西爾扎曼·阿不都拉 克力木·阿不都熱依木

十二指腸內(nèi)容物-膽汁，重碳酸鹽和胰腺酶-因幽門功能喪失或幽門關(guān)閉不全、幽門括約肌功能失調(diào)或幽門功能降低等原因能夠返流回胃和食管，被稱為十二指腸胃食管反流(duodeno gastro esophayeal reflux,DGER)或膽汁反流[1]。研究發(fā)現(xiàn)，46.7%胃食管反流病存在膽汁反流，食管病變程度越重，膽汁反流發(fā)生率越高。既往盡管認(rèn)識(shí)到胃酸和膽汁反流是引起胃食管反流臨床癥狀和食管黏膜病損的關(guān)鍵病因，但對(duì)膽汁反流時(shí)與其對(duì)應(yīng)的胃酸反流之間的關(guān)系未引起重視[2]。常見于胃切除、胃腸吻合術(shù)后，總發(fā)病率約5%左右，其中BillrothⅡ式胃切除術(shù)后的發(fā)病率為BillrothⅠ術(shù)式的2～3倍[3]。已有文獻(xiàn)報(bào)道膽汁酸與胃酸結(jié)合有助于反流癥狀(燒心，反胃，胃灼等)，糜爛性食管炎與巴雷特氏病食管[4-5]。隨著更多的減肥手術(shù)，胃腸吻合術(shù)等術(shù)試實(shí)行使得膽汁反流成為術(shù)后的一個(gè)相關(guān)的調(diào)查領(lǐng)域[6-7]。在沒有金標(biāo)準(zhǔn)的條件下，反流物內(nèi)膽汁的監(jiān)測(cè)的和十二指腸胃食管反流的診斷更難實(shí)行。本綜述描述十二指腸胃反流的最常見的四種檢測(cè)技術(shù)，評(píng)估他們的優(yōu)缺點(diǎn)以及使用價(jià)值，以為十二指腸胃反流的診斷、治療以及預(yù)后提高參考。

一、膽汁反流檢測(cè)技術(shù)

1. 肝膽亞氨基二乙酸閃爍掃描

肝膽亞氨基二乙酸(HIDA)閃爍成像是核醫(yī)學(xué)診斷研究的方法之一。將亞氨基二乙酸與锝-99m(Tc-99m)合并，作為放射性示蹤劑靜脈內(nèi)注射，并通過外部γ相機(jī)進(jìn)行檢測(cè)。Tc-99m循環(huán)至肝臟并在膽汁中分泌，使得通過膽汁樹的膽汁引流可視化到十二指腸，并且在DGER的情況下進(jìn)入胃和/或食管。這項(xiàng)檢需要指示患者禁食4 h，仰臥在伽瑪照相機(jī)前1.5～2.0 h[9]。有些藥物如膽囊收縮素或嗎啡可通過引起膽囊收縮和Oddi括約肌松弛來提高檢查的診斷價(jià)值。這項(xiàng)技術(shù)最早是在1979年用于胃手術(shù)后膽汁反流的檢測(cè)，此后已被許多研究人員和臨床醫(yī)生驗(yàn)證和利用[10-11]。

閃爍掃描是非侵入性的。研究表明，它在檢測(cè)空腹膽汁反流方面與胃食管液抽吸檢測(cè)一樣可靠。埃里克森和他的同事相比了46例以上腹疼痛為主訴入院患者，在禁食數(shù)小時(shí)后，胃液抽吸檢測(cè)與閃爍掃描法的結(jié)果[12]。診斷為DGER的80.4%的患者被這兩種方法證實(shí)了。然而，樣本量小和缺乏無癥狀的對(duì)照組是本研究的局限性。閃爍成像在診斷DGER上比胃食管液抽吸檢測(cè)更敏感，并具有良好的患者耐受性[8,10,13]。Sorgi等[12]在一項(xiàng)研究中對(duì)99名已知的DGER和70名健康志愿者的對(duì)照組進(jìn)行了研究，所有的受試者都接受行胃鏡抽取胃食管液，同時(shí)來自DGER里組的28名患者和對(duì)照組的19名患者進(jìn)行了肝膽亞氨基二乙酸(HIDA)閃爍成像，食管、胃、十二指腸鏡檢查(Esophagogastoduodenoscopy，EGD)的膽汁酸分析的敏感性和特異性分別為83.8%和84.3%。28例(59.6%)行EGD膽汁酸分析的患者DGER診斷為陽性，相比之下有37位患者(78.7%)是通過HIDA閃爍成像法來提示陽性的，因此據(jù)報(bào)告HIDA成像的再現(xiàn)性約為75%。但是，本研究由于監(jiān)測(cè)周期短(50 min)而會(huì)引起低估其真實(shí)價(jià)值的可能[14]。

HIDA閃爍成像盡管有這些優(yōu)點(diǎn)，但由于二維圖像中器官或結(jié)構(gòu)的重疊，閃爍成像缺乏解剖分辨率。由于胃竇接近肝左葉和十二指腸空腸彎曲，因此對(duì)小體積DGER圖像的解釋不易實(shí)現(xiàn)。結(jié)合計(jì)算機(jī)斷層掃描和單光子發(fā)射計(jì)算機(jī)斷層掃描(SPECT)可以解決這個(gè)問題，但成本卻大大增加[15]。閃爍掃描法并沒有精確地量化其體積、濃度、或反流的成分，以及膽汁反流的間歇性質(zhì)，以及長期監(jiān)測(cè)技術(shù)的可用性，從而限制了它的應(yīng)用范圍。

2. 纖維分光光度計(jì)膽紅素監(jiān)測(cè)儀

Bilitec 2000(EB Neuro SpA，佛羅倫薩，意大利)是一種光纖分光光度計(jì)，由Paolo Bechi及其同事在1993年提出，基于膽紅素吸收特定波長的光的原理，若檢測(cè)到膽紅素，就可以推測(cè)膽汁的存在[16]。Bilitec探頭的圓柱頭(9.5 mm×4.0 mm)包含兩個(gè)發(fā)光二極管; 一個(gè)藍(lán)色(在470 nm發(fā)射，盡可能接近450 nm的峰值膽紅素吸光度)和一個(gè)參考綠色二極管(565 nm)。發(fā)射的光穿過探頭頭部的2 mm間隙由一個(gè)白色的聚氯乙烯蓋，并返回到近端探頭的光電二極管。當(dāng)膽汁反流進(jìn)入縫隙時(shí)，會(huì)吸收藍(lán)光。 因此，通過測(cè)量兩個(gè)發(fā)射波長之間的吸收差異，可以確定回流液中膽紅素的濃度(朗伯-比爾定律)。因此，Bilitec可以檢測(cè)到反流液中膽汁鹽濃度超過1 mmol/L時(shí)膽汁酸反流事件，這種變化會(huì)改變食管上皮滲透性，導(dǎo)致細(xì)胞損傷[17]。在禁食的患者中將探針經(jīng)鼻腔插入食管遠(yuǎn)端(壓力測(cè)定下食管括約肌LES上方5 cm處)并保持原位24 h。 患者出院并指示恢復(fù)正常的日常活動(dòng)，同時(shí)堅(jiān)持嚴(yán)格的"白色"飲食，以避免已知會(huì)影響吸光度讀數(shù)的有色食品或飲料的干擾[18]。

動(dòng)態(tài)膽汁反流檢測(cè)優(yōu)點(diǎn)在于重現(xiàn)性好，24 h能測(cè)量食管與膽汁的接觸時(shí)間和膽紅素(膽汁酸替代標(biāo)志物)的近似濃度[19]。胃液的體外研究表明，膽紅素和膽汁酸的濃度在統(tǒng)計(jì)上顯著的相關(guān)性，并兩者都與膽紅素吸收水平密切相關(guān)[20-22]。這些研究結(jié)果表明，膽紅素是檢測(cè)膽汁反流的適宜替代指標(biāo)。

然而，盡管該設(shè)備有20多年的商業(yè)應(yīng)用，但它的臨床應(yīng)用還是有限的。造成這種情況的原因有很多。雖然患者的舒適度和接受度尚未被專門研究，但使用顯著較小探頭的類似導(dǎo)管為基礎(chǔ)的研究發(fā)現(xiàn)患者耐受性差[23- 24]。此外，與體外驗(yàn)證研究相比，Bilitec在體內(nèi)應(yīng)用時(shí)靈敏度下降[25-26]。Barrett等[27]向32例患者食管中段輸注了自體胃液人工再造了膽汁反流。用酶比色法測(cè)定膽汁中總膽汁酸濃度和總膽紅素濃度并與體內(nèi)外的膽紅素的吸收率進(jìn)行比較。在體外和體內(nèi)環(huán)境中的檢測(cè)和膽紅素監(jiān)測(cè)相比，體內(nèi)檢測(cè)比體外檢測(cè)有較低的相關(guān)性。由于大部分DGER事件是酸性的[38-39]，所以通過額外的酸反流評(píng)估(通過結(jié)合3 mm Bilitec導(dǎo)管探頭與1.5 mm單傳感器pH導(dǎo)管)可以提高診斷率[28-29]。

這些體外和體內(nèi)的差異可以部分地解釋如下問題。Bilitec不能量化膽汁酸濃度，吸光度讀數(shù)受pH值和反流液稀釋度的影響，所以膽汁返流事件是否"顯著"是不明確的[30-31]。這項(xiàng)技術(shù)進(jìn)一步受限制是由于探頭的傳感器區(qū)域無間隙，食物顆粒和粘性物質(zhì)在采樣區(qū)域可能停留更長時(shí)間。在211例患者和40名健康受試者中，評(píng)估了固體和液體膳食對(duì)Bilitec的吸光度讀數(shù)的干擾[32]。主要的食物殘?jiān)霈F(xiàn)在19%的飲食固體食物和無消耗的液體食物的患者中。因此，動(dòng)態(tài)膽汁反流監(jiān)測(cè)要求堅(jiān)持白色流質(zhì)飲食，但這又會(huì)因改變患者的日常飲食習(xí)慣而影響檢測(cè)結(jié)果的真實(shí)性。

3. 胃食管液抽吸檢測(cè)與膽汁酸分析

胃和食管液的直接抽吸檢測(cè)可以對(duì)液體的濃度和構(gòu)成進(jìn)行化學(xué)分析，并確定膽汁酸的存在。在內(nèi)鏡下或用鼻胃管可以進(jìn)行胃食管液的抽吸，然后液相色譜-串聯(lián)質(zhì)譜法可以定量分析膽汁酸的含量[33]。在EGD中收集液體具有直接顯示液體的優(yōu)點(diǎn)，并允許對(duì)食管和胃黏膜進(jìn)行評(píng)估，進(jìn)一步利用組織活檢。重要的內(nèi)鏡特征包括:存在胃膽汁湖，急性胃炎伴紅斑，胃襞增厚，或粘膜糜爛[34- 35]。組織學(xué)表現(xiàn)為小凹增生、腸上皮化生、急性或慢性炎癥[34]。顯然，這些發(fā)現(xiàn)并不是膽汁反流的特異性，因此限制了內(nèi)鏡下可視化和組織學(xué)分析在單獨(dú)使用時(shí)的診斷價(jià)值[36]。

膽汁反流的間歇性也限制了分離的胃和食道液抽吸物的效用。反流通常在仰臥時(shí)發(fā)生程度最嚴(yán)重，但在直立時(shí)仍會(huì)偶爾發(fā)生。在一項(xiàng)采用24 h動(dòng)態(tài)聯(lián)合食管膽紅素監(jiān)測(cè)的研究中，113例患者接受了膽紅素的食管暴露[37]。根據(jù)有無糜爛性食管炎，以及內(nèi)鏡下巴雷特的食管的存在，將受試者分成三組。巴雷特食管患者的食管膽紅素暴露時(shí)間中位數(shù)百分比為16%，四分位間距為5.0%～38.2%。最大暴露時(shí)間為晚上9點(diǎn)至早上9點(diǎn)，而病人臥位;然而，在24 h的測(cè)試中，高度暴露(超過0.14單位的吸光度)的時(shí)間是持續(xù)的。此外，誤吸導(dǎo)致的腔內(nèi)壓力降低可引起反流影響有效性[38]。在EGD的情況下，鎮(zhèn)靜和白天的住院治療顯著增加了成本和基礎(chǔ)設(shè)施要求以及患者接受度。

4.多通道聯(lián)合阻抗pH技術(shù)

多通道腔內(nèi)阻抗監(jiān)測(cè)檢測(cè)食團(tuán)通過食管，這一現(xiàn)象在于1991年第一次被Silny等提出[39]。通常結(jié)合pH值測(cè)試來評(píng)估酸和非酸回流。多通道腔內(nèi)阻抗- ph (MII-pH)探針有6～8對(duì)阻抗電極(在每個(gè)探針間隔上)。每個(gè)電極由高頻(1 kHz)，低幅度(<6 A)交流電激活。食管內(nèi)容物阻礙一對(duì)相鄰電極之間的電流的程度決定測(cè)定的食道內(nèi)容物狀態(tài)(氣體、液體或混合氣體)的狀態(tài)，以及食道內(nèi)容物的運(yùn)動(dòng)和方向。沿探頭添加1或2個(gè)pH傳感器可提供反流pH值，并可對(duì)酸性，弱酸性和非酸性反流事件進(jìn)行定量分析。

將經(jīng)過預(yù)先校準(zhǔn)的直徑為2.1 mm的探針經(jīng)鼻腔放入禁食的患者體內(nèi)，一個(gè)PH傳感器置入食管括約肌5 cm下方，另一個(gè)置入與食管括約肌5 cm上方。探頭保持原位，病人出院回家時(shí)恢復(fù)正常活動(dòng)，記錄主要事件，包括用餐，癥狀和臥位時(shí)間。 在24 h的測(cè)試結(jié)束后，上傳數(shù)據(jù)用半自動(dòng)計(jì)算機(jī)分析和解釋。

無論反流的酸度或成分如何，MII-pH對(duì)所有類型的反流都是具有高度敏感和可重復(fù)性[40-41]。此外，MII-pH提供24 h有關(guān)反流發(fā)作的數(shù)量，近端范圍和性質(zhì)的等與患者癥狀相關(guān)的信息。美國的一項(xiàng)研究回顧性地評(píng)估了200名盡管每天都要進(jìn)行兩次質(zhì)子泵抑制劑治療都持續(xù)存在GERD癥狀的患者[42]。他們發(fā)現(xiàn)39%的患者在非胃酸反流發(fā)作時(shí)出現(xiàn)癥狀，所以如果單獨(dú)進(jìn)行PH測(cè)試會(huì)引起誤診。Zerbib等人也觀察到類似的結(jié)果。在使用質(zhì)子泵抑制劑治療的患者使用MII-pH測(cè)試時(shí)，他們發(fā)現(xiàn)聯(lián)合阻抗 pH測(cè)試提高了患者的治療效果和診斷率分別為4%和17%[43]。

結(jié)合的MII-pH比Bilitec-pH更容易執(zhí)行，因?yàn)榍罢咧恍枰桓睆?.1 mm的導(dǎo)管，而后者需要兩根直徑分別為3.5 mm和1.5 mm導(dǎo)管。MII-pH測(cè)試不能客觀地檢測(cè)膽汁或膽汁酸反流，而是使用反流數(shù)據(jù)的組合作為"可能"膽汁反流的替代標(biāo)記。MII-pH測(cè)試并沒有客觀地或明確的檢測(cè)膽汁或膽汁酸反流，而是用反流數(shù)據(jù)的組合作為替代標(biāo)記來檢測(cè)膽汁反流。因此，盡管這種技術(shù)是檢測(cè)胃食管反流的先進(jìn)技術(shù)，但是它是全反流的量度，而不是DGER的具體量度。事實(shí)上，Pace等注意到，在與MII-pH和Bilitec同時(shí)評(píng)估反流，非酸反流和膽汁反流應(yīng)被視為兩種截然不同的現(xiàn)象[44]。與Bilitec監(jiān)護(hù)儀相似，患者的依從性很重要，這可能是困難的，因?yàn)楹韲祬^(qū)域的小孔導(dǎo)管的存在會(huì)刺激鼻子和喉嚨，攜帶數(shù)據(jù)記錄器會(huì)干擾正常日?；顒?dòng)的能力[45-46]。提高耐受性的一項(xiàng)技術(shù)是使用餐后3 h檢測(cè)期，而不是24 h。Gourcerol等人將餐后3 h內(nèi)液體反流事件的數(shù)量和24 h的時(shí)間相關(guān)聯(lián)，得出如下結(jié)論，3 h記錄的數(shù)據(jù)可能像24 h的MII記錄一樣，準(zhǔn)確評(píng)估GERD。不幸的是，阻抗數(shù)據(jù)解釋是勞動(dòng)密集型的，因?yàn)榛颊呷沼洍l目和阻抗數(shù)據(jù)的自動(dòng)分析必須仔細(xì)檢查正向和逆向推注運(yùn)動(dòng)。

二、其他

1. 鈉離子電極:鈉離子濃度是十二指腸反流的標(biāo)志物，因?yàn)槭改c，胰腺和膽汁中的Na+濃度在135～150 mmol/L時(shí)相當(dāng)穩(wěn)定，而胃液Na+濃度變化很大[46]。一個(gè)英國小組開發(fā)了一種選擇性鈉離子電極，可用于檢測(cè)十二指腸反流[47]。 在一項(xiàng)患者研究中，評(píng)估了不同鈉離子濃度的溶液吞咽期間或之后的電極讀數(shù)，以及患者吸入的含膽汁胃液的食管內(nèi)回輸情況。這項(xiàng)研究結(jié)果雖然很積極，但研究條件是高度控制的，而且是人工的制造的反流現(xiàn)象，不是典型的膽汁反流的情況。體內(nèi)的讀數(shù)可能會(huì)受到酸性環(huán)境(pH<3)和食物攝入量的顯著影響。這仍然是一項(xiàng)實(shí)驗(yàn)技術(shù)。

2. 管腔內(nèi)的γ探測(cè)器:一種定制的碲化鎘γ探測(cè)器，體積小到可以進(jìn)入食道和胃，也可以按閃爍掃描的原理使用[48]。這已經(jīng)很好地驗(yàn)證了外部的γ相機(jī)。然而，內(nèi)部探測(cè)器混淆了放射性標(biāo)記的膽汁在胃腸道外的輻射計(jì)數(shù)。(即:在鄰近的遠(yuǎn)腸循環(huán)中)。雖然這種動(dòng)態(tài)技術(shù)解決了傳統(tǒng)閃爍掃描的簡短檢測(cè)窗口，但是病人的不舒可能會(huì)限制它的使用。

3. 超聲:幽門的高分辨率彩色多普勒超聲能對(duì)DGER實(shí)時(shí)監(jiān)測(cè)，并能檢測(cè)反流量。這一說法首次在1984年被King等敘述， Hausken等進(jìn)一步評(píng)估該項(xiàng)技術(shù)[49-50]。放置在上腹部的探針通過應(yīng)用多普勒原理記錄腸內(nèi)容物通過幽門逆流進(jìn)入胃的反流事件。反流的頻率和來自油門的彩色信號(hào)的距離決定DGER嚴(yán)重的程度。然而，幽門在呼吸過程中的運(yùn)動(dòng)破壞了連續(xù)的可視化，并且不能確定回流的近端程度和暴露的持續(xù)時(shí)間，所以這一技術(shù)尚未被采用。

三、小結(jié)

DGER的非連續(xù)性提高了對(duì)DGER的研究難度。在現(xiàn)有的技術(shù)中，HIDA閃爍法雖是無創(chuàng)性檢查，但只提供了一個(gè)短的窗口來捕獲DGER事件。一個(gè)完整的DGER研究需要長期監(jiān)測(cè)?？赡壳暗膭?dòng)態(tài)技術(shù)都不是理想的。Bilitec動(dòng)態(tài)監(jiān)測(cè)專門用于檢測(cè)膽汁返流，但易出錯(cuò)，尤其是假陽性讀數(shù)，而動(dòng)態(tài)pH和MII-pH監(jiān)測(cè)不能直接檢測(cè)膽汁返流。

患者的耐受性也是至關(guān)重要的。HIDA的閃爍成像作為一種短時(shí)間、無創(chuàng)的研究，比導(dǎo)管技術(shù)有較好的患者耐受性。由于它們之間的小財(cái)務(wù)差異，基于成本的可用技術(shù)之間沒有區(qū)別。EGD和HIDA閃爍技術(shù)有大量的基礎(chǔ)設(shè)施的要求，需要專業(yè)的操作人員和內(nèi)窺鏡，γ相機(jī)，分別進(jìn)行計(jì)算機(jī)斷層掃描和SPECT成像。與此相反，MII-pH and Bilitec檢測(cè)儀需要一個(gè)高技能的專業(yè)人員來操作以及分析所得的數(shù)據(jù)。每種技術(shù)的敏感性和特異性相關(guān)數(shù)據(jù)的缺乏，限制了技術(shù)的直接比較。在現(xiàn)有的研究比較，HIDA 閃爍成像表現(xiàn)出超過EGD和胃食管液抽吸檢測(cè)的更高的靈敏度和特異性。3項(xiàng)研究證實(shí)了這一點(diǎn)，陳等最近的報(bào)告顯示，HIDA的敏感性和特異性分別超過了83.8%和84.3%[8]。

檢測(cè)膽汁反流的進(jìn)一步進(jìn)展有著很大的發(fā)展趨向。使用膽汁酸特異性生物傳感器已被念化，利用能與膽汁酸形成共價(jià)鍵的聚合物[51]。這項(xiàng)技術(shù)仍然是一個(gè)尚未開發(fā)的概念，但它說明了一個(gè)潛在的發(fā)展領(lǐng)域。諸如用于pH監(jiān)測(cè)的那些無線設(shè)備[Bravo TM，美敦力(Medtronic)，明尼阿波利斯(Minneapolis)，美國]將潛在地增強(qiáng)非流動(dòng)記錄技術(shù)的攝取，并改善患者耐受性。

這篇綜述表明現(xiàn)已有的文獻(xiàn)缺乏合適的比較研究，因此很難得出結(jié)論：單一的某項(xiàng)檢測(cè)方式優(yōu)于其他的檢測(cè)方法。但是調(diào)查技術(shù)之間存在著明顯的優(yōu)勢(shì)和劣勢(shì)，在單純的簡歷DGER的診斷上，HIDA閃爍掃描是無創(chuàng)性和準(zhǔn)確的診斷方法。為進(jìn)一步探討反流的過程及分布需要更具有侵入性和動(dòng)態(tài)檢測(cè)時(shí)間更長的檢查，如Bilitec檢測(cè)儀(用于DGER)和(或)MII-PH檢測(cè)(用于酸和非酸反流)。最后，對(duì)于食管粘膜完整性的視覺評(píng)估和反流液的成分分析，EGD最適合于進(jìn)行液體抽吸和組織活檢。個(gè)人認(rèn)為，HIDA閃爍掃描法具有進(jìn)一步開發(fā)發(fā)展的潛質(zhì)，有望該方法在DGER的診斷、程度及預(yù)后中扮演重要的角色。