賈婷婷 楊 婷 杜 巖 張賢華

口腔癌前病變是指在口腔臨床及組織學上有改變，且具有癌變傾向的一類病變的總稱。包括口腔內(nèi)常見的白斑、扁平苔癬、紅斑、黏膜下纖維性變及尼古丁口炎等。及時準確的識別口腔癌前病變對于口腔癌的正確診斷、持續(xù)監(jiān)測、及時干預等具有重要意義。最常見的口腔癌前病變是口腔白斑，然而國際上對此疾病的治療尚無統(tǒng)一標準。口腔黏膜白斑(OLK)是一類常見的口腔黏膜斑紋類疾病，病患處多呈現(xiàn)彌漫性或局限性白色斑紋樣表現(xiàn)，有的患處伴有潰瘍。好發(fā)于中年以上患者，男性略多于女性。OLK以上皮異常增生為主要病理表現(xiàn)。目前，最常見的治療方法有全身治療和局部治療。全身治療包括類視黃醇類物質，綠茶提取物，環(huán)氧化酶-2(COX-2)抑制劑，表皮生長因子抑制劑和過氧化物酶體增殖物激活受體激動劑[1]。局部治療包括光動力治療、激光治療、冷凍治療和傳統(tǒng)的手術切除。然而，這些治療方法均沒有進行隨機臨床試驗(RCT)，并且在長期隨訪研究中沒有發(fā)現(xiàn)一種可以明顯阻止白斑復發(fā)或減少惡變的方法。但是對于懷疑白斑惡變的病例，手術切除并活檢是被普遍認可的一種診療手段。然而，有學者認為不徹底的手術切除，可能會增加病變組織的癌變幾率或者促進已癌變組織的生長[2]。本文針對以上問題[3,4]，就口腔白斑的臨床手術治療方案選擇做一綜述，以期為診治該病癥提供一些參考。

1.口腔白斑診斷難點

診斷口腔白斑首先需要從臨床表現(xiàn)上排除其它定義明確的表現(xiàn)為口腔黏膜白色斑塊的疾病。包括：白色水腫、白色海綿狀斑痣、口腔毛狀白斑、頰白線、口腔扁平苔蘚、二期梅毒黏膜斑等。然后去除可能的刺激因素再觀察2～4周后，若病損無消退，則進行活檢確認。在這一過程中口腔白斑臨床表現(xiàn)的復雜多變性和其不確定的病變范圍為醫(yī)生的診斷造成困擾。

1.1口腔白斑臨床表現(xiàn)的復雜多變性 口腔白斑的臨床表現(xiàn)多樣，可大體分為均質型和非均質型，這兩類白斑均可自發(fā)減輕或消失。均質型主要包括斑塊狀和皺紙狀，表面較平整，邊界較清楚。非均質型白斑包括顆粒狀、潰瘍狀、疣狀?！胺蔷|”的界定主要依據(jù)外形和顏色：顆粒狀白斑呈白色顆粒狀突起，顆粒間黏膜充血；潰瘍狀白斑在白色斑塊上可見糜爛或潰瘍；疣狀白斑表面外形呈刺狀或絨毛狀。非均質型白斑有55%可以轉變成均質型，并且在沒有外科手術干預的情況下多達20%可以消失。Holmstrup[5]等發(fā)現(xiàn)戒煙和抗真菌治療可以解釋以上現(xiàn)象。但目前尚不清楚臨床表現(xiàn)的消失是否符合標準的組織學和分子遺傳學特征。與此同時，念珠菌感染在非均質型白斑的發(fā)生發(fā)展中起到了非常重要的作用。Rindum[6]等經(jīng)過大量文獻統(tǒng)計，在非均質型白斑中，有27%～81%的病例可能由念珠菌屬的菌株感染導致，Krogh[7]及Sanjaya[8]等的研究表明念珠菌屬的菌株催化了前體細胞中亞硝胺類物質的形成，這可能是念珠菌導致口腔白斑惡變的分子基礎。

1.2口腔白斑的確診 口腔黏膜白斑(OLK)是一種臨床表現(xiàn)為口腔黏膜出現(xiàn)白色增生斑塊，病理學表現(xiàn)為以上皮過角化為特點的疾病。為了防止惡變的進展，明確病變的黏膜區(qū)域至關重要。研究表明，口腔白斑惡變風險的增加可能取決于病變組織本身的較多特性，包括大小、部位、臨床類型、以及上皮不典型增生的程度。Sperandio[9]認為將DNA倍體分析與上皮不典型增生程度結合起來在預測白斑惡變中的價值要優(yōu)于單純分析上皮不典型增生的程度。然而在過去的一段時間里，這一觀點卻被Holmstrup[5]、Brouns[10]以及 Fonseca-Sliva 質疑[11]。Partridge[12]和Braakhuis[13]等人最近的腫瘤生物學研究表明，口腔白斑的早期癌變通常表現(xiàn)為一簇細胞的斑塊樣變化或者局部組織的一些改變，這些改變可能并沒有明顯表現(xiàn)在臨床及組織結構上，而是與腫瘤相關的基因突變，所以臨床或組織結構上沒有明顯變化的這一部分癌前病變常常在治療過程中被忽視。對于口腔白斑的活檢除了從組織學上排除其它定義明確的疾病之外，還可了解有無上皮異常增生及異常增生的程度，從而明確診斷，并為治療計劃的制定提供依據(jù)?；顧z部位的選擇除肉眼檢查結果外，還可結合甲苯胺藍染色、自體熒光診斷儀等檢查結果來綜合判定。

2.口腔白斑手術治療難點

如上所述，對于口腔白斑理想的治療結果是減少2%～3%年惡變率，但是這一目標在迄今為止的長期研究中尚未達到[2,4,7,14]。導致治療失敗的因素主要有以下兩點，一是未充分切除病變組織，導致切緣陽性，二是臨床和組織學方面正常的口腔黏膜細胞也存在類似于惡性腫瘤的分子變異。對于伴有輕度異常增生且位于高危區(qū)域的均質型白斑或非均質型白斑，或有中重度異常增生的白斑，應考慮手術治療。但要注意的是，即使完全切除白色斑塊，病變周圍黏膜雖然看似正常，但其實該部位細胞可能已經(jīng)具有分子改變，意味著局部手術切除并不能徹底根除復發(fā)和癌變風險。因此，即使采用手術治療，術后定期復查也是非常有必要的。

2.1病變組織難以完全切除 Kuribayashi[15]等研究指出，只有將所有發(fā)生變異的異常上皮組織完全切除，才能降低白斑復發(fā)的風險，達到手術治療的效果。他們還發(fā)現(xiàn)白斑的復發(fā)與上皮異常增生的程度之間并無相關性。這一觀點表明，在手術過程中，對所切除的白斑組織以及切緣組織進行病理學檢查具有重要意義。Holmstrup[16]等對手術切除白斑后復發(fā)的病例進行統(tǒng)計后分析發(fā)現(xiàn)，術中未行切緣病理活檢的情況下，會有7%存在惡性白斑組織殘留。Gomes[17]認為臨床表現(xiàn)為白斑的組織都有分子異質性。由此認為，僅從診斷角度出發(fā)，手術切除病變組織是必需的。然而，通過手術切除的方法治療白斑時，需結合組織病理學手段，對所切除的組織進行全面檢查，以保證治療的有效性。

2.2區(qū)域癌化導致口腔白斑復發(fā)和惡變 白斑的初步診斷和治療是針對于臨床中肉眼可見的病變組織，然而白斑本身卻是一種組織學表現(xiàn)較為復雜的病變。白斑附近的口腔黏膜中通常存在一個或幾個與白斑病變同源的克隆細胞或已經(jīng)發(fā)生基因變異的腫瘤細胞。這些細胞的存在直接導致了手術切除病變組織后，原位或附近區(qū)域的白斑復發(fā)或惡變[9,17]。肉眼可見的病變組織周圍可能存在無法被常規(guī)切除活檢發(fā)現(xiàn)的已發(fā)生基因突變的腫瘤上皮細胞。Poh[18,19]等指出，免疫熒光檢測作為一種無創(chuàng)檢查方法，可以在臨床初步診斷癌變方面作為一種補充手段。

Partridge[20,21]關于區(qū)域癌化的另一相似觀點認為，在黏膜襯里的上皮內(nèi)發(fā)現(xiàn)了突變的基因。區(qū)域癌化是指在外界致癌因素影響下，特定器官的某一個或一組細胞積累遺傳學改變，進而轉化為癌前細胞，這些早期遺傳學事件將導致癌前細胞出現(xiàn)克隆性增殖而成為癌前區(qū)域，在致癌因素繼續(xù)作用下，某些癌前細胞進一步積累基因組變化而表現(xiàn)出惡性腫瘤的表型,。于此同時，那些沒有進一步轉化的、無組織學改變的癌前細胞仍存在于這一區(qū)域，這個癌前病變的區(qū)域稱為區(qū)域癌化。Thomson[10，22]等提出如果病變組織或上述已發(fā)生基因突變的組織未完全切凈，則會導致白斑復發(fā)或者惡變。關于手術促進腫瘤細胞生長的觀點，Holmstrup[22]認為殘留的病變組織中已變異的基因更易受到手術的局部刺激而產(chǎn)生過表達。同時，手術后腫瘤細胞和基質細胞之間的相互作用可以加速腫瘤生長，因為腫瘤基質有類似于傷口愈合的分子信號[23,24]。Maeda和Kameyama[25]用致癌物DMBA對倉鼠舌黏膜進行處理的動物實驗證明了手術對腫瘤的促進作用這一現(xiàn)象。Holmstrup[6]重復了這個模型，發(fā)現(xiàn)該模型中手術切除后的剩余組織鱗狀細胞癌的發(fā)病率升高，此外，發(fā)現(xiàn)經(jīng)手術治療的非均質型白斑中有20%發(fā)生惡變，遠高于未行手術切除組[6，26]。

Pandey 于 2001年[27]、Holmstrup 于 2006年[6]、Kuribayashi于 2012 年[15]、Brouns于 2014 年[7]所做的隨訪研究均表明手術切除后易復發(fā)是白斑病的一個重要特點。來自Holmstrup做的丹麥人群的一項研究表明[6]，在行外科手術后復發(fā)的白斑病例中，有33%最終發(fā)生了惡變。然而，此項研究的病例數(shù)有限，并且Brouns于2014年[7]在荷蘭做的一項類似的研究并沒有得出同樣的結論。但是，手術切除后白斑惡變率增高這一現(xiàn)象必須引起足夠的重視。

3.白斑手術的相關考量

綜上所述，傳統(tǒng)手術切除治療口腔白斑的效果尚不明確，而且對于一部分患者來說，手術治療非但無效，更有使病情加重的可能。因此，基于現(xiàn)有的研究，應綜合考慮手術切除的適應癥：①在臨床確診的口腔白斑病中會有7%的病例診斷為腫瘤，這說明及時的手術切除病變組織并進行組織病理學活檢在白斑惡變診斷方面具有重要價值。②切除口腔白斑后，須對所有切除的組織以及切緣進行組織病理學檢查，在這一過程中，使用的器械應為外科手術刀而不是電刀等其他設備。③在手術切除口腔白斑的情況下，在肉眼可觀察到的病變區(qū)域外，可能存在臨床表現(xiàn)無明顯異常，但已變異的細胞，因此應該考慮擴大切除。然而，擴大切除可能會受到解剖結構和功能需求的限制，而且擴大切除也會影響后續(xù)的治療方案，這需要結合患者個體情況，綜合考慮后制定方案。④可視化熒光及甲苯胺藍染色有助于發(fā)現(xiàn)臨床白斑組織周圍肉眼觀察為正常的口腔黏膜中存在的病變。這些區(qū)域可能存在細胞基因突變，所以較其他區(qū)域更容易惡變。⑤口腔白斑不能由手術切除而得到根治，即使術后看似正常的黏膜組織，也有可能復發(fā)。因此，在手術治療口腔白斑后，應考慮對個體患者在短時間內(nèi)進行密集的隨訪。

4.結論

對于口腔白斑而言，手術切除并進行組織病理學檢查仍是臨床診治的首選。但由于此類病變常來源于較臨床中肉眼可見的病變范圍更廣泛區(qū)域的一些常規(guī)臨床組織學檢查中不易被發(fā)現(xiàn)的克隆細胞，因此，手術切除白斑后，仍有一定的復發(fā)幾率。另外，值得臨床醫(yī)生特別注意的是，手術本身可能刺激腫瘤細胞生長，促使白斑惡變，這使白斑的治療更加復雜。

因此，在今后的研究中，需要多中心臨床隨機對照試驗來比較各種口腔白斑治療方法的優(yōu)點和缺點。此外，需要尋找新的用于鑒別具有潛在惡變風險的口腔黏膜病變的方法[28,29]。普遍認為，分子生物學是此類鑒別方法的未來的發(fā)展方向。