏感結(jié)核病治療的原則、方案和療程

DHHS指南支持對疑似結(jié)核病患者的經(jīng)驗(yàn)性治療，并強(qiáng)調(diào)直視下督導(dǎo)服藥原則。除非對利福霉素類藥物耐藥或出現(xiàn)嚴(yán)重不良反應(yīng)，推薦的抗結(jié)核治療方案中應(yīng)包含利福霉素類藥物，且認(rèn)為每日用藥的治療方案在療效和避免出現(xiàn)耐藥方面優(yōu)于每周3次用藥的治療方案。但在艾滋病合并結(jié)核病患者中，利福噴丁的治療失敗率較高且易誘導(dǎo)對利福霉素類藥物耐藥，故不推薦使用。

對敏感結(jié)核桿菌感染的HIV感染患者，中國指南推薦的治療方案為異煙肼、利福平（或利福布?。?、吡嗪酰胺和乙胺丁醇，以此四聯(lián)療法強(qiáng)化治療2個月，然后再用利福平和異煙肼維持治療4個月。CDC指南的推薦與中國指南一致。但EACS指南的推薦為：既可采用上述四聯(lián)療法治療，也可采用不包含乙胺丁醇的三聯(lián)療法治療。

在療程方面，諸指南的推薦略有差異。DHHS指南對特殊部位結(jié)核病的總療程的建議是：對中樞神經(jīng)系統(tǒng)結(jié)核病，推薦療程為9 ～ 12個月；對骨/關(guān)節(jié)結(jié)核病，療程6 ～ 9個月；對其他部位的結(jié)核病，療程一般為6個月，但對在抗結(jié)核治療2個月后結(jié)核桿菌痰培養(yǎng)結(jié)果仍為陽性的肺結(jié)核，應(yīng)延長療程至9個月。臨床實(shí)踐中還需根據(jù)具體患者的治療應(yīng)答情況作適當(dāng)調(diào)整。中國指南對骨/關(guān)節(jié)結(jié)核病的推薦療程為9個月，對在抗結(jié)核治療2個月后仍有結(jié)核病相關(guān)臨床表現(xiàn)的患者也建議療程為9個月。EACS指南建議，對播散性結(jié)核病的療程為9 ～ 12個月。

2.2 糖皮質(zhì)激素使用

CDC指南建議，對結(jié)核性腦膜炎、結(jié)核性心包炎或中重度免疫重建炎性綜合征患者，使用糖皮質(zhì)激素治療。

對結(jié)核性腦膜炎：病初可使用地塞米松治療，然后改為口服潑尼松0.3 ～ 0.4 mg/（kg·d）維持治療2 ～ 4周，再逐漸減量，每周減少0.1 mg/kg，直至4 mg/d，以后每周減少1 mg，總療程為12周。

對結(jié)核性心包炎：口服潑尼松60 mg/d治療，每周減少10 mg/d，總療程為6周。

對免疫重建炎性綜合征：在維持抗反轉(zhuǎn)錄病毒治療的基礎(chǔ)上，對輕癥患者可酌情采用解熱、鎮(zhèn)痛等對癥治療，對中重度（尤其是已累及中樞神經(jīng)系統(tǒng)或出現(xiàn)急性呼吸窘迫綜合征）的患者可使用潑尼松1.5 mg/（kg·d）治療2周，然后改為0.75 mg/（kg·d）繼續(xù)治療2周，但對在使用利福布汀和蛋白酶抑制劑/增強(qiáng)劑治療的患者，潑尼松劑量需減少，以1 mg/（kg·d）治療2周，再以0.5 mg/（kg·d）繼續(xù)治療2周。

此外，EACS指南指出，可考慮使用糖皮質(zhì)激素來預(yù)防艾滋病合并結(jié)核病患者的免疫重建炎性綜合征。

2.3 抗反轉(zhuǎn)錄病毒藥物的選擇

多種抗結(jié)核藥物與抗反轉(zhuǎn)錄病毒藥物之間存在著相互作用，其中最突出的是利福霉素類藥物。參照DHHS指南并查閱利物浦大學(xué)HIV藥物相互作用網(wǎng)站[15]，現(xiàn)將利福平和利福布汀與常用抗反轉(zhuǎn)錄病毒藥物之間的相互作用情況歸納如表1。

此外，貝達(dá)喹啉與非核苷類反轉(zhuǎn)錄酶抑制劑和蛋白酶抑制劑之間都存在相互作用。例如，依非韋倫會顯著降低貝達(dá)喹啉的血藥濃度，不應(yīng)合用。洛匹那韋/利托那韋可使貝達(dá)喹啉的血藥濃度提高1倍，但臨床意義尚不明確，合用時應(yīng)慎重。

3 耐藥結(jié)核病治療的指南建議

3.1 對耐異煙肼單藥的結(jié)核病

CDC指南推薦：2個月強(qiáng)化期治療，使用利福平（或利福布?。?乙胺丁醇+吡嗪酰胺+莫西沙星（或左氧氟沙星）；7個月鞏固期治療，使用利福平（或利福布汀）+乙胺丁醇+莫西沙星（或左氧氟沙星）。

EACS指南建議，先進(jìn)行2個月的利福平（或利福布?。?乙胺丁醇+吡嗪酰胺治療，然后再進(jìn)行10個月的利福平（或利福布?。?乙胺丁醇（或氟喹諾酮類藥物）治療。

WHO則建議，使用利福平（或利福布?。?乙胺丁醇+吡嗪酰胺+左氧氟沙星治療6個月[16]。

3.2 對耐多藥和泛耐藥的結(jié)核病

CDC指南推薦，對耐多藥的結(jié)核病先進(jìn)行8個月的強(qiáng)化期治療，然后停用經(jīng)靜脈用藥物而以口服藥物維持治療12 ～ 18個月。治療方案應(yīng)至少包含5種活性藥物，除吡嗪酰胺、莫西沙星（或左氧氟沙星）、注射用抗結(jié)核藥物（阿米卡星或卡那霉素）和乙胺丁醇外，再合用另外1種二線抗結(jié)核藥物（如環(huán)絲氨酸、對氨基水楊酸），具體可根據(jù)藥敏試驗(yàn)結(jié)果酌情選擇。對泛耐藥的結(jié)核病，需結(jié)合藥敏試驗(yàn)結(jié)果，再選用三線抗結(jié)核藥物替代上述藥物中已不再有活性者。

CDC指南也引述了WHO 2016年發(fā)布的對耐藥結(jié)核病的治療指南（以下簡稱為“WHO 2016指南”）推薦的短程治療方案，并認(rèn)為其用于HIV感染患者的證據(jù)不足。EACS指南則指出，對未曾接受過二線抗結(jié)核治療且對氟喹諾類和氨基糖苷類藥物敏感的患者，可考慮使用該短程治療方案。鑒于WHO 2018公告已更改了短程治療方案，且對其用于HIV感染患者作了明確規(guī)定，此處不再贅述。

EACS指南沿用了WHO 2016指南的建議。對耐利福平或耐多藥的結(jié)核病患者，推薦使用大劑量的異煙肼和（或）乙胺丁醇治療。EACS指南也采納了“Nix-TB”研究結(jié)果，推薦使用貝達(dá)喹啉+pretomanid+利奈唑胺治療，療程為6個月，但若治療4個月后結(jié)核桿菌痰培養(yǎng)結(jié)果仍為陽性，則延長治療3個月。EACS指南認(rèn)為，該三聯(lián)療法的療效非劣效于經(jīng)典的五聯(lián)療法。

對耐藥結(jié)核病治療，諸指南均更強(qiáng)調(diào)需嚴(yán)格遵守直視下督導(dǎo)服藥的原則。建議在制定耐藥結(jié)核病治療方案時，征求耐藥結(jié)核病治療領(lǐng)域?qū)＜业囊庖姟?/p>

3.3 WHO 2018公告的最新建議

隨著多種抗結(jié)核新藥的臨床證據(jù)日漸充足，耐多藥結(jié)核病的治療已趨更為有效，治療方案選擇也變得更多，甚至可予以全程口服治療，十分有利于提高治療的依從性和效費(fèi)比。WHO 2018公告推薦了新的耐多藥結(jié)核病的長程和短程治療方案，并對HIV感染患者使用短程治療方案作出了明確規(guī)定。

長程治療方案：指由5種或以上有效的抗結(jié)核藥物組成的療程為18 ～ 20個月的治療方案，可采用固定組合的標(biāo)準(zhǔn)化治療方案或根據(jù)患者具體情況制定的個體化治療方案。所用藥物分為3組，其中A組為首選藥物，包括利奈唑胺、左氧氟沙星（或莫西沙星）和貝達(dá)喹啉；B組為次選藥物，包括環(huán)絲氨酸（或特立齊酮）和氯法齊明。在可選用的A、B組藥物尚不足組成治療方案時，加用C組藥物，包括乙胺丁醇、吡嗪酰胺、德拉馬尼（6個月以上療程的臨床證據(jù)尚不充足）、乙硫異煙胺（或丙硫異煙胺）、對氨基水楊酸、亞胺培南/西司他丁、美羅培南[或阿米卡星、鏈霉素（僅限用于敏感患者）]。

短程治療方案：療程為9 ～ 12個月，通常采用固定組合的標(biāo)準(zhǔn)化治療方案，包括4 ～ 6個月的強(qiáng)化治療期，治療方案為卡那霉素（或阿米卡星）+莫西沙星+丙硫異煙胺（或乙硫異煙胺）+氯法齊明+吡嗪酰胺+大劑量的乙胺丁醇；5個月的鞏固治療期，治療方案為莫西沙星+氯法齊明+吡嗪酰胺+乙胺丁醇。與WHO 2016指南推薦的治療方案相比，該短程治療方案治療的成功率相近，且治療中斷率較低。然而，與長程治療方案相比，短程治療方案治療的失敗和復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)都較高。

WHO 2018公告明確規(guī)定，HIV感染患者只有在單純肺結(jié)核時才可使用短程治療方案治療，但妊娠女性除外。對短程治療方案中的任何1種藥物存在以下情況的患者，也不適用短程治療方案：耐藥（耐異煙肼除外）或疑似無效；曾使用過超過1個月的二線抗結(jié)核藥物（除非已證實(shí)仍為敏感藥物）；不能耐受或存在藥物毒性風(fēng)險(xiǎn)，包括藥物相互作用。

目前，HIV感染相關(guān)主要治療指南都未納入WHO 2018公告的意見，這與諸指南制定的時間有關(guān)。WHO 2018公告推薦的治療方案具有充實(shí)的科學(xué)證據(jù)，它們的療效、治療依從性等均優(yōu)于WHO以前推薦的治療方案，值得采納和推廣使用。對合并結(jié)核病的HIV感染患者，在充分考量藥物之間的相互作用之后，可采用WHO 2018公告推薦的治療方案治療。

3.4 超說明書用藥

對耐藥結(jié)核病的治療，國內(nèi)外相關(guān)治療指南推薦的多種用藥方案在藥品說明書或藥典中都無收載，這給臨床用藥帶來了較大難題。為此，中華醫(yī)學(xué)會結(jié)核病學(xué)分會于2018年初組織撰寫了《抗結(jié)核藥物超說明書用法專家共識》，其中包含超適應(yīng)證、超劑量用藥的藥物，如阿米卡星、左氧氟沙星、莫西沙星、加替沙星、氯法齊明、阿莫西林/克拉維酸、亞胺培南/西司他丁和美羅培南；可能會超適應(yīng)證、超療程用藥的藥物，如克拉霉素；可能需超劑量、有時還會超療程用藥的藥物，如鏈霉素、阿米卡星、異煙肼和利福平。詳情可查閱該共識原文。

此外，中華醫(yī)學(xué)會結(jié)核病學(xué)分會還于2018年初發(fā)布了《利奈唑胺抗結(jié)核治療專家共識》，明確了利奈唑胺在耐多藥結(jié)核病治療中的核心地位，為利奈唑胺超適應(yīng)證、超療程用藥提供了科學(xué)依據(jù)。利奈唑胺用于耐多藥結(jié)核病治療時的初始劑量為2次/d、600 mg/次，4 ～ 6周后減量為1次/d、600 mg/次（也可直接從1次/d、600 mg/次開始用藥），總療程為9 ～ 24個月。如出現(xiàn)嚴(yán)重不良反應(yīng)，可將利奈唑胺劑量減為1次/d、300 mg/次，必要時停用。利奈唑胺口服或經(jīng)靜脈滴注用藥均可，但應(yīng)同服維生素B6。對嚴(yán)重或難治性的結(jié)核性腦膜炎患者，推薦持續(xù)使用利奈唑胺2次/d、600 mg/次治療，總療程不超過2個月。

4 其他重要研究結(jié)果

2018年9月，《Lancet》刊發(fā)了一篇系統(tǒng)綜述[17]。該綜述指出，利奈唑胺、新一代喹諾酮類藥物、貝達(dá)喹啉、氯法齊明和碳青霉烯類藥物的使用顯著改善了耐多藥結(jié)核病治療的療效，但這些藥物的最佳配伍和療程仍待進(jìn)一步臨床試驗(yàn)的明確。該綜述結(jié)論與WHO 2018公告的建議在原則上是一致的。

2018年10月，《Clinical Infectious Disease》刊發(fā)了Svensson等[18]的研究結(jié)果。該研究顯示，使用利福平>35 mg/（kg·d）治療可顯著縮短肺結(jié)核患者至結(jié)核桿菌痰培養(yǎng)結(jié)果轉(zhuǎn)陰的時間：治療8周后的轉(zhuǎn)陰率從劑量10mg/（kg·d）時的39%提高到55%。研究者認(rèn)為，利福平的劑量與不良事件之間不存在相關(guān)性，并將進(jìn)一步探索利福平50 mg/（kg·d）治療的安全性。研究者還指出，使用莫西沙星或SQ109替代乙胺丁醇治療有助于縮短患者至痰培養(yǎng)結(jié)果轉(zhuǎn)陰的時間。這些結(jié)論對艾滋病合并結(jié)核病患者的治療具有一定的啟發(fā)作用。例如，對難以耐受乙胺丁醇治療的敏感結(jié)核病患者，可更積極地考慮使用莫西沙星替代治療；對有需要的艾滋病合并結(jié)核病患者，可在密切監(jiān)測不良反應(yīng)的前提下嘗試使用劑量>10 mg/（kg·d）的利福平治療。

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