王萌萌 劉浩男 許天時 方利君

現(xiàn)如今，人口老齡化已成為世界人口發(fā)展的一種趨勢。隨年齡的增長，人體生理機(jī)能的退行性變使組織修復(fù)過程受到一定程度的干擾，可能會導(dǎo)致因外傷、手術(shù)、感染等形成的創(chuàng)面長期不愈[1]。最常見的長期不愈的創(chuàng)口大致有四種類型：壓力性潰瘍、糖尿病性潰瘍、缺血性潰瘍和靜脈性潰瘍。這些難愈性創(chuàng)口大多存在于老年人群中，若發(fā)展為無法愈合的程度，會嚴(yán)重影響病人的生活質(zhì)量甚至危及生命[2]。

皮膚是人體最大的器官，雖然口腔頜面部皮膚是其一小部分，但因口腔頜面部位置特殊、結(jié)構(gòu)復(fù)雜及血運(yùn)豐富等特點(diǎn)，其創(chuàng)傷修復(fù)更為復(fù)雜，更需引起足夠的重視。口腔頜面部皮膚創(chuàng)口長期不愈，若造成顏面部畸形，可嚴(yán)重影響患者的心理及生活質(zhì)量；若繼發(fā)感染破潰，容易累及顱內(nèi)、眼眶、唾液腺、鼻腔、上頜竇，可能會加重患者的病情甚至危及生命，增加患者精神和經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)。尤其是口腔頜面部重大疾病如口腔癌需要進(jìn)行皮瓣移植等手術(shù)的老年患者，術(shù)后需長期臥床，加之老年人常常伴有全身性疾病如糖尿病，高血壓，心臟病等，更容易出現(xiàn)難愈性創(chuàng)口，影響手術(shù)預(yù)期效果。因此，了解衰老對皮膚創(chuàng)傷修復(fù)的影響機(jī)制并選擇恰當(dāng)?shù)闹委煼椒ū苊怆y愈性創(chuàng)面的形成對老年人群口腔頜面部外傷、手術(shù)及炎癥性疾病的預(yù)后以及其他各個醫(yī)學(xué)領(lǐng)域都是十分必要的。本文主要從皮膚創(chuàng)口的修復(fù)過程、影響衰老皮膚創(chuàng)傷修復(fù)的內(nèi)部及外部因素、研究與未來展望幾個方面分別進(jìn)行論述，為口腔頜面外科老年人群頜面部皮膚創(chuàng)傷修復(fù)及頜面部相關(guān)手術(shù)預(yù)后等提供參考。

1.皮膚創(chuàng)口修復(fù)過程

無論是口腔頜面部皮膚的挫裂傷、手術(shù)切口還是感染破潰所導(dǎo)致的創(chuàng)口，其修復(fù)過程都是十分復(fù)雜的。皮膚創(chuàng)口愈合的過程是由一系列信號通路所調(diào)節(jié)的細(xì)胞、組織、細(xì)胞活素、生長因子、趨化因子等相互協(xié)作，使皮膚創(chuàng)口修復(fù)能夠達(dá)到足夠的新血管再生、基質(zhì)沉積和上皮再生[3，4]。

皮膚創(chuàng)面的一期愈合大致需歷經(jīng)以下四個階段：(1)凝血：機(jī)體受創(chuàng)傷后，血小板聚集并釋放顆粒形成纖維蛋白凝塊，形成臨時基質(zhì)。(2)炎癥：在免疫監(jiān)視下，固有T淋巴細(xì)胞被活化；中性粒細(xì)胞，單核細(xì)胞，巨噬細(xì)胞先后涌入創(chuàng)面。(3)增殖：上皮層中角化細(xì)胞遷移至創(chuàng)面，隨后增殖，促進(jìn)破損皮膚屏障修復(fù)并恢復(fù)穩(wěn)態(tài)。(4)重建：修復(fù)真皮層，細(xì)胞外基質(zhì)開始改建，創(chuàng)面開始進(jìn)一步收縮[4]。

2.影響衰老皮膚創(chuàng)傷修復(fù)的內(nèi)部因素

長期不愈性創(chuàng)面如難愈潰瘍等普遍存在于老年人群中，然而這一現(xiàn)象并未引起足夠重視[2]。衰老對創(chuàng)傷修復(fù)的影響，大多數(shù)觀點(diǎn)認(rèn)為衰老延長了創(chuàng)傷修復(fù)的時間，但并未影響最終瘢痕的形成，反而老年人的瘢痕比年輕人成熟的更快，質(zhì)量更好[5]。有研究表明55歲以上的人群中，瘢痕成熟呈現(xiàn)出加速趨勢，而在30歲以下的人群中，瘢痕成熟出現(xiàn)延時[6]，原因尚不明確?？赡苁抢夏耆搜仔苑磻?yīng)減弱而沒有過度修復(fù)，使創(chuàng)面張力減小，從而減少肥厚瘢痕的形成。具體機(jī)制有待進(jìn)一步研究。

雖然衰老只是延長了創(chuàng)傷修復(fù)時間，而未影響最終瘢痕的形成，但這只是在創(chuàng)傷發(fā)生在健康機(jī)體并且能夠得到良好治療的情況下。若皮膚創(chuàng)口長期不愈合且未得到良好的護(hù)理，再加上衰老相關(guān)疾病存在，就可能使創(chuàng)口更容易受到二次創(chuàng)傷，如感染，難愈性潰瘍等。因此，老年人創(chuàng)口愈合要求更高，更應(yīng)該引起關(guān)注。

在皮膚創(chuàng)傷修復(fù)過程中，任意一個階段的改變，都會影響創(chuàng)口愈合的時間。

2.1凝血階段 機(jī)體受創(chuàng)傷后，創(chuàng)傷部位的血管立即收縮，血小板聚集形成纖維蛋白凝塊，填塞創(chuàng)口并充當(dāng)臨時基質(zhì)。在這一過程中，一些調(diào)節(jié)因子和細(xì)胞活素，如轉(zhuǎn)化生長因子-β(TGF-β)、血小板衍生生長因子(PDGF)、血管內(nèi)皮生長因子(VEGF)被釋放，活化的TGF-β趨化中性粒細(xì)胞，單核細(xì)胞和成纖維細(xì)胞至創(chuàng)傷區(qū)，繼而刺激其他細(xì)胞活素的產(chǎn)生，例如：血管再生因子-血管內(nèi)皮生長因子(VEGF),促炎性分子-腫瘤壞死因子-α(TNF-α)和白細(xì)胞介素 -1β。

隨著年齡的增長，血小板數(shù)目在25-60歲人群中較為穩(wěn)定，在60歲以上人群中呈下降趨勢。在中年人群中血小板活性隨年齡增長而增加，在75歲以上人群中其變化規(guī)律并不十分明確[7]。

在創(chuàng)傷后，血小板迅速應(yīng)答并釋放細(xì)胞因子，征集炎癥細(xì)胞。從這一系列行為可以推斷出血小板是引發(fā)創(chuàng)口愈合及炎性反應(yīng)的關(guān)鍵因子。而在2003年，Szpaderska等[8]向小鼠體內(nèi)注射抗血小板血清，使其患血小板減少癥，但小鼠創(chuàng)口仍能正常愈合。因此，因年齡增長而引起的血小板數(shù)目及活性的變化對創(chuàng)口愈合的影響，目前并未得出明確的結(jié)論。

2.2炎癥階段 幾乎同時于凝血階段，炎癥反應(yīng)開始，炎癥階段的特點(diǎn)可以被形容為中性粒細(xì)胞，單核細(xì)胞，淋巴細(xì)胞有序涌入創(chuàng)傷區(qū)。

中性粒細(xì)胞在皮膚創(chuàng)傷后首先涌入創(chuàng)面。中性粒細(xì)胞的主要功能是通過吞噬作用清除感染性入侵者并清理組織殘骸。隨后單核細(xì)胞移動到創(chuàng)傷區(qū)，繼而分化成巨噬細(xì)胞。巨噬細(xì)胞在創(chuàng)口愈合中有多方面功能：清除組織殘骸和凋亡的細(xì)胞，隨后吞噬剩余的中性粒細(xì)胞；對抗感染；促進(jìn)并結(jié)束炎癥；分泌細(xì)胞活素及生長因子調(diào)節(jié)生長因子的環(huán)境，從而征集和活化其他細(xì)胞參與創(chuàng)傷修復(fù)。數(shù)日后，T淋巴細(xì)胞開始進(jìn)入到創(chuàng)傷區(qū)，而T細(xì)胞在炎癥階段的具體作用尚未明確。

2.2.1中性粒細(xì)胞和單核/巨噬細(xì)胞 在衰老皮膚創(chuàng)傷修復(fù)的炎癥反應(yīng)期，細(xì)胞的吸附、遷移以及細(xì)胞因子的釋放都發(fā)生了改變。研究表明，創(chuàng)傷后，老年小鼠中性粒細(xì)胞涌入創(chuàng)面的時間相對于年輕對象較晚；無論年輕小鼠還是老年小鼠，巨噬細(xì)胞在創(chuàng)傷后出現(xiàn)在創(chuàng)面時間基本一致，但在老年小鼠創(chuàng)面上巨噬細(xì)胞的消耗需要更長時間。該研究通過實(shí)驗(yàn)證實(shí)，創(chuàng)面中中性粒細(xì)胞的匱乏會延長老年老鼠創(chuàng)面愈合時間，而對年輕老鼠創(chuàng)面愈合影響不大[9]。

在衰老皮膚創(chuàng)口愈合過程中，促炎因子釋放增加，創(chuàng)面中性粒細(xì)胞匱乏，中性粒細(xì)胞和巨噬細(xì)胞吞噬能力的下降，導(dǎo)致促炎反應(yīng)和抗炎反應(yīng)不能同步，使衰老創(chuàng)傷皮膚長期處于炎性反應(yīng)階段。

2.2.2 T淋巴細(xì)胞 有研究表明，T淋巴細(xì)胞可能會通過與角化細(xì)胞，巨噬細(xì)胞，血小板和成纖維細(xì)胞間的相互作用和/或是通過釋放一些已知的細(xì)胞因子來促進(jìn)組織重建[10]。Keyes等[11]認(rèn)為，在衰老的皮膚中，上皮與樹突狀T細(xì)胞(DETC)信號通路受到干擾會延長創(chuàng)口愈合的時間。

衰老與慢性低度炎癥活動密切相關(guān)，盡管炎癥反應(yīng)對防止創(chuàng)口感染和進(jìn)一步擴(kuò)大是十分重要的，但是長期處于炎癥階段可能會干擾創(chuàng)傷修復(fù)并很有可能促進(jìn)組織纖維化，減少真正的組織再生，甚至可能發(fā)展為全身性慢性炎癥造成組織損傷。

2.3增殖階段 皮膚創(chuàng)傷修復(fù)的增殖階段大致分為上皮再生，基質(zhì)合成，血管再生和組織重建四個過程。在衰老皮膚創(chuàng)傷修復(fù)增殖階段，幾乎所有細(xì)胞呈現(xiàn)出增齡性改變：細(xì)胞增殖和遷移能力下降；對生長因子的反應(yīng)能力下降；細(xì)胞因子分泌減少。這些增齡性改變可導(dǎo)致新血管形成減少，基質(zhì)沉積減少，干擾創(chuàng)傷修復(fù)。

2.3.1上皮再生 受傷幾小時后，角化細(xì)胞遷移并增殖分化促進(jìn)上皮再生。這在創(chuàng)口愈合過程中是至關(guān)重要的[12]。有研究表明，老年小鼠在創(chuàng)傷后體內(nèi)miR-200c的表達(dá)急劇上升。miR-200c能抑制角化細(xì)胞遷移并干擾其分化，延遲表皮再生，增加創(chuàng)傷修復(fù)的時間[13]。

激素替代療法可促進(jìn)老年人的皮膚創(chuàng)傷修復(fù)[14]。雌激素可促進(jìn)角化細(xì)胞增殖、遷移及表皮再生。雌激素還可保護(hù)機(jī)體免受氧化性損傷，減緩細(xì)胞衰老進(jìn)程。隨年齡增長，體內(nèi)雌激素減少會影響創(chuàng)傷修復(fù)進(jìn)程。

2.3.2基質(zhì)合成 創(chuàng)傷修復(fù)的增殖階段，主要由肉芽組織充當(dāng)臨時纖維蛋白基質(zhì)。在此期間，調(diào)節(jié)血管再生和微循環(huán)的因子及活素被釋放。巨噬細(xì)胞，成纖維細(xì)胞，新生的血管同時出現(xiàn)于創(chuàng)面。其中巨噬細(xì)胞產(chǎn)生生長因子；成纖維細(xì)胞合成新的基質(zhì)；新生的血管提供氧氣和營養(yǎng)物質(zhì)，維持新生的肉芽組織。肉芽組織形成后，部分成纖維細(xì)胞分化為成肌纖維細(xì)胞，成肌纖維細(xì)胞表達(dá)α平滑肌蛋白，α平滑肌蛋白在創(chuàng)面收縮及ECM重建中有十分重要的作用。

Ⅲ型膠原是肉芽組織的主要成分[15]。透明質(zhì)酸(HA)能夠促進(jìn)Ⅲ型膠原合成[16]。而衰老皮膚中，真皮產(chǎn)生HA的能力降低[17]。因此，衰老皮膚中HA的不足可能影響肉芽組織的形成，從而延長創(chuàng)傷修復(fù)的時間。

丙酮醛是乙二醛酶1的底物，隨年齡增長，體內(nèi)乙二醛酶1的轉(zhuǎn)錄、表達(dá)和活性均有所降低，導(dǎo)致體內(nèi)丙酮醛的沉積[18]。2013年，F(xiàn)leming等[19]通過小鼠實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)：丙酮醛的沉積能抑制成纖維細(xì)胞增殖和遷移，延長創(chuàng)傷修復(fù)時間。

此外，隨年齡增加，機(jī)體內(nèi)維A酸的含量逐漸減少，使機(jī)體合成膠原及組織修復(fù)能力下降。有實(shí)驗(yàn)表明在小鼠皮膚創(chuàng)面外敷維A酸能促進(jìn)膠原的合成，從而使老年小鼠創(chuàng)面愈合速度恢復(fù)到與年輕小鼠相同水平[20]。

2.3.3血管再生 有研究表明，相比于年輕小鼠，老年小鼠創(chuàng)面血管再生能力在創(chuàng)傷后1周內(nèi)下降了大約70%。其中的機(jī)制很大可能是衰老導(dǎo)致一些內(nèi)皮細(xì)胞功能減弱以及VEGF的表達(dá)不足。

此外，血清中一些因子水平也會影響創(chuàng)傷修復(fù)。例如，單核細(xì)胞趨化蛋白-1(MCP)能夠調(diào)控單核細(xì)胞、記憶T淋巴細(xì)胞和自然殺傷細(xì)胞(NK)的遷移及滲透。白介素-6(IL-6)受體能夠與IL-6相互作用促進(jìn)增殖、分化和炎癥進(jìn)程。在2017年，Saldias等發(fā)現(xiàn)相對于年輕受試對象，中老年受試對象血清中IL-6R，PDGF及VEGF的水平降低，促炎因子MCP-1和TNF的水平增高。他們還發(fā)現(xiàn)：中老年人血清能夠抑制小鼠成纖維細(xì)胞增殖及其向成肌纖維細(xì)胞分化[21,22]。因此，隨年齡增長，血清中這些因子水平的改變都可能干擾創(chuàng)傷修復(fù)進(jìn)程。

還有文獻(xiàn)支持，某些年齡相關(guān)性改變是由于缺氧誘導(dǎo)因子(HIF)-1α信號減弱和基質(zhì)來源的因子-1表達(dá)降低使機(jī)體對缺氧敏感性下降引起[23]。由于血管破損，早期創(chuàng)面環(huán)境是缺氧的。在年輕人群中，暫時缺氧可以促進(jìn)細(xì)胞因子和生長因子的釋放以促進(jìn)細(xì)胞增殖、遷移和血管再生化來促進(jìn)創(chuàng)傷修復(fù)。而在老年人群中，這種對缺氧的應(yīng)激性反應(yīng)是減弱的。在缺氧條件下，衰老的角化細(xì)胞和成纖維細(xì)胞遷移能力顯著減弱。再加上血管再生能力的下降，更加重了缺氧的狀態(tài)。

2.4組織重建階段 大約8天左右，創(chuàng)傷修復(fù)進(jìn)入組織重建階段，ECM開始改建，創(chuàng)面進(jìn)一步收縮。在組織重建過程中，ECM中的成分不斷被降解，再重新合成，目的是盡可能建立起正常的組織結(jié)構(gòu)，促使肉芽組織演變?yōu)轳：劢M織。而隨年齡增長，膠原蛋白的沉積與重組速度呈下降趨勢。膠原蛋白沉積更為疏松和無序，導(dǎo)致組織抗力性降低。

有研究表明，在衰老皮膚中金屬蛋白酶(MMP)趨向于過多表達(dá)，同時MMP抑制因子表達(dá)減少。MMP的主要作用是通過降解ECM來促進(jìn)細(xì)胞增殖及血管再生[24]。而過多的降解ECM會影響基質(zhì)沉積，影響組織重建。

超氧化物岐化酶(SOD)是活性氧的主要清除劑，可降解超氧化物。在老年鼠體內(nèi)，SOD1表達(dá)減少，導(dǎo)致超氧化物沉積，成纖維細(xì)胞長期處于氧化應(yīng)激狀態(tài)，導(dǎo)致對活性氧敏感性下降，成纖維細(xì)胞向成肌纖維細(xì)胞分化能力下降[25]。因此，在衰老皮膚中SOD1表達(dá)減少，成纖維細(xì)胞向成肌纖維細(xì)胞的分化受影響，α平滑肌蛋白表達(dá)降低，可能會影響組織重建進(jìn)程，進(jìn)而延長創(chuàng)傷修復(fù)時間。關(guān)于衰老對組織重建階段的影響近十年來并無過多文獻(xiàn)報道，仍需進(jìn)行深入研究。

3.影響衰老皮膚創(chuàng)傷修復(fù)的其他外部因素

影響創(chuàng)傷修復(fù)的因素有很多，在衰老皮膚創(chuàng)傷修復(fù)過程中，年齡并不能作為一個獨(dú)立因素[5]。

3.1老年人口頜系統(tǒng)改變 隨年齡增長，因老年人群口腔內(nèi)的退行性變，如牙周病、殘根殘冠、義齒等的存在，很容易造成食物殘渣堆積?？谇画h(huán)境不佳影響皮膚創(chuàng)口愈合，如口頜面部貫通傷；或通過唾液腺導(dǎo)管逆行性感染，造成頜面部術(shù)后創(chuàng)口感染，長期不愈。

3.2老年人營養(yǎng)攝入不足 老年人因牙齒及胃腸道的改變常常會導(dǎo)致對營養(yǎng)的攝入不足或不均衡，可能會影響創(chuàng)口的營養(yǎng)供給。研究表明，老年人若氮攝入量不足會阻礙創(chuàng)傷修復(fù)進(jìn)程，富含必須氨基酸(EAAs)的膳食可以幫助創(chuàng)口修復(fù)，其機(jī)制主要是通過調(diào)節(jié)創(chuàng)面組織炎癥及膠原蛋白合成來促進(jìn)創(chuàng)口愈合[26]。

3.3合并癥及藥物應(yīng)用 在老年人群中，創(chuàng)口長期不愈通常與糖尿病，外周血管疾病以及長期靜脈供血不足有關(guān)。而老年合并癥常常涉及到激素類及化療類藥物的應(yīng)用。用局部小劑量激素類藥物治療慢性創(chuàng)傷是有效的，但全身應(yīng)用糖皮質(zhì)激素會抑制創(chuàng)口修復(fù)[27]。化療藥物的使用也可以通過多種路徑干預(yù)創(chuàng)傷修復(fù)。此外，它們還能削弱免疫系統(tǒng)并增加感染的發(fā)生率。

4.研究與未來展望

皮膚創(chuàng)口愈合是一個復(fù)雜的過程，而口腔頜面部皮膚因?yàn)槲恢媒Y(jié)構(gòu)的特點(diǎn)，其愈合過程更為復(fù)雜，干擾的因素更多。目前，影響衰老皮膚創(chuàng)口愈合的具體因素尚不明確?？赡苁且?yàn)樵趯?shí)驗(yàn)設(shè)計及實(shí)驗(yàn)對象選擇上存在困難，衰老對象常伴有合并癥不能符合納入標(biāo)準(zhǔn)；研究對象常常為動物；隨社會發(fā)展，對衰老的定義也不斷變化等。

對影響衰老皮膚愈合的因素進(jìn)行深入研究，并提出相應(yīng)療法來提高老年人群的生活質(zhì)量，這在口腔頜面部創(chuàng)傷修復(fù)領(lǐng)域甚至醫(yī)學(xué)其他專業(yè)領(lǐng)域都是十分必要的。目前，已提出許多關(guān)于促進(jìn)老年人創(chuàng)傷修復(fù)的療法，例如：應(yīng)用植物體內(nèi)成分如橄欖多酚，胡椒科類植物PPF提取物進(jìn)行實(shí)驗(yàn)研究、利用光生物調(diào)節(jié)、研究抗衰老藥物以促進(jìn)創(chuàng)傷修復(fù)[28-31]。利用高壓氧治療促進(jìn)頜面部皮膚創(chuàng)口愈合[32]。此外，隨著年齡的增加，不僅僅是皮膚，其它組織和器官如牙齦粘膜、唾液腺、骨質(zhì)、心肺等在受到創(chuàng)傷后，修復(fù)能力也逐漸下降，嚴(yán)重影響老年人的生活質(zhì)量[33-35]。因此，對于衰老與機(jī)體創(chuàng)傷修復(fù)還需更加深入研究。