李雪 趙慶國

（解放軍302醫(yī)院藥學(xué)部，北京 100039）

疼痛是一種令人不快的感覺和情緒上的感受，據(jù)世界衛(wèi)生組織 (world health organization,WHO)統(tǒng)計(jì)，全球每天至少有500 萬癌癥病人在遭受疼痛的折磨，晚期癌癥病人疼痛發(fā)生率高達(dá)70%～80%[1]，隨著全球?qū)Π┩吹闹匾暎约皩θA梯鎮(zhèn)痛方案的推廣，腫瘤病人使用阿片類藥物也越來越多，現(xiàn)有1例晚期腫瘤病人使用小劑量阿片類藥物出現(xiàn)中毒癥狀，報(bào)告分析如下：

1.病例介紹

男性，60歲。2017年7月因“肝占位2月余”入院，入院一周后自訴間斷腹脹，后腹脹癥狀逐漸加重，腹部超聲提示腹水，行腹腔穿刺提示肝癌破裂出血伴腹腔感染，實(shí)驗(yàn)室檢查：ALB 30 g/L，DBIL 71.2 μmol/L，TBIL 82.6 μmol/L，ALT 24 U/L，AST 139 U/L，r-GGT 178 U/L，Scr 317 μmol/L，NH326.4 μmol/L。給予對癥治療后出血及腹腔感染均控制，精神可，再次復(fù)查：ALB 28 g/L，DBIL 64.1 μmol/L，TBIL 72.6 μmol/L，ALT 19 U/L，AST 71 U/L，r-GGT 70 U/L，Scr 225 μmol/L，NH320.9 μmol/L。病人出現(xiàn)肝區(qū)間斷性疼痛，考慮與肝內(nèi)多發(fā)病灶有關(guān)，疼痛數(shù)字評分法(numerical rating scale, NRS)評分6～7分，給予口服洛芬待因緩釋片2片Q12h，用藥3天后復(fù)查血：DBIL 51.5 μmol/L，DBIL 56.6 μmol/L，ALT 18 U/L，AST 116 U/L，r-GGT 80 U/L，Scr 312 μmol/L，NH323.9 μmol/L。由于疼痛控制不佳，換用口服鹽酸羥考酮緩釋片10 mg Q12h，疼痛控制可，但用藥3天后病人出現(xiàn)嗜睡，呼之能應(yīng)，查體可見針尖樣瞳孔，直徑約1 mm，體溫：36.4度，脈搏：101次，呼吸：7次，血壓：120/62 mmHg。急查血象、肝腎功能、電解質(zhì)、血氨、頭顱CT等，排除感染、肝性腦病、顱腦出血或占位性病變等因素。予以停用鹽酸羥考酮緩釋片，持續(xù)低流量吸氧，給予鹽酸納洛酮注射液解救，1小時(shí)后病人瞳孔擴(kuò)大，直徑約2 mm，測脈搏：98次，呼吸：14次，血壓：119/61 mmHg。停藥后第二天，病人神志清楚，精神可，無嗜睡，查體瞳孔等大等圓，直徑約3 mm，對光反射靈敏，呼吸16次，脈搏96次，血壓134/65 mmHg。

2.討論

阿片類藥物在腫瘤病人中應(yīng)用廣泛，如手術(shù)的輔助麻醉、術(shù)后疼痛控制和晚期癌痛的治療等。當(dāng)誤用、一次性使用劑量過大或者肝腎功能不全時(shí)，可能會出現(xiàn)阿片類藥物中毒。輕度或中度中毒病人會出現(xiàn)嗜睡、針尖樣瞳孔、血壓和脈搏下降、腸鳴音減弱等，嚴(yán)重中毒會出現(xiàn)昏迷伴有呼吸抑制和呼吸暫停[2,3]。在臨床上，阿片類藥物最嚴(yán)重的不良反應(yīng)就是呼吸抑制，由于該類藥物受很多綜合因素（年齡、性別、體重指數(shù)、意識狀態(tài)、并存的疾病、合并應(yīng)用其他藥物、基因多態(tài)性等）的影響，導(dǎo)致不能準(zhǔn)確地預(yù)測呼吸抑制發(fā)生的時(shí)間及嚴(yán)重程度[4,5]。有國內(nèi)報(bào)道[6]，病人使用嗎啡控釋片30 mg出現(xiàn)了呼吸抑制的表現(xiàn)；而國外報(bào)道[7]，每天服用嗎啡控釋片劑量達(dá)到3 600 mg，卻未見明顯不良反應(yīng)。

本例病人初始鎮(zhèn)痛方案使用洛芬待因緩釋片，該藥為布洛芬和可待因組成的復(fù)方制劑，布洛芬為非甾體抗炎藥，通過抑制環(huán)氧化酶對痛源的炎癥組織起局部鎮(zhèn)痛作用，屬于第一階梯鎮(zhèn)痛藥，鎮(zhèn)痛作用相對較弱，而可待因?yàn)槿醢⑵愭?zhèn)痛藥，需要在肝臟代謝成嗎啡而發(fā)揮鎮(zhèn)痛作用。該病人機(jī)體功能以及肝腎功能較差，可待因在體內(nèi)可能無法完全轉(zhuǎn)換為嗎啡，而且NRS評分6～7分屬于中重度疼痛，故使用第二階梯藥物洛芬待因緩釋片鎮(zhèn)痛效果不佳，另外，可待因及其代謝產(chǎn)物主要是通過腎臟排泄，該病人肌酐清除率低，可能會進(jìn)一步增加腎臟負(fù)擔(dān)和阿片類藥物的毒副反應(yīng)。用藥3天后由于疼痛控制不佳，且血肌酐較前升高，換用鹽酸羥考酮緩釋片。羥考酮為阿片受體純激動劑，口服吸收良好，具有生物利用度高，鎮(zhèn)痛效果好，毒副反應(yīng)小等特點(diǎn)。鹽酸羥考酮緩釋片是即釋和控釋雙重作用的劑型，即釋相達(dá)峰迅速，38%的藥物快速釋放，1 h內(nèi)快速鎮(zhèn)痛；控釋相藥效持久，62%的藥物精確、緩慢釋放，12 h平穩(wěn)持續(xù)鎮(zhèn)痛[8]。該藥在輕中度肝功能不全病人中，羥考酮的應(yīng)用是比較安全的，但是對于重度肝功能不全病人來說，羥考酮血藥濃度變化較大，需要調(diào)整藥物劑量為原來的2/3～1/2；另外，對于輕中度腎功能不全病人來說，由于羥考酮的代謝產(chǎn)物不具備活性，故與嗎啡相比，相對安全，但仍需根據(jù)臨床反應(yīng)和腎小球?yàn)V過率調(diào)整劑量[9]。本例病人給予鹽酸羥考酮緩釋片后出現(xiàn)嗜睡、針尖樣瞳孔、呼吸減弱等阿片類藥物中毒癥狀，分析原因：①病人營養(yǎng)差，且前段時(shí)間出現(xiàn)腫瘤破裂出血以及腹腔感染，雖都已控制，但整個(gè)機(jī)體功能下降。②雖然羥考酮在輕中度肝功能不全病人中應(yīng)用相對安全，但病人肝內(nèi)多發(fā)轉(zhuǎn)移，肝硬化失代償期，肝臟代謝能力較正常人差，故這也是導(dǎo)致中毒的原因之一。③病人腎功能差，肌酐清除率低，不能有效的將阿片類藥物及代謝產(chǎn)物排出，使得藥物在體內(nèi)蓄積，血藥濃度比腎功能正常時(shí)高，而病人疼痛狀態(tài)又未能達(dá)到相應(yīng)程度，故出現(xiàn)中毒癥狀。

該病例提示我們，對于中重度的癌痛病人，初始方案應(yīng)弱化二階梯治療，對于肝腎功能差的病人，選擇阿片類藥物需慎重，應(yīng)避免選擇可待因。另外，雖然使用小劑量阿片類藥物，也應(yīng)根據(jù)病人的實(shí)際情況，如機(jī)體狀況、肝功能、腎小球?yàn)V過率等指標(biāo)，隨時(shí)調(diào)整用藥劑量，避免因藥物代謝等問題而導(dǎo)致中毒，同時(shí)應(yīng)密切觀察所有使用阿片類藥物的病人用藥后呼吸情況、瞳孔反應(yīng)等，早發(fā)現(xiàn)、早治療，保障病人用藥安全。