徐 聰 陸 磊 張 堤 張?bào)泺P★

作者單位： 310006 浙江中醫(yī)藥大學(xué)第四臨床醫(yī)學(xué)院（杭州市第一人民醫(yī)院）

急性胰腺炎（acute pancreatitis，AP）是臨床常見的急腹癥之一，大部分患者的病情呈自限性，但仍有20%～30%的患者為重癥胰腺炎，病死率較高［1］。隨著人們生活水平的提高和飲食結(jié)構(gòu)的改變，高脂血癥（Hypertriglyceridemia，HL）所致AP的發(fā)病率呈逐年上升趨勢(shì)，同時(shí)由于HL得不到有效控制，AP常反復(fù)發(fā)作，重癥者比例高［2-4］。因此，其治療方案越來越受臨床醫(yī)師重視。但由于與其他原因所致的AP相比，高脂血癥性急性胰腺炎（hyperlipidemic acute pancreatitis，HLAP）在發(fā)病機(jī)制、臨床特點(diǎn)、診斷和治療方面有其特殊性，其治療措施目前暫無統(tǒng)一化標(biāo)準(zhǔn)。本文就HLAP的研究進(jìn)展，尤其是治療進(jìn)展作一綜述。

1 臨床特征及診斷

1.1 臨床特征 HLAP患者除了具有AP的一般臨床特征外，還有如下特點(diǎn)：（1）血脂水平顯著升高：HLAP最重要特征是患者發(fā)病時(shí)血甘油三酯（TG）水平多＞11.3 mmol/L［5］，其血液呈乳糜狀。（2）淀粉酶升高不明顯：據(jù)報(bào)道大約50%的HLAP患者的血、尿淀粉酶水平無明顯升高［6］，其原因可能是HLAP患者的血漿中存在淀粉酶活性抑制物，也有可能是高TG影響了淀粉酶的測(cè)定［7］。Yin等［8］研究提出，HLAP患者脂肪酶的診斷準(zhǔn)確率為91.83%，而淀粉酶的診斷準(zhǔn)確率僅為40.38%。（3）合并癥多見：HLAP患者多合并有代謝綜合征，糖尿病、肥胖癥等多見。（4）病死率、復(fù)發(fā)率高，更易轉(zhuǎn)為重癥急性胰腺炎（SAP）［9-10］。（5）特殊藥物使用史：有文獻(xiàn)報(bào)道丙泊酚、雌激素及恩替卡韋可誘發(fā)HLAP，在使用上述藥物時(shí)有必要檢測(cè)患者的血脂水平［11-13］。（6）家族史特殊：此類患者家族中常有常染色體隱性遺傳性脂蛋白脂肪酶（LPL）缺乏者。

1.2 診斷標(biāo)準(zhǔn) AP的診斷標(biāo)準(zhǔn)參照中國(guó)急性胰腺炎診治指南［14］，在符合AP診斷標(biāo)準(zhǔn)的情況下，符合以上臨床特征聯(lián)合血TG值檢測(cè)（患者入院時(shí)血TG值≥11.3 mmol/L）即可診斷為HLAP；當(dāng)血TG值在5.65～11.3 mmol/L且出現(xiàn)乳糜狀血清時(shí)，亦可診斷為HLAP；但當(dāng)血TG值＜5.65mmol/L，即使其高于正常范圍，也無法診斷為HLAP。由于目前對(duì)該疾病的認(rèn)識(shí)限制，尚未發(fā)現(xiàn)HL引起HLAP的特定閾值，但是普遍認(rèn)為TG水平越高，發(fā)生HLAP的概率越高。國(guó)外相關(guān)研究也指出在血TG水平＞11.3 mmol/L的患者中，HLAP發(fā)生率在所有受試者中約占15%～20%［15］。

2 病情評(píng)估

根據(jù)有無器官功能衰竭將AP的嚴(yán)重程度進(jìn)行分級(jí)，確診為AP并伴有持續(xù)（＞48h）的器官功能衰竭可歸為SAP；伴有一過性（＜48h）器官功能衰竭為中重癥急性胰腺炎（MSAP）；不伴有器官功能衰竭及局部或全身并發(fā)癥且病程1～2周者為輕癥急性胰腺炎（MAP）［15］。相較于膽源性胰腺炎，HLAP的重癥比例高，因此患者的病情評(píng)估及預(yù)后分析尤為重要。目前用于AP病情評(píng)估的評(píng)分系統(tǒng)主要有四種，包括急性胰腺炎嚴(yán)重程度床旁指數(shù)（BISAP），Ranson評(píng)分，改良CT嚴(yán)重指數(shù)（MCTSI）和急性生理與慢性健康評(píng)分II（APACHE II）。有學(xué)者認(rèn)為BISAP、Ranson評(píng)分、MCTSI和APACHE II評(píng)分對(duì)于預(yù)測(cè)HLAP患者病情嚴(yán)重程度、預(yù)后及病死率均具有其準(zhǔn)確性，但每項(xiàng)評(píng)分系統(tǒng)都有不同的優(yōu)勢(shì)和弱點(diǎn)。BISAP簡(jiǎn)便易行，準(zhǔn)確性有待提高；而MCTSI對(duì)于局部并發(fā)癥評(píng)估和預(yù)測(cè)方面更有優(yōu)勢(shì)。此外，Yin等［16］研究發(fā)現(xiàn)HLAP患者和NHLAP（non-HLAP）患者血清中CRP水平有顯著差異；HLAP患者第2天檢測(cè)CRP＞172.95 mg/L者預(yù)測(cè)SAP的靈敏度為100%，特異度為72%，而NHLAP患者CRP＞83 mg/L預(yù)測(cè)SAP的敏感度僅為65%（P＜0.05），因此臨床上應(yīng)該重視CRP水平在預(yù)測(cè)HLAP嚴(yán)重性的價(jià)值。

3 治療進(jìn)展

HLAP的治療原則與其他病因?qū)е碌腁P類似，包括禁食、胃腸減壓、解痙止痛、抑制胰腺分泌、抑制胰酶活性、抗生素的應(yīng)用、營(yíng)養(yǎng)支持、必要時(shí)外科手術(shù)干預(yù)等。唯一不同且最為關(guān)鍵的是早期降低血TG水平。

3.1 降脂治療 血TG快速降低至＜5.65mmol/L是治療的關(guān)鍵。降脂治療包括血液凈化治療、低分子肝素和胰島素的應(yīng)用以及降脂藥物（如貝特類藥物、煙酸）的使用。（1）血液凈化治療：血液凈化治療是最有效的降脂治療方法，不僅可以快速降低血TG水平，而且可以清除循環(huán)中的炎癥因子、糾正水電解質(zhì)及酸堿平衡紊亂、維持內(nèi)環(huán)境的穩(wěn)定。血液凈化治療包括單純血漿置換（PE）、連續(xù)靜脈-靜脈血液濾過（CVVH）及血液灌流（HP）等。PE可以通過血漿分離器將血液分離成血漿和血細(xì)胞，有效去除血漿中的TG及致病因子，然后回輸血細(xì)胞但同時(shí)需補(bǔ)充大量丟失的血漿。Mahemu等［17］研究認(rèn)為血漿置換可有效的降低血TG，且HLAP的預(yù)后與開始血漿置換的時(shí)間密切相關(guān)。Ramírez等［18］回顧性研究了11例HLSAP患者，8例患者通過一次PE，血TG水平即降至＜11.3mmol/L，其余3例患者（各項(xiàng)指標(biāo)最差且PE前延誤時(shí)間最長(zhǎng)）死亡。由于血漿置換成本較高，限制了其在臨床上的應(yīng)用，但在血源充足情況下仍是較佳的選擇。CVVH通過對(duì)流及彌散作用清除中、小分子炎癥介質(zhì)；而HP使血液通過具有強(qiáng)大脂質(zhì)吸附作用的裝置從而達(dá)到降低血TG的目的。有多個(gè)中心聯(lián)合多種血液凈化方法進(jìn)行比較以探究血液凈化治療的最佳方案。Wang等［19］研究發(fā)現(xiàn)PE+CVVH+傳統(tǒng)治療組在28d病死率、ICU住院時(shí)間、達(dá)到目標(biāo)血TG的時(shí)間均優(yōu)于單純CVVH+傳統(tǒng)治療組。張遠(yuǎn)超等［20］研究發(fā)現(xiàn)HP聯(lián)合CVVH治療組APACHE II評(píng)分、炎性介質(zhì)及甘油三酯水平在相同時(shí)間點(diǎn)均明顯低于CVVH組，臨床轉(zhuǎn)歸亦優(yōu)于CVVH組（P＜ 0.05）。綜上可見，單純PE、HP聯(lián)合CVVH、PE聯(lián)合CVVH均可以有效降低患者血TG水平，清除血漿中大量炎癥因子，打破高TG與炎癥反應(yīng)之間的惡性循環(huán)，阻止患者瀑布式炎癥反應(yīng)的爆發(fā)，是治療HLAP有效手段。（2）低分子肝素和胰島素的應(yīng)用：低分子肝素皮下注射和胰島素輸注（使血糖控制在＜11.1mmol/L）已長(zhǎng)期被用于HLAP的治療。低分子肝素可使儲(chǔ)存在血管內(nèi)皮細(xì)胞中的活性脂蛋白脂肪酶（LPL）釋放，降低血TG水平，加速乳糜微粒的降解，改善胰腺微循環(huán)。但長(zhǎng)期輸注肝素大量消耗了內(nèi)皮細(xì)胞表面的LPL，可能會(huì)使血TG再次升高，因此單用肝素尚存在爭(zhēng)議。胰島素通過增加LPL基因表達(dá)、增強(qiáng)LPL活性而發(fā)揮降低TG的作用。He等［21］學(xué)者研究發(fā)現(xiàn)低分子肝素聯(lián)合胰島素方案具有較好的降脂作用，并且在無嚴(yán)重反彈現(xiàn)象的情況下較CVVH更經(jīng)濟(jì)可行。除此之外，DU等［22］研究發(fā)現(xiàn)強(qiáng)化胰島素聯(lián)合低分子肝素治療顯著縮短了腸道恢復(fù)時(shí)間，降低了多器官功能衰竭發(fā)生率、手術(shù)率與病死率，且并未加重SAP的出血傾向，這也從另一個(gè)角度佐證了胰島素聯(lián)合肝素治療的安全性。（3）降脂藥物的使用與長(zhǎng)期管理：生活方式與飲食習(xí)慣的改變是HLAP長(zhǎng)期管理的關(guān)鍵。美國(guó)內(nèi)分泌協(xié)會(huì)指南推薦嚴(yán)重HL患者通過減少膳食脂肪、增加碳水化合物攝入以及聯(lián)合藥物治療來達(dá)到控制高脂血癥、降低罹患AP風(fēng)險(xiǎn)的目的。降脂藥物是目前最有效的血脂長(zhǎng)期管理工具，貝特類與煙酸類藥物是最常用兩大類藥物，其中貝特類更是被推薦為降低HLAP高危風(fēng)險(xiǎn)患者TG水平的一線藥物。此外，有研究報(bào)道奧利司他亦有降低TG的作用［23］。有研究指出，當(dāng)血TG值降至＜5.65 mmol/L時(shí)，便可延緩HLSAP病情的進(jìn)一步發(fā)展。另外，Christian等［24］的研究顯示TG水平維持在＞5.65 mmol/L的患者AP的復(fù)發(fā)率是TG水平＜5.65 mmol/L患者的兩倍左右。對(duì)于無癥狀的嚴(yán)重HL患者進(jìn)行飲食與藥物治療不僅可以起到預(yù)防HLAP的風(fēng)險(xiǎn)，亦有預(yù)防心腦血管疾病的功效。

3.2 營(yíng)養(yǎng)支持 營(yíng)養(yǎng)支持是治療HLAP的重要組成部分。既往HLAP患者治療以腸外營(yíng)養(yǎng)為主，禁食禁飲，使胃腸道休息，降低對(duì)胃黏膜的刺激、減少胰腺分泌，當(dāng)疼痛消失，腸蠕動(dòng)恢復(fù)正常時(shí)方可開始進(jìn)食無脂肪飲食［15］。但目前已有大量證據(jù)表明腸內(nèi)營(yíng)養(yǎng)優(yōu)于全腸外營(yíng)養(yǎng)，前者不僅具有維護(hù)腸道功能，減輕腸黏膜萎縮；而且還可保護(hù)腸道黏膜屏障，抑制腸道細(xì)菌過度繁殖，降低感染風(fēng)險(xiǎn)；另外還可以減少系統(tǒng)性免疫反應(yīng)，減少氧化應(yīng)激，改善患者預(yù)后等優(yōu)勢(shì)。值得注意的是，營(yíng)養(yǎng)支持療法均應(yīng)以無脂肪飲食開始，發(fā)病72h內(nèi)禁止靜脈輸入脂肪乳。只有當(dāng)患者腹痛減輕、血TG值≤5.65mmol/L而單純靜脈輸注高糖補(bǔ)充能量難以控制血糖時(shí)，可少量輸入脂肪乳劑。當(dāng)脂肪乳劑輸入12h后，若血TG值＞5.65mmol/L，應(yīng)立即停用。多個(gè)研究推薦使用短、中鏈脂肪乳劑，因其直接經(jīng)門靜脈代謝而不產(chǎn)生全血乳糜狀微粒，可避免對(duì)血TG水平產(chǎn)生較大的影響。

3.3 外科手術(shù)及手術(shù)指征 HLAP的外科手術(shù)治療手段和其它原因引起的AP類似，分為微創(chuàng)與開腹手術(shù)兩大類。近年來由于傳統(tǒng)開腹清創(chuàng)引流手術(shù)并發(fā)癥發(fā)生率和病死率較高，逐漸被經(jīng)皮穿刺引流術(shù)（PCD）、超聲內(nèi)鏡引導(dǎo)下經(jīng)胃后壁穿刺引流或胰腺壞死組織清除術(shù)、經(jīng)皮腎鏡壞死組織清除術(shù)、腹腔鏡輔助壞死組織清除術(shù)等微創(chuàng)手術(shù)取代。目前已達(dá)成共識(shí)的手術(shù)指征包括腹腔間隔室綜合征、胰腺壞死繼發(fā)感染、膽源性SAP合并膽道梗阻、腹腔內(nèi)大量出血等［14］。手術(shù)時(shí)機(jī)的選擇強(qiáng)調(diào)個(gè)體化原則，在保障患者安全的前提下，除并發(fā)腹腔間隔室綜合征、腹腔大出血等情況外，盡可能推遲手術(shù)干預(yù)的時(shí)間至發(fā)病后3～4周以后，不推薦早期（14d內(nèi)）手術(shù)干預(yù)。PCD無需開腹，減少了外源性細(xì)菌侵入導(dǎo)致的腹腔感染；同時(shí)腹腔灌洗可將富含胰酶和脂質(zhì)等多種有害物質(zhì)的腹腔滲出液引出體外，防止繼發(fā)感染和形成膿腫。其不足之處在于操作視野小，由于國(guó)內(nèi)外經(jīng)皮腹腔置管引流灌洗及經(jīng)皮腎鏡壞死組織清除術(shù)多用于膽道疾病引起的重癥胰腺炎，故還需要大樣本的多中心研究進(jìn)一步論證其在治療HLAP的有效性。

3.4 內(nèi)鏡逆行胰膽管造影 隨著內(nèi)鏡逆行胰膽管造影（ERCP）技術(shù)的飛速發(fā)展，通過內(nèi)鏡行十二指腸乳頭切開術(shù)（EST）和鼻膽管引流術(shù)（ENBD）對(duì)膽源性AP的治療作用以得到肯定。國(guó)內(nèi)外胰腺炎診治的相關(guān)指南均指出膽源性胰腺炎合并膽管炎患者應(yīng)早期行ERCP術(shù)（入院24h內(nèi)最佳），輕癥膽源性胰腺炎合并膽總管結(jié)石患者在胰腺炎病情好轉(zhuǎn)后應(yīng)行ERCP取石術(shù)?；颊咝蠩ST、取石，膿性膽汁及胰液引流通暢，可迅速阻斷MAP向SAP發(fā)展，明顯提高治愈率，但對(duì)于非膽源性胰腺炎，例如HLAP，是否行ERCP術(shù)尚存爭(zhēng)議。

3.5 基因治療 少數(shù)HLAP患者是由于先天性LPL缺乏癥引起，是一種罕見的遺傳性疾病。通過肌內(nèi)注射攜帶LPL活性基因（LPLS447X）的腺相關(guān)病毒（AAV1），可將功能性LPL基因添加至缺乏活性LPL的肌肉細(xì)胞中，從而改善或恢復(fù)體細(xì)胞的脂質(zhì)代謝功能，此為AAV1-LPLS447X基因治療。目前學(xué)者們已經(jīng)開展了大量的實(shí)驗(yàn)研究及臨床研究。有學(xué)者已成功將AAV1-LPLS447X載體整合于LPL缺陷的鼠和貓模型中，成功改善了動(dòng)物模型的脂質(zhì)代謝功能［25］。值得一提的是，F(xiàn)erreira等［26］對(duì)5例LPL缺乏癥患者進(jìn)行AAV1-LPLS447X載體肌內(nèi)注射，療效顯著。

3.6 其它治療 中西醫(yī)結(jié)合療法對(duì)于HLAP亦有較好的療效。例如中藥皮硝全腹持續(xù)外敷能改善腹腔內(nèi)組織水腫，促進(jìn)胰腺假性囊腫的吸收。患者嘔吐緩解后可予以胃管注入中藥（常用復(fù)方清胰湯、柴勺承氣湯），或者予以生大黃灌腸促進(jìn)患者腸道功能的恢復(fù)等。

4 總結(jié)

HL是繼酒精和膽道疾病后引起AP的最常見原因，且HLAP常繼發(fā)于代謝性疾病，也可見于LPL缺乏癥患者，病死率和復(fù)發(fā)率均較高。HLAP臨床特點(diǎn)與其它病因引起的胰腺炎類似，同時(shí)也具有特殊性，主要表現(xiàn)為血TG升高，?！?1.3mmol/L。對(duì)于HLAP的治療重點(diǎn)在于血TG快速降低至＜5.65mmol/L。其中早期的血液凈化治療不僅可以降低血TG水平，而且可以去除部分損傷胰腺的致病因子，是一種有效的治療方法，但考慮經(jīng)濟(jì)及預(yù)后等因素，其治療方案有待進(jìn)一步探究。其次，皮下注射低分子肝素與胰島素靜脈輸注在治療HLAP方面是安全有效的。另外營(yíng)養(yǎng)支持對(duì)于HLAP患者亦十分重要，早期應(yīng)以腸外營(yíng)養(yǎng)為主，限制脂肪乳劑的應(yīng)用，一旦患者疼痛消失，以無脂肪飲食開始逐漸恢復(fù)腸內(nèi)營(yíng)養(yǎng)。HLAP并發(fā)胰腺壞死感染的外科治療應(yīng)遵循延期且個(gè)體化治療原則，經(jīng)皮穿刺引流是首選，可作為外科手術(shù)的過度治療。此外，HLAP是否需要行ERCP尚存在爭(zhēng)議?？傊?，HLAP是一種機(jī)制復(fù)雜的病理生理過程，需要綜合多種治療方法才能最大限度的改善患者的預(yù)后。