吳艷梅，張 穎，周 琳，馬 群，譚 健

（1.遼寧中醫(yī)藥大學(xué)杏林學(xué)院，遼寧 沈陽 110000；2.沈陽二四二醫(yī)院，遼寧 沈陽11000）

動脈粥樣硬化（atherosclerosis，AS）是目前危害人類健康常見的心腦血管疾病，更是心腦血管疾病的主要病理學(xué)基礎(chǔ)，可累及全身彈力型動脈和彈力肌型動脈的內(nèi)膜，導(dǎo)致管腔硬化、狹窄，從而引發(fā)冠心病、腦梗死和血栓栓塞性疾病等嚴重并發(fā)癥。關(guān)于引起AS的發(fā)病機制，學(xué)者提出了脂質(zhì)學(xué)說、內(nèi)皮的損傷學(xué)說、炎癥反應(yīng)學(xué)說等多種假說，并提出了“AS是一種慢性炎癥性疾病”的這種概念，說明AS的發(fā)病與血管壁細胞及血液細胞在細胞因子的相互作用下所導(dǎo)致的一種血管損傷的過程[1]。因此機體免疫細胞的反應(yīng)是AS斑塊形成的第一步，更是動脈粥樣斑塊不穩(wěn)定的主要原因之一，包括常見的單核/巨噬細胞、樹突狀細胞、肥大細胞、T細胞、B細胞等免疫細胞所介導(dǎo)的細胞免疫及體液免疫反應(yīng)。

1 T淋巴細胞

T淋巴細胞是在胸腺中發(fā)育成熟的免疫細胞，能夠執(zhí)行、調(diào)節(jié)免疫細胞的生長、成熟以及分化，在炎癥及免疫反應(yīng)的過程中起主要的作用。在動脈粥樣硬化的不同階段中，可以觀察到協(xié)同出現(xiàn)T細胞和巨噬細胞，它們二者相互作用介導(dǎo)了細胞免疫反應(yīng)。

研究成果顯示，在動脈粥樣硬化斑塊形成的不同階段都能檢測到一定數(shù)量的T淋巴細胞，T淋巴細胞在整個過程中不僅充當(dāng)促炎性細胞因子，還能充當(dāng)抗炎性細胞因子。眾所周知，T淋巴細胞具有Th1和Th2兩個常見的譜系，而斑塊中大多數(shù)T淋巴細胞所表達促炎性細胞因子主要IL2、IL3及IFN-γ[2]，而這些細胞因子歸屬于Th1譜系，在AS的形成的過程，這些細胞因子作用導(dǎo)致血管的內(nèi)皮細胞及平滑肌細增殖。更有學(xué)者研究表明，從粥樣硬化動脈中分離出的T淋巴細胞具有特異性識別氧化的低密度脂蛋白的作用[3]，而ApoE基因缺乏的小鼠其體內(nèi)的T淋巴細胞懸液會對脂蛋白的有影響，從而加重動脈粥樣硬化。

2 單核/巨噬細胞

單核細胞和巨噬細胞起源于骨髓髓系里的細胞，其中分化為成熟后進入血液的叫單核細胞，進入組織的而轉(zhuǎn)變?yōu)榫奘杉毎C體在生理情況下，動脈血液中的巨噬細胞相對較少，因某種原因引起血管內(nèi)皮損傷后，血液中的單核細胞穿過內(nèi)皮間隙進入血管內(nèi)膜，在內(nèi)膜下轉(zhuǎn)化為巨噬細胞[1]，幫助清除侵入內(nèi)膜下的脂質(zhì)。而巨噬細胞通過清道受體將氧化的低密度脂蛋白膽固醇吞噬，并降解形成泡沫細胞。過多的泡沫細胞堆積在一起形成脂質(zhì)條紋即脂紋脂斑，從而形成了所說的粥樣斑塊。

當(dāng)單核細胞遷移到血管內(nèi)皮之下后，需要經(jīng)巨噬細胞集落刺激因子（M-CSF）誘導(dǎo)最終分化為巨噬細胞。體內(nèi)的M-CSF由內(nèi)皮細胞、活化的單核細胞、平滑肌細胞等產(chǎn)生，通常以自分泌或旁分泌的方式釋放，被周邊或自身的M-CSF受體識別并激活從而發(fā)揮作用。M-CSF對AS形成主要包括以下兩點作用：其一AS的脂質(zhì)內(nèi)核的形成，主要就是由M-CSF激活單核/巨噬細胞攝取膽固醇而形成；其二M-CSF激活巨噬細胞后，使其釋放大量細胞因子，刺激血管中膜平滑肌細胞的增殖[4]。機體血清中正常的M-CSF水平是相對穩(wěn)定的，但出現(xiàn)急性炎癥引發(fā)動脈粥樣硬化時，其分泌水平明顯增高，可見M-CSF介導(dǎo)的免疫反應(yīng)是AS發(fā)生過程中的又一個重要的環(huán)節(jié)。

3 肥大細胞

肥大細胞又是一種及其重要的免疫細胞，體內(nèi)充滿了諸如糜蛋白酶、胰蛋白酶以及組織蛋白酶等各種調(diào)節(jié)物質(zhì)，這些物質(zhì)可以作用于血管的組胺、肝素，還能分泌大量的細胞因子其功能諸多，有學(xué)者研究表明肥大細胞在動脈粥樣硬化的形成的過程中具有重要作用[5]。

目前研究發(fā)現(xiàn)血管內(nèi)皮細胞的損傷被認為是AS的始動原因，血管內(nèi)皮細胞的損傷使粥樣斑塊失去原有的穩(wěn)定，進而引起急性冠脈綜合征（ACS）的原因之一。除組胺、白三烯等炎性介質(zhì)具有影響血管內(nèi)皮功能外，類胰蛋白酶作為平滑肌細胞、內(nèi)皮細胞以及心肌細胞上的酶可作為激活受體的激活劑，具有引起血管舒張和收縮，及細胞內(nèi)鈣離子濃度升高等多種生物學(xué)效應(yīng)的功能。糜蛋白酶具有不依賴血管緊張素轉(zhuǎn)換酶（ACE）就能至使血管緊張素I轉(zhuǎn)化成能作用于血管的血管緊張素Ⅱ，促使血管收縮[6]。此外，其余兩種肥大細胞內(nèi)的蛋白酶均能激活基質(zhì)金屬蛋白酶（MMPs）導(dǎo)致膠原蛋白和彈性蛋白的降解，引起斑塊的不穩(wěn)定。斑塊中的肥大細胞還能促使低密度脂蛋白的聚集，與此同時阻礙膽固醇經(jīng)高密度脂蛋白流出，從而導(dǎo)致泡沫細胞形成。泡沫細胞的來源為巨噬細胞和從中膜遷移而來的平滑肌細胞。以往認為主要為巨噬細胞，現(xiàn)在則認為主要是平滑肌細胞。無論何種為主，肥大細胞均可影響它們向泡沫細胞的轉(zhuǎn)化。

4 樹突狀細胞

樹突狀細胞（Dendritic cells，DC）是美國科著名醫(yī)學(xué)家Steinman于1973年最先發(fā)現(xiàn)的，是免疫細胞中功能最強的抗原提呈細胞。DC不僅激活T細胞，還能引起一系列細胞免疫及體液免疫反應(yīng)，同時激活的多種炎癥介質(zhì)如細胞因子、黏附分子、趨化因子等加強AS的形成。

研究者表明，在健康小鼠和人類的動脈血管中都能發(fā)現(xiàn)不同DC亞群，但只有在已經(jīng)發(fā)生AS病變的血管中檢測到了DC的聚集、浸潤，而且DC的數(shù)量好像還與斑塊的容易損傷性呈正相關(guān)[7]。從ApoE-/-造模AS小鼠的主動脈根部細胞懸液中可以分離出單核細胞來源的DC，采取單克隆抗體進行染色，發(fā)現(xiàn)單核細胞來源的成熟DC比未成熟DC更能夠引起脂質(zhì)沉積。在AS開始初期，單核細胞侵入血管壁也可以使DC增加，且單核細胞分化為成熟的DC或巨噬細胞是受細胞因子微環(huán)境影響。在進展期的斑塊內(nèi)，顯示有大量的DC入浸，這些DC的來源不僅包括病變血管處的DC，而且還有通過滋養(yǎng)血管從外膜進入內(nèi)膜病灶的DC。

綜上所述，動脈粥樣硬化發(fā)病過程中涉及免疫方面的機制頗受研究者的重視，且諸多的證據(jù)顯示，動脈粥樣硬化的形成，如脂質(zhì)沉積、細胞因子的釋放、單核細胞分化及巨噬細胞吞噬均受免疫細胞的影響。而各種免疫細胞之間也是相互作用相互影響的，整個發(fā)生發(fā)展的過程十分復(fù)雜，各種免疫細胞之間又可以通過直接或間接的方式（即分泌細胞因子）相互影響，一起完成了動脈粥樣硬化的發(fā)生與發(fā)展的復(fù)雜過程。