廣西中醫(yī)藥大學(xué)藥學(xué)院，廣西 南寧 530000

苦豆堿的研究概況

孫朋鄢慶祥杜同同戴航*

廣西中醫(yī)藥大學(xué)藥學(xué)院，廣西 南寧 530000

苦豆堿在醫(yī)藥、農(nóng)藥等領(lǐng)域有廣泛的藥理活性，其分離及含量測(cè)定方法主要為高效液相色譜法，但目前還未找到能夠?qū)⑵浯罅刻崛〉姆椒ǎ豢喽箟A的全合成研究較少，對(duì)于結(jié)構(gòu)修飾研究在報(bào)道抗H1N1病毒中略有介紹。通過(guò)國(guó)內(nèi)外的文獻(xiàn)查閱研究，對(duì)苦豆堿進(jìn)展進(jìn)行概述，包括苦豆堿的合成方法、含量測(cè)定以及藥理活性研究，旨在為該藥的進(jìn)一步研究提供參考。

苦豆堿；合成；提取分離；藥理活性

苦豆堿來(lái)源于豆科植物苦豆子SophoraalopecuroidesL.的種子以及地上部分，具有抗菌、抗炎、抗腫瘤、抗心律失常以及促進(jìn)前列腺素環(huán)氧酶活力和心肌保護(hù)等作用。苦豆堿在臨床用于治療急性菌痢，且研究發(fā)現(xiàn)其對(duì)關(guān)節(jié)炎、腎炎和紅斑狼瘡等疾病的潛力。筆者對(duì)苦豆堿的相關(guān)文獻(xiàn)研究進(jìn)展進(jìn)行綜述研究，旨在為苦豆堿的進(jìn)一步研究提供參考依據(jù)。

1 含量測(cè)定

1.1 HPLC法 魏蕾初等[1]建立苦豆子不同部位苦豆堿的HPLC法含量測(cè)定，結(jié)果表明苦豆子葉為苦豆堿最佳提取部位；田菁等[2]通過(guò)HPLC法同時(shí)定性定量分析苦豆草中多個(gè)生物堿的方法，由于結(jié)構(gòu)特殊的原因，該方法對(duì)于苦豆堿的分離并不完全，進(jìn)一步分離條件的優(yōu)化有待商榷；劉振龍等[3]利用HPLC建立苦豆子總堿中生物堿的含量測(cè)定方法，探討8種生物堿的分離程度，其中苦豆堿達(dá)到良好分離效果；冷曉紅等[4]建立高效液相色譜法測(cè)定苦豆堿有關(guān)物質(zhì)的量，發(fā)現(xiàn)苦豆堿可以很好地與雜質(zhì)分離，同時(shí)發(fā)現(xiàn)苦豆堿耐酸、堿，但熱穩(wěn)定性不佳；Wang Hua[5]利用新型HPLC方法檢測(cè)苦豆堿片劑，并闡述其他生物堿在制劑中賦形劑對(duì)UV吸收峰的干擾。

1.2 其他分析方法 范欣戎等[6]通過(guò)CZE法鑒別測(cè)定苦豆草中多種生物堿成分，結(jié)果表明槐定堿的含量遠(yuǎn)遠(yuǎn)高于其他生物堿的含量，而苦豆堿和其他生物堿含量相似。JingZheng Song等[7]采用非水毛細(xì)管電泳快速分析法，對(duì)10種生物堿進(jìn)行分離，檢測(cè)結(jié)果未發(fā)現(xiàn)苦豆堿，筆者認(rèn)為，有可能苦豆堿的含量已經(jīng)超出實(shí)驗(yàn)所設(shè)定的檢測(cè)限。

2 合成工藝研究

2.1 苦豆堿的全合成研究 Daniele Passarella等[8]通過(guò)逆合成的辦法找到了合成苦豆堿以及6-反式苦豆堿最佳路線。方案如下所示：

Satoshi Yamauchi和 Yasushi Omi[9]共同提出了合成苦豆堿的方法，并測(cè)得非常好的ee值，為苦豆堿的立體合成提供可靠的實(shí)踐依據(jù)。路線如下：

2.2 喹嗪類(lèi)結(jié)構(gòu)的鑒定與合成研究 Zhao Dang等[10]對(duì)利用喹啉類(lèi)化合物進(jìn)行了鑒別與合成研究，發(fā)現(xiàn)對(duì)苦豆堿的12位N原子改造可以大大提高抗流感病毒活性。路線設(shè)計(jì)如下所示：

在苦豆堿中引入噻吩基團(tuán)，同樣得到藥理活性較好的藥物，路線如下：

此外，課題組對(duì)苦豆堿的16位H原子進(jìn)行立體結(jié)構(gòu)合成并成功分離，并對(duì)苦豆堿的結(jié)構(gòu)修飾進(jìn)行研究，結(jié)果發(fā)現(xiàn)對(duì)苦豆堿12位N進(jìn)行鏈狀結(jié)構(gòu)修飾可以得到較好的抗HIV的藥物[11]，路線如下：

2.3 苦豆堿的不對(duì)稱(chēng)合成研究 Alessio Barilli等[12]對(duì)苦豆堿的立體結(jié)構(gòu)做了深入研究，并在酶催化的作用下完成苦豆堿的不對(duì)稱(chēng)合成，具體的方法如下：

3 藥理作用研究

苦豆堿可能具有肝毒性，達(dá)到一定劑量時(shí)可致肝損傷[13]。但其藥理活性較為廣泛，具有抗腫瘤、抗蟲(chóng)、抗炎、抗菌、抗病毒、鎮(zhèn)痛、抑制氧糖剝奪再灌注損傷等作用。

3.1 抗腫瘤活性 苦豆堿具有較強(qiáng)的抗腫瘤作用，對(duì)消化系統(tǒng)癌細(xì)胞、白血病細(xì)胞、骨髓瘤細(xì)胞、膀胱癌細(xì)胞等均有抑制作用，近年還發(fā)現(xiàn)其半合成衍生物具有體內(nèi)抗癌作用[14-21]。

3.1.1 抗消化系統(tǒng)癌細(xì)胞作用 苦豆子提取的生物總堿對(duì)消化道癌細(xì)胞具有較強(qiáng)抑制作用，其中對(duì)苦豆總堿分離純化后所得8個(gè)單體中，苦豆堿的抗癌作用最強(qiáng)[14]。焦河玲[15]對(duì)苦豆堿抗結(jié)腸癌機(jī)制研究，證明苦豆堿可以有效抑制裸鼠接種人結(jié)腸癌移植瘤模型的腫瘤生長(zhǎng)，并且能改善細(xì)胞因子的表達(dá)。苦豆堿對(duì)直腸癌細(xì)胞具有較強(qiáng)抑制作用，其作用機(jī)制可能是通過(guò)抑制Akt調(diào)控點(diǎn)實(shí)現(xiàn)的[16]。Li Zheng等[17]通過(guò)研究結(jié)腸癌細(xì)胞的G2/M周期，探究苦豆堿對(duì)該周期的抑制作用，研究表明苦豆堿可有效抑制HCT116結(jié)腸癌細(xì)胞增殖和復(fù)制。

3.1.2 對(duì)白血病細(xì)胞的抑制作用 Ze Lin等[18]研究苦參中六類(lèi)主要類(lèi)型的喹諾里西啶類(lèi)生物堿體外抗腫瘤活性研究，發(fā)現(xiàn)苦豆堿是針對(duì)白血病細(xì)胞優(yōu)先毒性的潛在抗癌劑，可以作為具有開(kāi)發(fā)潛力的抗癌藥物。

3.1.3 抗骨髓瘤細(xì)胞作用 He Wang等[19]研究苦豆堿對(duì)骨髓瘤細(xì)胞的抑制作用，發(fā)現(xiàn)苦豆堿可以有效抑制骨髓瘤細(xì)胞增殖。

3.1.4 抗膀胱癌細(xì)胞作用 苦豆堿在100μmol/L濃度下能降低膀胱癌EJ細(xì)胞的存活率并且誘導(dǎo)其凋亡，作用機(jī)制可能是通過(guò)抑制Erkl/2的磷酸化實(shí)現(xiàn)[20]。

3.1.5 體內(nèi)抗癌活性 苦豆堿在體內(nèi)抗腫瘤試驗(yàn)中證實(shí)具有較好抗癌活性，而其經(jīng)過(guò)半合成后，所得衍生物則有體內(nèi)抗腫瘤作用[21]。

3.2 抗蟲(chóng)活性 研究發(fā)現(xiàn)，苦豆堿能增強(qiáng)殺蟲(chóng)劑的殺蟲(chóng)效果，并且自身有較強(qiáng)的殺蟲(chóng)活性，主要對(duì)線蟲(chóng)與分月扇舟蛾幼蟲(chóng)有效[22-28]。

3.2.1 對(duì)殺蟲(chóng)劑的增效作用 于天叢等[22]采用藥膜法用苦豆子提取物及生物堿單體對(duì)?，斁?昆蟲(chóng)神經(jīng)毒劑)進(jìn)行增效作用實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，苦豆子提取物對(duì)?，斁氐脑鲂ё饔眠h(yuǎn)好于生物堿單體，可作對(duì)埃瑪菌素增效劑。張強(qiáng)[23]研究探討多種苦豆子生物堿的藥理作用和醫(yī)藥用途，發(fā)現(xiàn)槐定堿和野靛堿對(duì)辛硫磷增效作用明顯，苦豆堿其次，但苦豆堿對(duì)滅多威的增效作用明顯。

3.2.2 對(duì)線蟲(chóng)的毒殺活性 丁琦等[24]利用離體生物測(cè)定法比較13種植物源化合物對(duì)南方根結(jié)線蟲(chóng)的毒力，結(jié)果顯示苦豆堿對(duì)南方根結(jié)線蟲(chóng)的毒殺活性最強(qiáng)。閆磊等[25]對(duì)馬鈴薯線蟲(chóng)的毒殺活性進(jìn)行研究，發(fā)現(xiàn)苦豆堿可以殺死松材線蟲(chóng)，但對(duì)馬鈴薯線蟲(chóng)毒殺結(jié)果并不理想。

3.2.3 對(duì)分月扇舟蛾的毒殺活性 楊振德等[26]研究苦豆草生物堿總堿及其單體對(duì)分月扇舟蛾體內(nèi)消化酶和保護(hù)酶活性的影響發(fā)現(xiàn)，苦豆子總堿對(duì)分月扇舟蛾幼蟲(chóng)有較好的毒殺功能。方杰[27]發(fā)現(xiàn)苦豆堿對(duì)其生長(zhǎng)發(fā)育和食物利用有明顯的抑制效應(yīng)。

3.2.4 對(duì)美洲大蠊膽堿受體的作用 Lijun Liu[28]利用四種天然喹諾里西啶類(lèi)生物堿探究對(duì)美洲大蠊乙酰膽堿受體作用，根據(jù)實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示，金雀花堿的效果最好，其次是苦豆堿。

3.3 抗炎作用

3.3.1 抗結(jié)腸炎作用 王曉娟等[29]研究了苦豆堿對(duì)小鼠急性期潰瘍性結(jié)腸炎(ulcerativecolitis,UC)的治療作用及機(jī)制，發(fā)現(xiàn)苦豆堿能有效地緩解結(jié)腸炎小鼠的炎癥反應(yīng)。鄭堰心等[30]構(gòu)建結(jié)腸上皮細(xì)胞炎癥模型，研究了槐定堿、苦參堿和苦豆堿對(duì)IL-6和TNF-α表達(dá)的影響，發(fā)現(xiàn)苦豆堿的抗炎作用最佳?？喽箟A對(duì)C57BL6小鼠葡聚糖硫酸鈉誘導(dǎo)的慢性結(jié)腸炎具有抑制作用，可作為炎性腸病的治療中有潛力的候選藥物[31]。

3.3.2 抗皮炎作用 Xiao-Ying Yuan等[32]通過(guò)典型的接觸性皮炎模型驗(yàn)證了苦豆堿的調(diào)節(jié)機(jī)制，結(jié)果表明苦豆堿可以大大減少過(guò)敏性皮炎的發(fā)病。Xiao-Ying Yuan等[33]還研究了苦豆堿對(duì)DNFB誘導(dǎo)的異位性皮炎樣皮損中的NC /Nga小鼠的效果，結(jié)果表明苦豆堿可作為治療特應(yīng)性皮炎的有效治療劑中的一種。

3.4 抗菌作用 苦豆堿對(duì)某些細(xì)菌具有抑制作用，但對(duì)真菌抑制作用不明顯[34]。彩蓮等[35]用17種中藥提取物對(duì)6種牙周可疑致病菌的進(jìn)行體外抑菌實(shí)驗(yàn)，結(jié)果表明厚樸酚抑菌效果最好，苦豆堿其次。于天叢等[36]采用7種苦豆子生物堿單體對(duì)黃瓜炭疽病菌進(jìn)行室內(nèi)生物測(cè)定，篩選出有效的生物堿單體，經(jīng)陽(yáng)性對(duì)照實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)苦豆堿對(duì)黃瓜炭疽病的抑制作用最強(qiáng)。此外，在苦豆堿與青霉素作對(duì)照的藥敏試驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)，苦豆堿濃度為5mg/mL時(shí)對(duì)淋球菌的生長(zhǎng)有抑制作用[37]。

3.5 其他藥理作用 除上述藥理活性外，苦豆堿還有抑制柯薩奇病毒[38]、鎮(zhèn)痛[39]、保護(hù)氧糖剝奪再灌注腦損傷后神經(jīng)元[40]等作用。

4 小結(jié)

苦豆堿在苦豆子中的含量不高，其提取分離方法與色譜條件有待于進(jìn)一步的探索。苦豆堿有廣泛的生物活性，有較強(qiáng)抗癌、殺蟲(chóng)、抗炎、抗菌、抗病毒等活性。在諸多藥理活性中，苦豆堿的抗癌作用較為明顯，對(duì)消化道癌細(xì)胞、骨髓瘤細(xì)胞、白血病細(xì)胞、膀胱癌細(xì)胞等均有抑制作用?；诳喽箟A廣泛的藥理活性，而目前還未找到能夠?qū)⑵浯罅刻崛〉姆椒?，為了更大程度獲得苦豆堿，人工合成的方式獲得藥物將成為有效途徑?？喽箟A人工合成方面的研究主要包括全合成以及苦豆堿結(jié)構(gòu)修飾的相關(guān)研究，產(chǎn)物均表現(xiàn)出良好的藥理活性，值得進(jìn)一步深入研究。

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中藥制劑共性技術(shù)研發(fā)重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室(NO:J14048)。

孫朋(1993-)，男，漢族，碩士研究生在讀，研究方向?yàn)橹兴幓瘜W(xué)成分、活性及其結(jié)構(gòu)改造研究。E-mail：2456295169@qq.com

戴航(1974-)，女，漢族，碩士研究生，副教授，研究方向?yàn)橹兴幓瘜W(xué)成分、活性及其結(jié)構(gòu)改造研究。E-mail：505210730@qq.com

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1007-8517(2017)24-0049-05

2017-11-06 編輯：程鵬飛)