吳天源 李韶南 羅義 呂磊 孫少喜

臨床研究

CYP2C19中代謝型急性冠脈綜合征患者PCI術(shù)后支架內(nèi)再狹窄的影響因素分析

吳天源 李韶南 羅義 呂磊 孫少喜

目的 探討CYP2C19中代謝型急性冠脈綜合征（ACS）患者經(jīng)皮冠狀動脈介入治療（PCI）術(shù)后發(fā)生支架內(nèi)再狹窄（ISR）的臨床影響因素。方法 選取2014年1月到2016年4月入住心內(nèi)科的ACS患者308例進(jìn)行CYP2C19基因多態(tài)性檢測，其中入選120例CYP2C19中代謝型患者，術(shù)后隨訪12個月并返院復(fù)查冠脈造影。ISR判斷標(biāo)準(zhǔn)為原病變冠脈直徑狹窄程度≥50%，按有無再狹窄分為ISR組38例和無再狹窄組82例，應(yīng)用多因素Logistic回歸模型對20個臨床資料、血清學(xué)指標(biāo)、造影結(jié)果和支架使用等因素進(jìn)行回顧性分析。結(jié)果 Logistic多因素回歸分析顯示，影響CYP2C19中代謝型ACS患者PCI術(shù)后發(fā)生ISR的危險因素中，糖尿病、高尿酸、長病變、鈣化病變、支架長度較長（＞20 mm）、支架植入數(shù)多是ISR發(fā)生的獨立危險因子（OR=1.338、2.468、3.788、11.386、4.182、2.916，P＜0.05），高 hs-CRP 也是危險因子（OR=4.183，P=0.068）；而較高總膽紅素水平、支架直徑較大（＞3 mm）是ISR的獨立保護(hù)因子（OR=0.428、0.486，P＜0.05）。結(jié)論 糖尿病、高尿酸、復(fù)雜病變、支架長度較長（＞20 mm）、支架植入數(shù)多等可增加ISR發(fā)生的危險性，而較高總膽紅素水平、支架直徑較大（＞3 mm）則減少ISR的發(fā)生。

急性冠脈綜合征； 基因多態(tài)性； CYP2C19； 支架內(nèi)再狹窄； 危險因素

經(jīng)皮冠狀動脈介入術(shù)（PCI）自從問世后就被廣泛應(yīng)用于臨床，它是一種治療冠狀動脈狹窄病變的有效手段。但隨著支架術(shù)病例的不斷增加和時間的推移，其遠(yuǎn)期不良結(jié)果如支架內(nèi)再狹窄（ISR）也日益增多[1]。ISR一直是冠心病PCI治療的難題及研究熱點之一。諸多基礎(chǔ)和臨床研究表明[2]，多種因素參與了ISR的形成，但遺傳因素與ISR的關(guān)系鮮有報道。本研究通過選擇120例CYP2C19中代謝型急性冠脈綜合征（ACS)）患者，探討各種臨床影響因素與PCI術(shù)后發(fā)生ISR的相關(guān)性，為預(yù)防ISR提供依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2014年1月到2016年4月入住我院心內(nèi)科并成功實行PCI術(shù)的ACS患者進(jìn)行CYP2C19基因多態(tài)性檢測。所有研究對象均為無血緣關(guān)系的中國漢族自然人群。根據(jù)基因型檢測結(jié)果，分為快代謝型CYP2C19*1/*1，中代謝型CYP2C19*1/*2或CYP2C19*1/*3，慢代謝型CYP2C19*2/*2、CYP2C19*2/*3 或 CYP2C19*3/*3。其中入選120例CYP2C19中代謝型患者作為本研究對象，回顧性分析患者的臨床、血清血指標(biāo)、冠狀動脈造影資料和支架使用情況。ACS診斷標(biāo)準(zhǔn)均按照國際心臟病學(xué)會和WHO的命名和診斷標(biāo)準(zhǔn)，根據(jù)胸痛癥狀、心電圖改變和血液心肌損傷標(biāo)志物確診。排除標(biāo)準(zhǔn)：主動脈夾層、肺動脈栓塞等所致的胸痛患者，已過心肌梗死急性期，合并其他嚴(yán)重臟器功能不全的患者。冠狀動脈造影影像資料的分析由2位有經(jīng)驗的專業(yè)醫(yī)師獨立進(jìn)行。

1.2 方法

1.2.1 資料收集 病史、體征、化驗檢查、心電圖、基本藥物使用等。

1.2.2 CYP2C19基因型檢測 用EDTA（乙二胺四乙酸）抗凝管采外周靜脈血2～3 ml，采用基因芯片雜交技術(shù)法檢測。取200μl血，用DNA純化試劑盒（上海百傲科技股份有限公司）提取全基因組DNA，測定DNA濃度并作為PCR（聚合酶鏈?zhǔn)椒磻?yīng)）模板，按照CYP2C19基因檢測試劑盒使用說明書加樣后，在Bioer TC-96/G/H（b）PCR儀進(jìn)行擴(kuò)增，擴(kuò)增產(chǎn)物使用全自動雜交儀（上海百傲科技股份有限公司）和生物芯片識讀儀（上海百傲科技股份有限公司）進(jìn)行雜交顯色及結(jié)果分析。

1.2.3 圍手術(shù)期用藥和PCI操作方法 所有患者術(shù)前常規(guī)給予阿司匹林300 mg、氯吡格雷300 mg口服；長期口服阿司匹林100 mg，1次/d，氯比格雷75 mg，1次/d，用藥時間至少1年。無禁忌證者常規(guī)口服β受體阻滯劑、他汀類調(diào)脂藥和血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑，根據(jù)臨床情況應(yīng)用升壓藥、降壓藥、硝酸酯類藥、洋地黃制劑和利尿劑等。應(yīng)用SIEMENS ANGIOSTAR數(shù)字減影血管造影系統(tǒng)（德國），冠狀動脈造影常規(guī)從橈動脈或股動脈套鞘側(cè)壁注入肝素3000 IU，介入治療前追加肝素2000～5000 IU。PCI過程按照標(biāo)準(zhǔn)PCI方法進(jìn)行。

1.2.4 隨訪方法 術(shù)后對所有患者規(guī)律隨訪12個月，并囑患者PCI術(shù)后1年返本院經(jīng)股動脈或橈動脈路徑復(fù)查冠狀動脈造影。

1.2.5 支架內(nèi)再狹窄的影像學(xué)判斷標(biāo)準(zhǔn) 原病變植入支架內(nèi)腔直徑狹窄程度≥50%標(biāo)記為支架內(nèi)再狹窄，無或＜50%狹窄標(biāo)志為無再狹窄。

1.3 統(tǒng)計學(xué)方法 采用SPSS 17.0版統(tǒng)計軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)統(tǒng)計分析。采用多因素Logistic回歸模型分析7個臨床因素（性別、年齡、年齡≥65歲、吸煙、高血壓、高脂血癥、糖尿?。?個冠狀動脈造影因素（長病變、鈣化病變）、3個支架使用情況（支架直徑、植入支架數(shù)、支架長度）和8個血液學(xué)指標(biāo)（TBIL、TG、TC、WBC、血肌酐、D 二聚體、血尿酸、hs-CRP）對CYP2C19中代謝型ACS患者PCI術(shù)后發(fā)生ISR的影響。P＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義，需要時以95%可信區(qū)間表示。

2 結(jié)果

2.1 一般結(jié)果 符合入選標(biāo)準(zhǔn)的患者共120例，ISR組和無ISR組在年齡、性別、住院天數(shù)、主要伴隨疾病等方面差異均無統(tǒng)計學(xué)意義。38例發(fā)生ISR，ISR總發(fā)生率為31.6%，其中男性29例、女性9 例，年齡 32～86（62.7±10.8）歲。

2.2 基因型構(gòu)成 根據(jù)基因型構(gòu)成，患者分為快代謝型149例（48.4%）、中代謝型120例（39.0%）和慢代謝型39例（12.6%）。

2.3 支架內(nèi)再狹窄發(fā)生的影響因素 將年齡、性別、高血壓、糖尿病、高脂血癥、血肌酐、hs-CRP、鈣化病變、長病變等20個因素作為自變量，以PCI術(shù)后ISR作為因變量，進(jìn)行多因素Logistic回歸分析。結(jié)果表明，糖尿病、高尿酸、長病變、鈣化病變、支架長度較長（＞20 mm）、支架植入數(shù)多是ISR發(fā)生的獨立危險因子 （OR=1.338、2.468、3.788、11.386、4.182、2.916，P＜0.05），高 hs-CRP 也是危險因子（OR=4.183，P=0.068）；而較高總膽紅素水平、支架直徑較大（＞3 mm）是ISR的獨立保護(hù)因子（OR=0.428、0.486，P＜0.05）。見表1。

表1 PCI術(shù)后發(fā)生支架內(nèi)再狹窄的影響因素

3 討論

PCI術(shù)后由于患者本身存在的危險因素、血管病變及手術(shù)等相關(guān)原因，促進(jìn)了平滑肌細(xì)胞和內(nèi)皮細(xì)胞過度增值、血管內(nèi)炎癥反應(yīng)、血管內(nèi)膜增生、血管壁重塑及血管彈性回縮，導(dǎo)致ISR的發(fā)生[2]。本研究通過對急性冠脈綜合征PCI術(shù)后患者進(jìn)行基因多態(tài)性檢測，探討CYP2C19中代謝型患者PCI術(shù)后發(fā)生ISR的臨床影響因素，以下對引起ISR的危險因素進(jìn)行具體分析。

本組資料顯示，糖尿病可顯著增加ACS患者PCI術(shù)后ISR的發(fā)生率，與文獻(xiàn)報道一致[3,4]?；颊哐巧?、血液黏滯、胰島素功能障礙、糖基化終末產(chǎn)物的產(chǎn)生均會引起患者血管大量粥樣斑塊形成，通過特異性抗原分子及血管內(nèi)皮生長因子導(dǎo)致不同程度內(nèi)皮功能障礙或損傷，且加速血小板聚集和管壁內(nèi)膜增生，從而導(dǎo)致ISR的發(fā)生[4]。糖尿病是ISR的獨立危險因子，這一結(jié)果應(yīng)引起臨床重視。

本研究證實，高尿酸是ISR的獨立危險因子。這可能是尿酸在血液中的物理溶解度降低，高尿酸血癥時尿酸微結(jié)晶容易析出，沉積于血管內(nèi)膜，直接損傷血管內(nèi)膜，對支架內(nèi)血管的修復(fù)造成嚴(yán)重影響，再次加劇血小板聚集導(dǎo)致支架內(nèi)再狹窄[5,6]。此外，高尿酸血癥也是胰島素抵抗的一個標(biāo)志，患者常合并高脂血癥、高血壓、糖尿病等，高尿酸可能通過這些綜合因素作用加劇血管內(nèi)皮損傷，促進(jìn)ISR的發(fā)生[2]。

本研究分析結(jié)果顯示，長病變、鈣化病變、支架長度較長（＞20 mm）、支架植入數(shù)多是PCI術(shù)后ISR的獨立危險因素，與報道結(jié)果一致[7,8]。有研究[8]表明，長病變易形成僵硬、嚴(yán)重鈣化斑塊，導(dǎo)致病變部位的血管扭曲變形，血管順應(yīng)性降低，術(shù)后血管的修復(fù)功能受到了嚴(yán)重的影響，而且長病變需要放置多個支架和支架重疊也使其ISR的危險增加。鈣化斑塊妨礙支架完全膨脹，支架貼壁不良和膨脹不全增加了支架內(nèi)血栓和ISR的可能[9]。支架長度較長和植入數(shù)量多與ISR有顯著關(guān)系，這可能與支架長度和數(shù)量的增加易出現(xiàn)支架貼壁不良、損傷血管內(nèi)皮從而增加血栓形成的風(fēng)險有關(guān)[8]?？傊诿}病變復(fù)雜程度和PCI手術(shù)等相關(guān)因素，促進(jìn)平滑肌細(xì)胞增值、血管內(nèi)炎癥反應(yīng)、血管內(nèi)膜增生、血管壁重構(gòu)及血管彈性回縮等，致使ISR的發(fā)生，這與本研究的結(jié)果類似。

本組資料顯示，hs-CRP也是ISR發(fā)生的危險因子。PCI術(shù)后會發(fā)生炎癥反應(yīng)，炎癥指標(biāo)如CRP、hs-CRP持續(xù)升高會增加支架內(nèi)再狹窄的發(fā)生概率，長期慢性高炎癥反應(yīng)必然會使ISR風(fēng)險進(jìn)一步升高[10,11]。本組病例研究顯示，吸煙、高脂血癥、高血壓對ISR無明顯影響，可能是ACS患者PCI術(shù)后絕對戒煙，嚴(yán)格降脂、降壓治療或控制飲食，同時亦間接反映ISR的發(fā)生與動脈粥樣硬化斑塊形成的機(jī)制不同。

此外，本研究還顯示總膽紅素水平是ISR的獨立保護(hù)因子，這與國內(nèi)外報道的結(jié)果相一致[12,13]。研究[12]顯示，膽紅素可抑制平滑肌細(xì)胞的增值遷移，具有抗炎作用，抑制交感神經(jīng)過度興奮，從而降低ISR的發(fā)生。有學(xué)者認(rèn)為，大血管再狹窄率明顯低于小血管[14]。本研究雖未對支架植入血管直徑進(jìn)行分析，但本研究結(jié)果顯示支架直徑較大（＞3 mm）是ISR的保護(hù)因子，這也從另一側(cè)面印證了靶血管直徑與ISR的負(fù)相關(guān)性。

總之，本研究結(jié)果表明，糖尿病、高尿酸、復(fù)雜病變、支架長度較長（＞20 mm）、支架植入數(shù)多是ISR發(fā)生的獨立危險因子，hs-CRP也是危險因子；而較高的總膽紅素水平、支架直徑較大（＞3 mm）是ISR的獨立保護(hù)因子。此外，對于有經(jīng)濟(jì)條件的ACS患者進(jìn)行基因多態(tài)性檢測明確有無氯比格雷抵抗，攜帶CYP2C19*2/*2、*2/*3或*3/*3缺失基因的ACS患者可使用新型抗血小板藥物替格瑞洛，這對降低ISR的發(fā)生同樣具有重要意義[15]。

本研究存在一定的局限性：①ISR的判定可能存在一定錯誤。ISR的判定需除外因斑塊突入管腔、支架未充分膨脹等導(dǎo)致管腔縮小，這被稱為“假性再狹窄”，而不是由血管內(nèi)膜增生所致，更精確的手段比如血管內(nèi)超聲（IVUS）、光學(xué)相干斷層掃描（OCT）能更為準(zhǔn)確地評估血管支架內(nèi)情況。②對于危險因素的選擇我們只是進(jìn)行了人為的界定，因而得出的結(jié)論并不全面，可能還有多種因素沒有納入。

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Clinical influencing factors of in-stent restenosis in acute coronary syndrome patients with CYP2C19 intermediate metabolize

WU Tian-yuan，LI Shao-nan，LUO Yi，et al.Department of Cardiology，Guangzhou First People′s Hospital，Guangzhou 510180，China

WU Tian-yuan，E-mail：magetion@126.com

ObjectiveTo explore the clinical influencing factors of in-stent in acute coronary syndrome patients with CYP2C19 Intermediate Metabolize.MethodsThe CYP2C19 gene polymorphism was detected in 308 patients with ACS who were admitted to Department of cardiology from January 2014 to April 2016，among them，120 patients with CYP2C19 Intermediate metabolize were enrolled.The PCI patients were followed up for 12 months and the coronary angiography was performed at our hospital.ISR standard was more than 50%of coronary artery lesion compared with the original diameter.The patients were divided into ISR group（n=38）and no restenosis group（n=82）according to absence or presence of in-stent restenosis.Multivariate Logistic regression was used to identify independent relative factors among 20 clinical data，serological indexes，angiographic findings and stent use for INR were analyzed retrospectively.ResultsMultivariate Logistic regression analysis showed that independent risk factors for occurrence of ISR were Diabetes mellitus，hyperuricemia，long lesion，calcification lesion，long stent length（＞20 mm）and more stent implantation（OR=1.338、2.468、3.788、11.386、4.182、2.916，P＜0.05）.High hs-CRP also is a risk factor（OR=4.183，P=0.068）.The higher total bilirubin level and larger stent diameter（＞3 mm）were found to be an independent protective factors of ISR （OR=0.428、0.486，P＜0.05）.ConclusionDiabetes mellitus，hyperuricemia，complicated lesions，longer stent length（＞20 mm），and more stent implantation may promote the occurrence of ISR，whereas higher total bilirubin levels and larger stent diameter（＞3 mm）may reduce the occurrence of ISR.

Acute coronary syndrome； Gene polymorphism； CYP2C19； In-stent restenosis； Risk factor

廣東省醫(yī)學(xué)科學(xué)技術(shù)研究基金項目（項目編號：201611119319867）

510180 廣東省廣州市，廣州市第一人民醫(yī)院心血管內(nèi)科

吳天源，E-mail：magetion@126.com

10.3969/j.issn.1672－5301.2017.12.012

R543.3

A

1672-5301（2017）12-1098-04

2017-08-06）