許巖麗

·全科醫(yī)生知識窗·

基于文獻計量學的疲勞標志物的研究現(xiàn)狀分析

許巖麗

目的了解PubMed中收錄的疲勞標志物文獻增長的規(guī)律和趨勢 ,為疲勞方向的深度研究提供依據(jù)。方法登錄PubMed數(shù)據(jù)庫后,用“(fatigue[MeSH Terms]) AND marker[MeSH Terms]”檢索從1970-01 -01至2017 -06 -06的文獻 ,檢索式為〔“1947 /01/01” [ Publication Date]:“2017/06/06”[Publication Date]) AND (fatigue[MeSH Terms]) AND marker[MeSH Terms] 〕 。以中國知網高級檢索輸入主題詞“疲勞”、“標志物”檢索到文獻，再按 1947-、1951-、1956-、… …2001-、2006-同時逐年統(tǒng)計1979-2017年的文獻量統(tǒng)計各時段的文獻量 ,最后對所有數(shù)據(jù)進行分析。檢索時間為2017年06月06日。結果1970至2017年6月,PubMed數(shù)據(jù)庫共收錄疲勞標志物文獻555篇,文獻量呈逐年上升，2016年有所下降。疲勞標志物文獻中以英語為主,占79.46%。結論疲勞標志物研究文獻量逐年緩慢遞增，國內、外開始對疲勞生物標志物測定的的前景給予了高度關注，疲勞研究有逐漸成為重點的趨勢。

疲勞；生物標志物；文獻計量學

疲勞(fatigue)是一種主觀不適感覺，可導致失去其完成原來所從事的正?；顒踊蚬ぷ髂芰ΑＦ谠斐傻闹苯?、間接和總體損失與社會代價巨大，疲勞跨越了醫(yī)學、生理學、分子生物醫(yī)學、預防醫(yī)學、計算機技術、影像學等領域，對人的警覺、機敏、運動協(xié)調、信息處理和決策制定等都會產生負面影響。而這些，是所有高專業(yè)高強度長時間作業(yè)如飛行員、司機、醫(yī)生等非常重要的品質和能力。疲勞作為交通事故的主要影響因素，不僅導致了25%-30%的交通事故，而且在醫(yī)學領域同樣造成了巨大的損失?？茖W文獻增長規(guī)律的研究和應用是文獻計量學領域的重要課題 。影響文獻增長的因素是復雜的,除學科自身固有的規(guī)律外,還有學科所處的環(huán)境條件[1-3]。對疲勞標志物在特定時期內的文獻增長進行統(tǒng)計,繪制相應的增長曲線,對評價其所處的階段,并預測其未來的發(fā)展具有重要意義。

1 材料和方法

1.1 材料 以PubMed數(shù)據(jù)庫中 (1974—2017年)為文獻源(https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?holding=icnsibslib)。中文文獻數(shù)據(jù)以中國知網為文獻源(http://www.cnki.net/)。

1.2 方法 登錄PubMed數(shù)據(jù)庫后,用“(fatigue[MeSH Terms])AND marker[MeSH Terms]”檢索從1970-01-01至2017-06-06的文獻,檢索式為(“1947/01/01”[Publication Date]:“2017/06/06”[Publication Date])AND〔fatigue[MeSH Terms]) AND marker[MeSH Terms]〕 。以中國知網高級檢索輸入主題詞“疲勞”“標志物”檢索到文獻，再按 1947-、1951-、1956-、… …2001-、2006-同時逐年統(tǒng)計1979—2017年的文獻量統(tǒng)計各時段的文獻量,最后對所有數(shù)據(jù)進行分析。檢索時間為2017年06月06日。

2 結果

2.1 文獻年代分布 共檢索出555篇疲勞標志物的相關文獻，1970 年(1 篇)首次收錄，隨后呈逐年增加的趨勢，2014年發(fā)文數(shù)量最高(75篇)，2016 年發(fā)文量下降(47篇)，見圖 1。雖然近2年發(fā)文數(shù)量顯著下降，但前期仍然保持總體上升的趨勢。提示疲勞標志物研究的一個熱點，也是今后研究的趨勢之一，要密切關注其發(fā)展動態(tài)。

圖1 1970—2017年有關疲勞標志物的文獻數(shù)量

2.2 國內外疲勞檢測研究現(xiàn)狀

2.2.1 國外疲勞檢測研究現(xiàn)狀 共檢索出441篇疲勞標志物的相關文獻，1970 年(1 篇)首次收錄，隨后呈逐年增加的趨勢，2014年發(fā)文數(shù)量最高(52篇)，2016 年發(fā)文量下降(33篇)，見圖 1。疲勞標志物的文獻以Clinical Study、Clinical Trial為主(250篇，45.04%)。雖然近2年發(fā)文數(shù)量顯著下降，但前期仍然保持總體上升的趨勢。

圖2 1970—2017年有關疲勞標志物的文獻數(shù)量

ClinicalStudyCaseReportsClinicalTrialCommentControlledClinicalTrial2017533022016121100620151921718201412312052013142140920126260120113331020105350120091111114200884804200791906200631311200551502200433302200341413200221210200111100200040400199901000199801000199700000199600010199510100197010100

(1)疲勞的早期研究始于1935年，美國交通部管轄的洲際商業(yè)協(xié)會ICC要求美國公共衛(wèi)生服務署USPHS負責調查城市間商業(yè)機動車操作的服務時間，20世紀80年代由美國國會批準交通部實施的駕駛服務時間(HOS)改革，是對疲勞最早的立法研究[4]。

(2)檢測疲勞的生理信號研究:

a、腦電波(EEG)疲勞信號檢測： 澳大利亞悉尼大學健康研究中心利用人工神經網絡對采集的EEG 信號進行處理，發(fā)現(xiàn)Theta波疲勞時明顯增加，這為檢測疲勞提供依據(jù)， EEG 也一直被譽為檢測疲勞的金標準，可作為診斷性試驗的參考。但是提取信號必須用接觸人體的電極[5]。

b、心電圖(ECG)信號檢測 ：Calcagnini[5]等發(fā)現(xiàn)ECG信號的幾個典型特征：低頻能量(LF)、超低頻能量(VFH)、高頻能量HF及LF/HF的比率在清醒和疲勞時明顯不同來判斷。但需要采集ECG信號，受成本和條件的限制。

C、 脈搏跳動檢測：日本電腦公司2002年通過方向盤裝置探測器來監(jiān)測脈搏跳動來判斷是否疲勞、瞌睡、注意力不集中等[6]。

d、肌電圖(EMG)信號檢測：采用誘發(fā)電位法在肌肉表固定表面電極，肌電信號經表面電極傳至肌電圖記錄儀。Hostens[7]等使用此方法研究發(fā)現(xiàn)長期駕駛疲勞表面肌電圖的幅值上升，肌電平均頻率下降。

e、血液中疲勞生物標志物：運動疲勞使紅細胞破壞，血紅蛋白從紅細胞中游離出去。血紅蛋白的下降會超出正常范圍[8]。運動疲勞使細胞膜通透性增加。CK從細胞內釋放到血液，因而血清中CK含量會升高[9-10]。運動疲勞時，機體處于消耗的狀態(tài)，游離睪酮濃度極顯著降低，而皮質醇濃度有所升高，皮質醇受體增多，蛋白質分解超越合成水平。運動中，補充L-Arginine會減少運動員的肌肉損傷，提高成績[11]。所以NO的下降可以引起運動疲勞。運動疲勞時，肌肉組織損傷，線粒體膜通透性增加，SDH在包漿中含量增加，SDH活性可以用來反映三羧酸循環(huán)的情況[12]。運動疲勞時，機體處于消耗的狀態(tài)，游離睪酮濃度極顯著降低，而皮質醇濃度有所升高，皮質醇受體增多，蛋白質分解超越合成水平[13-14]。Hecksteden A等[15]調查了73競技運動員在特定訓練營期間和之后的血源性疲勞指標，結果表明,運動后尿素、IGF-1和CK增加。Wiewelhove T等[16]研究發(fā)現(xiàn)，神經肌肉功能、CK和DOMS的平均變化與HIIT誘發(fā)疲勞及隨后的恢復有關，但單個指標作為疲勞標志物的靈敏度較低。

f、蛋白組學檢測：由于疲勞的檢測和利于執(zhí)法意義重大，國內、外開始對唾液成分分析用于疲勞測定的的前景給予了高度關注，疲勞復雜的機理，僅依賴一個生物標志物最終可能無法達成最佳的敏感性和特異性，蛋白組學在DKD的早期診斷及預測進展的優(yōu)勢便體現(xiàn)在此。蛋白質組學不僅可以對各種蛋白質進行量化研究，還包括蛋白質在細胞內外的定位、翻譯后修飾、相互作用和功能。應用蛋白質組學技術可以大規(guī)模篩選蛋白質差異，發(fā)現(xiàn)有診斷價值的蛋白質標記分子；Drnulf Paulsen等[17]的研究發(fā)現(xiàn)在晚期癌癥和疼痛的患者中,一些炎細胞因子與食欲和疲勞有關。炎癥標志物與疼痛或皮質類固醇治療的療效無關。Ebata等[18]研究發(fā)現(xiàn)APG和BaP在職業(yè)女性疲勞的潛在目的的生物標志物。Pereira等[19]研究結果發(fā)現(xiàn)，IL-6可能在帕金森病的疲勞病理生理中發(fā)揮作用。Darren等[20]運用蛋白質組學技術從正常人的全唾液中成功檢測鑒定出309種蛋白。但以往疲勞唾液研究主要集中在對分子量低于1000 Da的小分子物質的分析。以往代謝組學分析結果發(fā)現(xiàn)，運動員唾液中存在可以作為疲勞標記物的代謝產物，即3-甲基組氨酸-、葡萄糖-1-磷酸-、葡萄糖-6-磷酸，以及一些氨基酸類化合物。但未對這些標志物的診斷效能進行進一步的分析[21-22]。Kataoka H等[23-24]近來用自動在線管內固相微萃取(SPME)，液相色譜-串聯(lián)質譜法(LC-MS/MS))同時測定唾液中睪酮(TES)，皮質醇(CRT)，脫氫表雄酮(DHEA)，發(fā)現(xiàn)對40μL樣品進行處理，在管固相微萃取LC-MS/MS方法具有良好的線性關系(R≥0.9998)、精密度(日內和日間精密度分別為4.9和8.5%)和檢測敏感度(定量限分別為約0.01，0.03和0.29納克/毫升唾液。并用這種方法對壓力和疲勞狀態(tài)下唾液中的睪酮、皮質醇和脫氫表雄酮的水平變化進行分析，顯示了質譜技術的測定優(yōu)勢。但液相色譜-串聯(lián)質譜法(LC-MS/MS))發(fā)現(xiàn)的小分子激素類或代謝產物類物質的變化雖可能與疲勞有一定關聯(lián)性，但易受到飲食和其他健康狀況的影響；同時這些小分子標示物往往不具有良好的抗原性，不易將精密儀器分析發(fā)現(xiàn)的生物標示物改用免疫學或生物傳感器等簡便方法測定。綜上研究，均未應用腦電圖判別疲勞與否的標準，建立疲勞判別模型，可能與腦電圖監(jiān)測的操作，費時、費力還有經濟成本有關，進而不能建立疲勞判別模型。(3)疲勞行為特征檢測：美國卡內基梅隆研究所提出的檢測疲勞的物理量PERCLOS，利用計算機視覺方法對攝像機圖像序列進行實時處理，根據(jù)眼睛閉合程度和疲勞的相關性進行的眼瞼閉合檢測的研究[25]。Philip等研究表明微小的點頭(Micro-Nods)和疲勞有非常好的相關關系，并據(jù)此設計了測量點頭動作的產品(MiNDS)，但由于資金投入過大等問題沒有深入研究下去。也有利用瞳孔特征檢測疲勞研究，疲勞時人的瞳孔會縮小，而清醒時大而穩(wěn)定，此現(xiàn)象稱為“疲勞波”，但瞳孔測量問題至今未解決[26]。美國聯(lián)邦公路管理局(FHWA)在實驗中模擬疲勞做了多種指標(眨眼持續(xù)時間、頻率、點頭、體態(tài)姿勢等),認為PERCLOS測量方法準確率最高，被認是最有效的駕駛疲勞測評方法。2003年7月美國交通安全局NHTSA聯(lián)合賓夕法尼亞大學和卡內基梅隆研究所研發(fā)了一個包含三個模塊的系統(tǒng)：PERCLOS眼瞼閉合檢測、睡眠活動記錄、軌道安全系統(tǒng)，但距離滿足實際應用還存在許多問題,目前尚在研究中。另據(jù)英國《新科學家》雜志報道，日本科學家研制出一種通過聲音檢測疲勞的儀器，可以從飛行員或航管人員的聲音變化中察覺他們的疲勞狀態(tài)，以防止人為疏忽導致飛機失事的發(fā)生。由日本電子導航研究所研制的“疲勞偵測器”，這種偵測器可以把聲音訊號轉化成圖形，說話者的聲音產生細微變化，從這些變化得出疲倦征兆。志愿者在專心閱讀或解決問題20～30分鐘后接受研究員用偵測器測試，結果發(fā)現(xiàn)他們的聲音訊號圖形呈現(xiàn)明顯的鋸齒狀[27]。

2.2.2 國內疲勞檢測研究現(xiàn)狀 以中國知網高級檢索輸入主題詞“疲勞”“標志物”檢索文獻，共檢索出114篇疲勞標志物的相關文獻，1999年(1篇)首次收錄，隨后呈逐年增加的趨勢，2014年發(fā)文數(shù)量最高(23篇)，2015年發(fā)文量下降(14篇)，見圖3。雖然近2年發(fā)文數(shù)量顯著下降，但前期仍然保持總體上升的趨勢。提示疲勞標志物研究的一個熱點，也是今后研究的趨勢之一，要密切關注其發(fā)展動態(tài)。

圖3 1970—2017年有關疲勞標志物的文獻數(shù)量

我國的疲勞檢測研究方面起步較晚。目前國內疲勞檢測方法主要的研究有：(1)浙江大學正在研究駕駛防瞌睡裝置[28]，該裝置是基于灰度積分投影的人眼快速定位方法.通過實時監(jiān)測一段時間內駕駛人員眼睛的活動如眼睛的閉合時間、閉合頻率等參數(shù)，來判斷當前駕駛人員的注意力程度，從而識別駕駛員是否疲勞。(2)北京航天航空大學的眼動測量系統(tǒng)[29]，利用光學系統(tǒng)中的圖像傳感器獲得眼睛運動的瞬時模擬圖像，然后交由圖像處理系統(tǒng)，經濾波、放大、以及A/D轉換產生含有瞳孔位置信息的數(shù)字信號。由數(shù)字檢測系統(tǒng)負責瞳孔中心坐標檢測及數(shù)據(jù)轉換，并以異步串行通信方式和計算機進行通訊，將瞳孔中心坐標數(shù)據(jù)傳輸給計算機完成標定等工作。計算機對于背景視場攝像機傳輸來的圖像和標定后的瞳孔中心坐標進行疊加及數(shù)據(jù)處理，再根據(jù)處理的結果來判斷人的眼動狀態(tài)，最終判斷當前操作人員的注意力程度。(3)中國農業(yè)大學車輛與交通工程學院正在進行機動車駕駛員疲勞測評方法的研究[30]，他們使用CCD攝像頭來采集圖像數(shù)據(jù)，數(shù)據(jù)采集到計算機后，先利用高斯膚色模型進行駕駛員人臉定位，然后根據(jù)人臉圖像的灰度分布檢測出眼睛在圖像中的具體位置，最后利用模板匹配技術判斷出人眼的開閉狀態(tài)，并計算出眼睛的閉合時間和PERCLOS值，當眼睛的持續(xù)閉合時間大于3秒，PERCLOS值大于40%時，就認為駕駛員處于疲勞駕駛狀態(tài)，發(fā)出警告。(4)龔冠祥等[31]采用TI公司高速圖像處理芯片TMS320DM642的疲勞檢測預警系統(tǒng)，用以判定疲勞程度，先通過CCD攝像頭拍下駕駛員的面部圖像序列，然后檢測出面部，再利用PERCLOS判定疲勞狀態(tài)。江蘇大學也在研究PERCLOS算法的基礎上，設計出一套系統(tǒng)，該系統(tǒng)使用波長為850/950nm的紅外圖像儀及差分圖像儀作為圖像采集器，由于利用紅外光源成像,排除了環(huán)境光源的干擾,提高了裝置的適用性,滿足各種駕駛情況下對駕駛員狀態(tài)的監(jiān)測要求,同時可以得到關于關鍵部位(眼部)的差分圖像,提高了系統(tǒng)的實時處理能力，有一定的實用價值。吉林大學王榮本等利用眼睛開合狀態(tài)來檢測疲勞，出發(fā)點與美國Papanikolopoulos的方法基本一致。(5)郭菲[32]等研究以運動員運動前后的血清和唾液為研究對象，找到了唾液中與運動相關的生化指標。

疲勞的實驗研究進展：(1)侯利娟等[33]報告采用核磁共振波譜技術(MRS)，利用核化學位移和自旋耦合作用，從分子代謝水平，檢測6名男性大學生在一次性遞增負荷功率自行車運動前后腦內紋狀體區(qū)域氮-乙酰天門冬氨酸、膽堿復合物、肌醇、ɑ-氨基酸、乳酸和肌酸含量變化并對其進行比較分析，證實大腦基底神經節(jié)紋狀體神經元在運動疲勞過程中起重要的調節(jié)作用，同時觀察到不同運動狀態(tài)下神經細胞乳酸顯著升高，且膠質細胞對乳酸具有重要調節(jié)作用。(2)雷虹等[34]運用蛋白質組學的方法在疲勞大鼠模型血清中篩選到一個內員性疲勞相關蛋白：α1-酸性糖蛋白Orosomucoid 1(ORM 1)，通過在體外合成該蛋白的純品以及siRNA序列進行整體實驗發(fā)現(xiàn)該蛋白具有抗疲勞活性，另外，還發(fā)現(xiàn)雌性大鼠比雄性大鼠更易疲勞可能與雌激素抑制ORM 1的產生有關。(2)蔣炳憲等[35]探尋恒功率不同阻力下運動性疲勞的發(fā)生和恢復規(guī)律，選取15名健康男生，用功率自行車進行5次300W恒功率運動測試心率、血壓、血紅蛋白(Hb)、血尿素(BU)和血液肌酸激酶(CK)。結果表明，在預定功率的恒功率運動中，適宜的阻力才可以維持較長的運動時間，阻力過低或過大都不利于運動時間，工作肌收縮頻率增加易導致心率加快、血紅蛋白損傷、血壓升高、BU和CK恢復減慢。(3)張亮亮等[36]采用近紅外光譜技術(nearInfrared spectroscopy，NIRS)對組織的良好穿透能力，光在組織中經一系列吸收后出射光攜帶的組織生化信息，人體組織對光的吸收主要來源血液中的Hb和HbO2兩種吸收體，再經過一系列計算，就可得到氧合血紅蛋白，還原血紅蛋白百分比的變化等組織血氧參量信息對腦疲勞評估。(4)日本富山大學和企業(yè)合作開發(fā)通過檢查唾液判定疲勞程度，比測量腦波的方法簡便。據(jù)《日本經濟新聞》報道[37 ]，人在感到疲勞時，血液中的特殊激素糖皮質素的數(shù)量就會增加，因此唾液里會分泌出α-淀粉酶，這種被稱為“心儀”的儀器裝有一個芯片,將人的唾液放在芯片上,再將芯片粘貼到儀器上來檢測疲勞程度，目前，有關企業(yè)正在做進一步的實驗。但成本價格昂貴推廣普及的局限性大。(5)張崇等[38]用多參數(shù)腦電功率譜儀分析兩種生理性精神疲勞狀態(tài)的兩導聯(lián)腦電信號進行功率譜，提取了腦電各節(jié)律的相對功率、重心頻率等特征參數(shù)，能夠反應生理性精神疲勞程度的變化，有望成為衡量生理性精神疲勞程度的指標。

縱觀以上研究進展，國內、外開始對唾液成分分析用于疲勞測定的的前景給予了高度關注，但以往研究主要集中在對分子量低于1000Da的小分子物質的分析，此類小分子激素類或代謝產物類物質的變化雖可能與疲勞有一定關聯(lián)性，但易受到飲食和其他健康狀況的影響；同時這些小分子標示物往往不具有良好的抗原性，不易將精密儀器分析發(fā)現(xiàn)的生物標示物改用免疫學或生物傳感器等簡便方法測定。

由于疲勞的檢測和利于執(zhí)法意義重大，國內、外開始對唾液成分分析用于疲勞測定的的前景給予了高度關注，疲勞復雜的機理，僅依賴一個生物標志物最終可能無法達成最佳的敏感性和特異性，蛋白組學在DKD的早期診斷及預測進展的優(yōu)勢便體現(xiàn)在此。蛋白質組學不僅可以對各種蛋白質進行量化研究，還包括蛋白質在細胞內外的定位、翻譯后修飾、相互作用和功能。應用蛋白質組學技術可以大規(guī)模篩選蛋白質差異，發(fā)現(xiàn)有診斷價值的蛋白質標記分子[39-42]； 綜上研究，均未應用腦電圖判別疲勞與否的標準，建立疲勞判別模型，可能與腦電圖監(jiān)測的操作，費時、費力還有經濟成本有關，進而不能建立疲勞判別模型。

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AnalysisoftheResearchStatusofFatigueMarkersBasedonBibliometrics

XUYan-li.

MedicalCollege，HebeiUniversityofEngineering，Handan056002，China

ObjectiveTo understand the laws and trends of the growth of neurotransmitter literature included in PubMed,It provides a basis for in-depth study of fatigue direction.MethodsLogin to the PubMed database,"(fatigue[MeSH Terms]) AND marker[MeSH Terms] 1970-01-01 to 2017-06-06 retrieved from the -06 literature,searching for 〔" 1947/01/01 "Publication" Date] "2017/06/06" [Publication (Date]) AND (fatigue[MeSH Terms]) AND marker[MeSH Terms]〕.In order to retrieve the input subject words "fatigue" and "marker" to the literature,the Chinese knowledge net is retrieved by 1947-,1951-,1956-,and…… 2001-,2006- at the same time statistics 1979-2017 years of literature volume statistics of each period of literature,and finally the analysis of all the data.The retrieval time was 06 2017,06 months.ResultsFrom 1970 to June 2017,555 papers of fatigue markers were included in the PubMed database.The amount of literature was increasing year by year,and in 2016 it declined.The main literature of fatigue markers is English,accounting for 79.46%.ConclusionThe research literature of fatigue markers is mainly in English,and the amount of literature is increasing slowly year by year,indicating that the study of fatigue markers has been in a hot stage.

Fatigue;Saliva;Biological;markers ;proteomics

國家自然科學基金面上項目批準號81373095

056002河北省邯鄲市，河北工程大學醫(yī)學院

R

10.3969/j.issn.1007-9572.2017.36.026

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2017-08-15；

2017-10-20)

毛亞敏)