孫晟甲 高秀芳

心房顫動(dòng)(簡(jiǎn)稱(chēng)房顫)是臨床常見(jiàn)的室上性心律失常，以快速、無(wú)序的心房電活動(dòng)為特征。一般認(rèn)為房顫持續(xù)48 h即可形成左房附壁血栓，左房附壁血栓脫落可導(dǎo)致動(dòng)脈栓塞，90%的情況下栓塞腦動(dòng)脈導(dǎo)致缺血性腦卒中，10%的情況下栓塞外周動(dòng)脈[1]。長(zhǎng)期以來(lái)關(guān)于房顫持續(xù)時(shí)間與房顫患者缺血性卒中的關(guān)系存在一定爭(zhēng)論，筆者就房顫持續(xù)時(shí)間與房顫患者缺血性卒中的關(guān)系進(jìn)行綜述。

1 房顫患者缺血性腦卒中發(fā)生的機(jī)制

房顫患者左房血栓最常形成于左心耳[2]。房顫患者易于形成血栓的機(jī)制有以下三個(gè)方面：①心臟結(jié)構(gòu)變化。房顫可導(dǎo)致左房和左心耳的擴(kuò)大、心內(nèi)膜水腫、心肌纖維化的發(fā)生[3]，導(dǎo)致單核細(xì)胞浸潤(rùn)心肌[4]，心肌細(xì)胞外基質(zhì)發(fā)生變化，使得左房?jī)?nèi)表面粗糙、皺褶[3]，易于形成血栓。②血流動(dòng)力學(xué)改變。房顫時(shí)心房收縮功能下降和左房體積的增大，局部易于形成靜態(tài)血流[5]，形成血栓。③血液中促進(jìn)凝血成分的改變。凝血酶原片段1和2、凝血酶-抗凝血酶復(fù)合物及其他血小板或內(nèi)皮源性促凝物質(zhì)濃度增高[6]，使機(jī)體處于血栓前狀態(tài)，易于形成血栓。在上述機(jī)制的共同參與下，左房血栓形成后一旦脫落，極易導(dǎo)致缺血性腦卒中。

2 認(rèn)為房顫持續(xù)時(shí)間與房顫患者缺血性卒中無(wú)關(guān)的研究

早在上世紀(jì)80年代，F(xiàn)ramingham研究即表明非瓣膜性房顫患者缺血性卒中與房顫發(fā)作的持續(xù)時(shí)間無(wú)關(guān)[7]。2006年，ACTIVE W研究[8]公布，該研究共納入6 706名至少有1個(gè)卒中危險(xiǎn)因素的房顫患者，卒中危險(xiǎn)因素包括年齡大于75歲，高血壓或正在接受降壓治療，卒中史或一過(guò)性腦缺血(TIA)史，非中樞神經(jīng)系統(tǒng)栓塞史，左室射血分?jǐn)?shù)<0.45，外周動(dòng)脈疾病，合并糖尿病且正在接受藥物治療或先前有冠心病病史的55～74歲患者。針對(duì)ACTIVE W研究的亞組分析表明，盡管陣發(fā)性房顫患者(1 202人)的CHADS2評(píng)分低于持續(xù)性房顫患者(5 495人)的評(píng)分(1.79±1.03 vs 2.04±1.12，P<0.00001)，年卒中或非中樞神經(jīng)系統(tǒng)栓塞風(fēng)險(xiǎn)二者并無(wú)顯著差異(RR 0.87，95%CI 0.59～1.30，P=0.496)，在校正混雜基線(xiàn)變量后，相對(duì)風(fēng)險(xiǎn)仍無(wú)差異(RR 0.94，95%CI 0.63～1.40，P=0.755)。2010年，F(xiàn)riberg等[9]通過(guò)對(duì)855名陣發(fā)性房顫患者和1 126名持續(xù)性房顫患者平均隨訪3.6年后同樣發(fā)現(xiàn)，陣發(fā)性房顫患者和持續(xù)性房顫患者缺血性卒中風(fēng)險(xiǎn)無(wú)顯著差異(HR 1.07，95%CI 0.71～1.61)。

3 認(rèn)為房顫持續(xù)時(shí)間與房顫患者缺血性卒中有關(guān)的研究

如前所述，房顫患者心臟結(jié)構(gòu)變化、血流動(dòng)力學(xué)改變、血液中促進(jìn)凝血成分增多均使其左房及左心耳容易形成血栓。盡管指南[10]將房顫復(fù)律時(shí)是否抗凝的時(shí)間界限定在房顫發(fā)作后48 h，但證據(jù)并不充分。2013年，F(xiàn)inCV研究[11]公布，該回顧性研究共納入了2 481名初次診斷的急性(<48 h)房顫患者，患者年齡均在18歲以上，在無(wú)抗凝情況下共施行5 116次成功復(fù)律，最終在38名患者身上出現(xiàn)了38次血栓栓塞事件 (0.7%，95% CI 0.5%～1.0%)，其中31次為腦卒中。按照從癥狀出現(xiàn)到復(fù)律的時(shí)間分為3個(gè)亞組，分別為<12 h組，12～24 h組，24～48 h組。結(jié)果表明，12～24 h內(nèi)復(fù)律、24～48 h內(nèi)復(fù)律與小于12 h的復(fù)律相比，其血栓栓塞風(fēng)險(xiǎn)的比值比分別為4.0(95%CI 1.7～9.1，P=0.001)和3.3(95%CI 1.3～8.9，P=0.02)。對(duì)于房顫持續(xù)時(shí)間小于12 h的患者，無(wú)抗凝情況下的復(fù)律，其栓塞風(fēng)險(xiǎn)為0.3%；而房顫持續(xù)時(shí)間大于12 h的患者，其栓塞風(fēng)險(xiǎn)則升至1.1%。結(jié)果證實(shí)了對(duì)于急性房顫患者，復(fù)律時(shí)的卒中風(fēng)險(xiǎn)與房顫持續(xù)時(shí)間的相關(guān)性。而不久前Link等[12]發(fā)表的針對(duì)ENGAGE AF-TIMI 48試驗(yàn)中不同模式房顫患者卒中或死亡風(fēng)險(xiǎn)的分析表明，陣發(fā)性房顫患者(5 366例)卒中/系統(tǒng)性栓塞風(fēng)險(xiǎn)(1.49%/年)要低于持續(xù)性房顫患者(4 868例)卒中/系統(tǒng)性栓塞風(fēng)險(xiǎn)(1.83%/年，P=0.015)或永久性房顫患者(10 865例)卒中/系統(tǒng)性栓塞風(fēng)險(xiǎn)(4.4%/年，P=0.004)，陣發(fā)性房顫患者的全因死亡率同樣低于后兩者(P<0.001)。

國(guó)內(nèi)張學(xué)義等[13]分析了185例持續(xù)性非瓣膜性房顫患者，該185例房顫患者均未接受正規(guī)的抗凝治療，缺血性腦卒中的發(fā)生率接近自然狀態(tài)，結(jié)果表明房顫持續(xù)時(shí)間大于10年的患者，其卒中風(fēng)險(xiǎn)是房顫持續(xù)時(shí)間小于10年患者的4.25倍(RR 4.25，95% CI 1.690 9～10.682，P<0.005)。岳曉軍等[14]搜集了52例房顫持續(xù)時(shí)間大于7d的房顫患者，其中頭顱CT診斷腦栓塞21例，對(duì)52例患者的回顧性分析表明，腦卒中組房顫持續(xù)時(shí)間平均為(7.04±2.73)年，非卒中組房顫持續(xù)時(shí)間平均為(2.40±1.76)年，二者存在顯著差異(P<0.001)。

上述研究均證實(shí)對(duì)于診斷明確的房顫患者，其卒中風(fēng)險(xiǎn)與房顫持續(xù)時(shí)間呈正相關(guān)。然而，這些患者僅是房顫相關(guān)卒中的冰山一角。現(xiàn)實(shí)中存在大量無(wú)癥狀房顫患者，直到發(fā)生卒中后才檢查發(fā)現(xiàn)房顫，這類(lèi)房顫被稱(chēng)為“亞臨床房顫”[15]。

2003年，MOST研究[16]顯示持續(xù)時(shí)間超過(guò)5 min的快心房率(>220次/分，持續(xù)10次以上)將使病竇綜合征患者死亡和非致死性卒中風(fēng)險(xiǎn)升高1.79倍(HR 2.79，95%CI 1.51～5.15)。2012年，Healey等[17]對(duì)ASSERT研究結(jié)果進(jìn)行分析，旨在探討無(wú)癥狀的亞臨床房顫(該研究定義為心房率>190次/分，持續(xù)時(shí)間>6 min)是否會(huì)增加心源性卒中的風(fēng)險(xiǎn)。研究共納入了2 580名65歲以上植入起搏器或除顫器的無(wú)房顫病史的高血壓患者，通過(guò)植入的器械記錄心電事件，監(jiān)測(cè)心電事件的時(shí)間為3個(gè)月，平均隨訪2.5年。研究證實(shí)，無(wú)癥狀的亞臨床房顫持續(xù)時(shí)間>6 min的人群，其缺血性卒中或系統(tǒng)性栓塞的風(fēng)險(xiǎn)是無(wú)房顫人群的1.77倍(95%CI 1.01～3.10，P=0.047)；持續(xù)時(shí)間>6 h的人群，其缺血性卒中或系統(tǒng)性栓塞的風(fēng)險(xiǎn)是無(wú)房顫人群的2.99倍(95%CI 1.55～5.77，P=0.001)；持續(xù)時(shí)間>24 h的人群，其缺血性卒中或系統(tǒng)性栓塞的風(fēng)險(xiǎn)是無(wú)房顫人群的4.96倍(95%CI 2.39～10.3，P<0.001)。2013年，Boriani等[18]分析了10 016名植入心臟電子器械的非持續(xù)性房顫患者，旨在評(píng)價(jià)最大每日房顫負(fù)荷(每天記錄的房顫發(fā)作總時(shí)間)與卒中間的關(guān)系，隨訪時(shí)間為3個(gè)月。相較于ASSERT研究，此次分析所納入的人群更具有普適性。在排除抗凝因素干擾和矯正CHADS2評(píng)分后，證實(shí)房顫負(fù)荷>1 h的患者其卒中和卒中合并TIA的風(fēng)險(xiǎn)是<1 h患者的 1.89～2.09倍。同時(shí)還發(fā)現(xiàn)，每日最大房顫負(fù)荷每增加1 h，卒中風(fēng)險(xiǎn)增加3%。

4 不同研究結(jié)論不同的原因分析

盡管關(guān)于房顫持續(xù)時(shí)間與缺血性卒中的關(guān)系，不同研究之間的結(jié)論似有矛盾，但仔細(xì)分析原因可能有以下幾點(diǎn)：

第一，結(jié)果差異可能與房顫發(fā)作時(shí)間計(jì)量的準(zhǔn)確性有關(guān)。上述認(rèn)為房顫持續(xù)時(shí)間與卒中無(wú)關(guān)的研究，均是把房顫粗略的分為陣發(fā)性房顫和持續(xù)性房顫，對(duì)于房顫的實(shí)際發(fā)生時(shí)間并沒(méi)有進(jìn)一步的計(jì)量。近年來(lái)隨著心臟植入性電子器械的發(fā)展，對(duì)于房顫發(fā)生時(shí)間的記錄更加精確，MOST研究[16]、Healey等[17]對(duì)ASSERT研究結(jié)果的分析、Boriani等[18]的研究、FinCV研究[11]均表明短時(shí)間的房顫都會(huì)使卒中的風(fēng)險(xiǎn)增加，而且陣發(fā)性房顫患者房顫發(fā)生時(shí)間越長(zhǎng)，相應(yīng)風(fēng)險(xiǎn)會(huì)越高。這些風(fēng)險(xiǎn)的增加是陣發(fā)性房顫的大概念所不能區(qū)分的。所以對(duì)于陣發(fā)性房顫患者的群體而言，其本身即存在著房顫持續(xù)時(shí)間與缺血性卒中的正相關(guān)關(guān)系。

第二，結(jié)果差異可能與樣本量大小有關(guān)。同樣是將病人粗略分為陣發(fā)性房顫、持續(xù)性房顫、永久性房顫三類(lèi)，在入選患者抗凝達(dá)標(biāo)的情況下，ACTIVE W研究可能因樣本量偏小(抗凝組陣發(fā)性房顫、持續(xù)性房顫、永久性房顫分別為594、468、2 305人)，未能得出房顫持續(xù)時(shí)間與卒中的相關(guān)性；而ENGAGE AF-TIMI 48試驗(yàn)中陣發(fā)性房顫、持續(xù)性房顫、永久性房顫患者分別為5 366、4 868 、10 865人，試驗(yàn)結(jié)果則提示二者的正相關(guān)性。

第三，上述認(rèn)為房顫持續(xù)時(shí)間與卒中無(wú)關(guān)的研究，可能存在抗凝不充分導(dǎo)致的卒中風(fēng)險(xiǎn)升高。在Friberg等[9]的研究中，陣發(fā)性房顫患者華法林(研究中所采用的抗凝藥)使用率不足1/3，且患者服藥期間國(guó)際正常化比值沒(méi)有作說(shuō)明；而針對(duì)該研究中陣發(fā)性房顫患者的分析也表明，服用華法林的患者其缺血性卒中風(fēng)險(xiǎn)可減少一半(HR 0.44，95% CI 0.30～0.65)。

5 結(jié)語(yǔ)

房顫導(dǎo)致心源性缺血性卒中的機(jī)制復(fù)雜，盡管目前指南[19]推薦根據(jù)CHA2DS2-VASc評(píng)分，對(duì)陣發(fā)性房顫和持續(xù)性房顫患者采取相同的抗凝策略，但越來(lái)越多的研究數(shù)據(jù)將對(duì)這一策略提出挑戰(zhàn)。房顫持續(xù)時(shí)間的長(zhǎng)短與卒中風(fēng)險(xiǎn)之間關(guān)系的進(jìn)一步確定，將對(duì)房顫抗凝決策的進(jìn)一步細(xì)化與精確起到重要作用，有利于避免對(duì)卒中低?；颊叩倪^(guò)度抗凝，也有利于篩檢出卒中高?；颊呓o予積極抗凝。

1 中國(guó)醫(yī)師協(xié)會(huì)心律學(xué)專(zhuān)業(yè)委員會(huì)心房顫動(dòng)防治專(zhuān)家工作委, 中華醫(yī)學(xué)會(huì)心電生理和起搏分會(huì). 心房顫動(dòng):目前的認(rèn)識(shí)和治療建議-2015[J]. 中華心律失常學(xué)雜志, 2015,19(5):321

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