張彥 丁紅珂 詹文麗 胡蓉 齊一鳴 尹愛(ài)華* 陸國(guó)輝

(1. 廣東省婦幼保健院 醫(yī)學(xué)遺傳中心，廣東 廣州 511400；2. 廣州嘉檢醫(yī)學(xué)檢測(cè)有限公司，廣東 廣州 510300)

國(guó)際產(chǎn)前診斷學(xué)會(huì)(International Society of Prenatal Diagnosis，ISPD)、母胎醫(yī)學(xué)學(xué)會(huì)(Society for Maternal-Fetal Medicine，SMFM)和圍產(chǎn)期質(zhì)量基金會(huì)(Perinatal Quality Foundation，PQF)于2018年1月在PrenatalDiagnosis上發(fā)表了聯(lián)合立場(chǎng)聲明。此聲明是高通量測(cè)序，尤其是全基因組測(cè)序在產(chǎn)前診斷領(lǐng)域臨床應(yīng)用的第一篇指南性建議/意見(jiàn)。鑒于國(guó)內(nèi)尚無(wú)相關(guān)政策、規(guī)范或共識(shí)。本文僅就此聯(lián)合聲明結(jié)合國(guó)內(nèi)產(chǎn)前診斷管理規(guī)范、高通量測(cè)序應(yīng)用現(xiàn)狀等進(jìn)行解讀，聯(lián)合聲明就以下三方面展開討論。

1 有關(guān)胎兒進(jìn)行高通量測(cè)序適宜性

【指南建議】 盡管經(jīng)驗(yàn)有限，目前已有數(shù)據(jù)表明以下情況使用胎兒測(cè)序是有益的：①胎兒發(fā)育異常，常規(guī)檢測(cè)未見(jiàn)異常或高度提示單基因遺傳??；②有不良孕產(chǎn)史，本次妊娠再發(fā)類似異常，先證者未確診且無(wú)法獲取樣本；③沒(méi)有證據(jù)表明可以用侵入性產(chǎn)前診斷手段獲取的胎兒樣本(羊水、絨毛或臍帶血)進(jìn)行除胎兒發(fā)育異常以外的其他情況檢測(cè)。

【解讀】 高通量測(cè)序?qū)τ谶z傳病的診斷價(jià)值已經(jīng)得到充分肯定，不同的研究團(tuán)隊(duì)利用全外顯子組進(jìn)行診斷性測(cè)序，陽(yáng)性率達(dá)到25%～50%[1，2]，應(yīng)用全基因組測(cè)序，陽(yáng)性率達(dá)到40%～60%[3]。絕大多數(shù)的數(shù)據(jù)來(lái)源于新生兒科/兒科，產(chǎn)前胎兒異常的研究資料較少。由于胎兒期可獲得的臨床表型很有限，大多依賴于影像學(xué)檢查結(jié)果，因此不能把新生兒

科/兒科的經(jīng)驗(yàn)直接挪用至產(chǎn)前檢測(cè)。但是現(xiàn)有經(jīng)驗(yàn)至少可以說(shuō)明對(duì)于疑難遺傳病，高通量測(cè)序具有較高的輔助診斷價(jià)值，因此，對(duì)于產(chǎn)前發(fā)現(xiàn)胎兒結(jié)構(gòu)畸形或發(fā)育異常，常規(guī)手段無(wú)法確診的時(shí)候，應(yīng)用高通量測(cè)序作為補(bǔ)充檢測(cè)是可行的。

由于高通量測(cè)序技術(shù)在臨床應(yīng)用時(shí)間尚短，大多數(shù)臨床醫(yī)師不能很好把握其應(yīng)用范圍，存在濫用的情況，一定程度上增加了醫(yī)療資源的浪費(fèi)，也給家庭造成了額外經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)。依據(jù)目前資料，高通量測(cè)序能用于且僅用于胎兒發(fā)育異常情況的輔助診斷，其余情況均不適合。

2 有關(guān)產(chǎn)前高通量測(cè)序需要注意的事項(xiàng)

2.1 關(guān)于給“誰(shuí)”檢測(cè) 【指南建議】 對(duì)胎兒適應(yīng)證的診斷測(cè)序最好是對(duì)核心家系分析，即對(duì)胎兒和父母雙方的樣本同時(shí)進(jìn)行測(cè)序和分析。

【解讀】 針對(duì)疑難遺傳病，僅檢測(cè)患兒或同時(shí)檢測(cè)核心家系尚有爭(zhēng)議[4-6]，但核心家系同時(shí)檢測(cè)可以提供更多信息，較多研究數(shù)據(jù)表明對(duì)于提高診斷率有價(jià)值[6]。對(duì)于胎兒，可獲得的表型信息更少，因此，在對(duì)胎兒進(jìn)行高通量測(cè)序檢測(cè)時(shí)，有必要同時(shí)檢測(cè)父母，為改善時(shí)效性和提高準(zhǔn)確性提供更多保證。

2.2 關(guān)于表型描述 【指南建議】 目前，由于超聲成像常常不能很好地描述表型，部分原因是由于許多疾病在胎兒期表型還未出現(xiàn)，因此在胎兒期發(fā)現(xiàn)的遺傳病的基因型-表型相關(guān)性資料非常有限。所以目前還無(wú)法確定測(cè)序應(yīng)該集中在與胎兒表型有關(guān)的有限的基因上，還是應(yīng)該對(duì)全基因組范圍進(jìn)行測(cè)序。此外，我們也不清楚在產(chǎn)前診斷中基因組測(cè)序所發(fā)現(xiàn)的變異，是應(yīng)依循兒童和成人結(jié)果解釋及報(bào)告的一般準(zhǔn)則，還是采用更具限制性的方法僅報(bào)告和解釋表型相關(guān)的那些變異結(jié)果。

【解讀】 疾病在不同階段可以有不同表現(xiàn)。胎兒期可獲得的疾病相關(guān)表型資料很有限，一方面是觀察手段有限，大多只能依賴于影像學(xué)檢測(cè)；另一方面是很多疾病在胎兒期無(wú)可見(jiàn)的異常表現(xiàn)。面對(duì)這種情況，高通量測(cè)序應(yīng)該僅針對(duì)有限表型進(jìn)行檢測(cè)，進(jìn)行更大范圍(全外顯子組或全基因組)的檢測(cè)并無(wú)指南或依據(jù)；另，高通量測(cè)序可能發(fā)現(xiàn)一些跟已觀察到的表型不相關(guān)的基因突變，是否應(yīng)當(dāng)逐一仔細(xì)分析這些與當(dāng)前表型“無(wú)關(guān)”的突變的致病性并報(bào)告給孕婦及其家屬，或者對(duì)這些“無(wú)關(guān)”突變置之不理，目前尚無(wú)依據(jù)或準(zhǔn)則。

2.3 關(guān)于團(tuán)隊(duì)分工 【指南建議】 產(chǎn)前診斷測(cè)序的執(zhí)業(yè)者，以及進(jìn)行檢測(cè)前教育及咨詢、獲得知情同意、并進(jìn)行檢測(cè)后咨詢和報(bào)告發(fā)放的單位和個(gè)人，必須對(duì)基于核心家系測(cè)序項(xiàng)目給胎兒及其父母帶來(lái)的益處和風(fēng)險(xiǎn)有深入的了解。結(jié)果的解釋和檢測(cè)后的咨詢工作是非常復(fù)雜的，最好是在具有產(chǎn)前診斷和胎兒測(cè)序的臨床和實(shí)驗(yàn)室專業(yè)知識(shí)和經(jīng)驗(yàn)的多學(xué)科小組的協(xié)商下進(jìn)行。理想情況下，團(tuán)隊(duì)成員可以查閱所有臨床記錄、測(cè)序結(jié)果和胎兒影像學(xué)結(jié)果。

【解讀】 高通量測(cè)序的檢測(cè)前知情同意、臨床資料收集、實(shí)驗(yàn)室檢測(cè)、數(shù)據(jù)分析、報(bào)告生成和檢測(cè)后遺傳咨詢應(yīng)該由同一個(gè)團(tuán)隊(duì)完成，因?yàn)橥瓿烧麄€(gè)咨詢和檢測(cè)過(guò)程需要不同專業(yè)的人員多次溝通。檢測(cè)前，咨詢醫(yī)師應(yīng)當(dāng)清楚高通量測(cè)序的應(yīng)用范圍，并告知孕婦和家屬可能出現(xiàn)的檢測(cè)結(jié)果；針對(duì)檢測(cè)結(jié)果的分析，臨床醫(yī)師應(yīng)當(dāng)參與其中，確認(rèn)基因型-表型相關(guān)性，必要時(shí)應(yīng)當(dāng)可以隨時(shí)調(diào)取查閱其他相關(guān)記錄和檢查資料；檢測(cè)后報(bào)告解釋和遺傳咨詢工作應(yīng)當(dāng)由有遺傳背景和對(duì)相關(guān)疾病充分熟悉的專家完成。產(chǎn)前高通量測(cè)序結(jié)果關(guān)系到胎兒的去留問(wèn)題，一定程度上是孕婦及其家屬?zèng)Q定妊娠結(jié)局的依據(jù)，必須慎之又慎。

限于國(guó)內(nèi)專業(yè)設(shè)置和臨床遺傳學(xué)發(fā)展的歷史原因，目前臨床醫(yī)師隊(duì)伍中有遺傳學(xué)背景的比例極少。因此，產(chǎn)前咨詢、實(shí)驗(yàn)室檢測(cè)的無(wú)縫對(duì)接目前仍有較大困難，但部分機(jī)構(gòu)已經(jīng)開始了很好的嘗試。

2.4 關(guān)于知情同意 充分的檢測(cè)前教育、咨詢和知情同意，以及檢測(cè)后咨詢都是非常重要的，建議至少考慮以下要素。

2.4.1 【指南建議】 檢測(cè)前的教育和咨詢應(yīng)個(gè)性化，如果可能，也應(yīng)該提供給父母雙方。有可供選擇的替代或補(bǔ)充個(gè)性化現(xiàn)場(chǎng)遺傳咨詢的患者教育工具，在將其引入臨床之前應(yīng)對(duì)其有效性進(jìn)行評(píng)估。

【解讀】 跟所有其他檢測(cè)項(xiàng)目一樣，檢測(cè)前的相關(guān)解釋和咨詢應(yīng)該充分細(xì)化和個(gè)性化。高通量測(cè)序還可能涉及比其他項(xiàng)目更多的隱私信息，因此很有必要對(duì)每個(gè)參與檢測(cè)個(gè)體進(jìn)行充分的知情同意，胎兒的父母作為共同監(jiān)護(hù)人原則上應(yīng)當(dāng)共同接受檢測(cè)前教育。

為了使得專業(yè)知識(shí)更淺顯易懂，產(chǎn)前咨詢應(yīng)當(dāng)配置教具，用于作為必要的講解示教工具，并對(duì)其實(shí)際使用效果進(jìn)行評(píng)估。

2.4.2 【指南建議】 由于測(cè)序可以揭示胎兒的遺傳信息，這些信息可能會(huì)影響父母一方或雙方以及整個(gè)家庭，因此理想情況下，生物學(xué)父母雙方(如果可能的話)都應(yīng)該同意對(duì)胎兒進(jìn)行測(cè)序。然而，對(duì)于所有產(chǎn)前檢查，只有孕婦才能同意對(duì)其進(jìn)行獲取胎兒遺傳物質(zhì)的侵入性手術(shù)。

【解讀】 遺傳病檢測(cè)常常會(huì)涉及到整個(gè)家庭甚至家族，因此，在檢測(cè)前應(yīng)當(dāng)征得胎兒父母雙方的同意，而不僅僅是其中一方。當(dāng)然，產(chǎn)前診斷的侵入性手術(shù)則只有孕婦本人同意才可以進(jìn)行。由于部分疾病屬于性連鎖遺傳方式，可能涉及家庭穩(wěn)定性，應(yīng)當(dāng)慎重對(duì)待。

2.4.3 【指南建議】 如果進(jìn)行核心家系測(cè)序，每個(gè)父母都應(yīng)該為他或她自己樣本的測(cè)序提供獨(dú)立的知情同意。以下幾點(diǎn)需要注意告知：①結(jié)果類型的告知(包括“致病”、“可能致病”、“意義不明確”、“可能良性”以及“良性”)；②獲得具有臨床意義結(jié)果的概率；③預(yù)計(jì)獲得結(jié)果的時(shí)間；④無(wú)法獲得結(jié)果的可能性(如樣本質(zhì)量不合格)，或者無(wú)法在胎兒出生前獲得結(jié)果；⑤結(jié)果中納入或者排除一些偶然發(fā)現(xiàn)(如意外的兒童期疾病)；⑥結(jié)果中納入或者排除一些次要發(fā)現(xiàn)(如腫瘤易感基因)；⑦胎兒樣本中發(fā)現(xiàn)的成年期發(fā)病的變異位點(diǎn)的處理；⑧可能會(huì)發(fā)現(xiàn)非親子或者近親親子關(guān)系(如胎兒生物學(xué)父母的同族或近親關(guān)系)；⑨結(jié)果報(bào)告和檢測(cè)后咨詢是基于當(dāng)時(shí)(該領(lǐng)域的)知識(shí)(水平)，我們對(duì)疾病基因、序列變異的致病性和胎兒表型的認(rèn)識(shí)可能會(huì)隨著時(shí)間改變，因此應(yīng)該包括關(guān)于樣本和(或)數(shù)據(jù)的儲(chǔ)存及重分析的可用策略的信息；⑩在去除個(gè)體身份識(shí)別信息的數(shù)據(jù)庫(kù)中數(shù)據(jù)共享的重要性(ISPD、SMFM 和PQF認(rèn)可ACMG的立場(chǎng)，認(rèn)為實(shí)驗(yàn)室和臨床的基因組數(shù)據(jù)共享對(duì)遺傳病診療至關(guān)重要)，如果可以，儲(chǔ)存數(shù)據(jù)應(yīng)經(jīng)過(guò)知情同意，并且其父母應(yīng)被告知誰(shuí)有權(quán)限獲取數(shù)據(jù)以及獲取數(shù)據(jù)的目的。

【解讀】 每次檢測(cè)前咨詢以及知情同意應(yīng)當(dāng)至少做到以下要素的宣教：①可能出現(xiàn)的檢測(cè)結(jié)果。依據(jù)現(xiàn)有知識(shí)庫(kù)，跟檢測(cè)前發(fā)現(xiàn)的胎兒異常能夠充分吻合的基因突變僅占少數(shù)，較多情況屬于發(fā)現(xiàn)部分可疑基因突變，但跟胎兒表型相關(guān)性不明確，還有可能遇到在現(xiàn)有認(rèn)識(shí)范圍內(nèi)所有發(fā)現(xiàn)基因突變均與胎兒異常不相關(guān)或無(wú)法解釋胎兒異常。以上情況均應(yīng)當(dāng)在檢測(cè)前充分告知胎兒父母，避免出現(xiàn)“陰性結(jié)果是無(wú)效檢測(cè)”的誤解。②依據(jù)國(guó)內(nèi)外主要的研究資料，結(jié)合本機(jī)構(gòu)資料給出檢測(cè)周期、陽(yáng)性檢出率以及實(shí)驗(yàn)室檢測(cè)其他風(fēng)險(xiǎn)。③針對(duì)高通量測(cè)序的大量數(shù)據(jù)產(chǎn)出，就其中可能有意外發(fā)現(xiàn)的情況做出提前討論，并對(duì)是否報(bào)告形成初步意見(jiàn)。如可能發(fā)現(xiàn)與胎兒當(dāng)前異常無(wú)關(guān)的兒童期遺傳性疾病(如神經(jīng)肌肉病)、成年期遺傳病(如共濟(jì)失調(diào)、腫瘤等)以及胎兒的生物學(xué)父母問(wèn)題。④檢測(cè)結(jié)果/結(jié)論是依據(jù)現(xiàn)有的疾病/遺傳學(xué)認(rèn)知水平以及可獲得的知識(shí)庫(kù)做出，有可能隨著認(rèn)知水平的提升而發(fā)生結(jié)論更新或者改變。如GJB2基因測(cè)c.109 G>A(p.V37I)幾年前曾被認(rèn)為是人群多態(tài)性位點(diǎn)，目前認(rèn)為是耳聾的致病位點(diǎn)[7]。⑤有關(guān)檢測(cè)數(shù)據(jù)再分析和保存以及共享問(wèn)題。鑒于目前全外顯子組測(cè)序或全基因組測(cè)序陽(yáng)性檢出率鮮有超過(guò)50%報(bào)道，意味著近一半的病例需要進(jìn)一步檢測(cè)分析，已有證據(jù)表明對(duì)全外顯子組測(cè)序數(shù)據(jù)進(jìn)行重分析可以提高陽(yáng)性檢出率[6, 8]。因此，在檢測(cè)前應(yīng)該就檢測(cè)數(shù)據(jù)的保存、獲取、共享和再分析等問(wèn)題跟胎兒父母討論并達(dá)成協(xié)議。

3 有關(guān)執(zhí)行標(biāo)準(zhǔn)和報(bào)告

3.1 【指南建議】 應(yīng)該遵循用于其他臨床診斷測(cè)序的實(shí)驗(yàn)室質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)、分析和變異注釋原則。與所有的診斷檢測(cè)一樣，該項(xiàng)檢測(cè)只能在有資質(zhì)且具有產(chǎn)前基因組診斷檢測(cè)和解釋相關(guān)經(jīng)驗(yàn)的診斷實(shí)驗(yàn)室中進(jìn)行。

【解讀】 高通量測(cè)序?qū)儆诜肿舆z傳檢測(cè)手段，開展臨床應(yīng)用應(yīng)當(dāng)遵循分子遺傳項(xiàng)目的通用標(biāo)準(zhǔn)和原則。比如，實(shí)驗(yàn)室應(yīng)該滿足臨床PCR實(shí)驗(yàn)室管理規(guī)范、技術(shù)人員應(yīng)當(dāng)具備PCR上崗證、遺傳咨詢?nèi)藛T應(yīng)當(dāng)在具備產(chǎn)前診斷資格的機(jī)構(gòu)開展咨詢并具備遺傳咨詢資質(zhì)。實(shí)驗(yàn)室對(duì)基因突變的分析流程應(yīng)當(dāng)具備GATK分析能力、ANNOVA注釋能力，突變分析須遵照ACMG指南。

3.2 【指南建議】 表型相關(guān)的臨床信息是測(cè)序數(shù)據(jù)解釋的組成部分。在開始檢測(cè)之前，臨床信息必須進(jìn)行咨詢的臨床醫(yī)生以標(biāo)準(zhǔn)格式提交，優(yōu)先使用人類表型本體術(shù)語(yǔ)。此外，臨床醫(yī)生還應(yīng)提供影像資料(至少要有報(bào)告，最好能補(bǔ)充相關(guān)圖像)以支持對(duì)胎兒的表型發(fā)現(xiàn)。鼓勵(lì)實(shí)驗(yàn)室建立便于提交標(biāo)準(zhǔn)化表型信息的系統(tǒng)，這些信息作為檢測(cè)申請(qǐng)過(guò)程的一部分。

【解讀】 臨床表型在遺傳病診斷中的作用非常重要，任何與表型不吻合的基因突變都不可作為主要診斷依據(jù)。因此，標(biāo)準(zhǔn)化、詳盡的臨床資料對(duì)于保證基因診斷結(jié)果的準(zhǔn)確性是非常必要的。對(duì)產(chǎn)前病例而言，胎兒可獲得的表型資料有限，更應(yīng)當(dāng)具備標(biāo)準(zhǔn)化和可溯源性。由于臨床遺傳學(xué)和傳統(tǒng)病歷診斷的管理和發(fā)展并不一致，因此表型描述不統(tǒng)一、不規(guī)范的現(xiàn)象普遍存在，對(duì)于交流和深入分析非常不利。人類表型本體術(shù)語(yǔ)(human phenotype ontology, HPO)在臨床病歷書寫中的使用仍然非常有限，雖然國(guó)內(nèi)同行在數(shù)據(jù)庫(kù)漢化(CHPO)的工作中做了大量嘗試，但臨床應(yīng)用還需要大力推廣。

3.3 【指南建議】 最初的變異注釋和分類最好由診斷實(shí)驗(yàn)室進(jìn)行。再根據(jù)胎兒表型和其他相關(guān)臨床信息來(lái)解釋變異位點(diǎn)的致病性和臨床意義。為了能考慮到所有相關(guān)的臨床信息，最好由多學(xué)科團(tuán)隊(duì)共同完成，包括臨床醫(yī)師/遺傳學(xué)家、臨床遺傳學(xué)家或具有產(chǎn)前專業(yè)知識(shí)的遺傳咨詢師和產(chǎn)前診斷專家?？紤]到測(cè)序數(shù)據(jù)的復(fù)雜性，強(qiáng)烈建議實(shí)驗(yàn)室和臨床醫(yī)生在相關(guān)臨床專家的支持下進(jìn)行溝通，以便給出最終解釋或可能修改的解釋。

【解讀】 高通量測(cè)序的數(shù)據(jù)分析過(guò)程目前并無(wú)統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)，所有的分析流程大致可以分為兩個(gè)階段：數(shù)據(jù)的質(zhì)控、比對(duì)拼接、過(guò)濾和變異的注釋。前一階段的分析和后一階段的前期工作幾乎都有特定的程序和計(jì)算機(jī)系統(tǒng)完成；而生成的帶有注釋信息的變異列表以后的篩選工作則最好由熟悉病情的臨床醫(yī)師和生物信息學(xué)專業(yè)人員共同完成。因?yàn)楹Y選過(guò)程涉及到表型關(guān)鍵詞的挑選和患兒實(shí)際情況是否吻合的判斷，對(duì)于最后選定的疾病相關(guān)/可能相關(guān)突變的致病性評(píng)估仍然需要熟悉具體病情的醫(yī)師給出意見(jiàn)，參與最終診斷結(jié)論的擬定。僅僅依靠生物信息學(xué)技術(shù)人員分析并完成檢測(cè)報(bào)告擬定的數(shù)據(jù)分析流程是脫離臨床的，不適合于診斷性測(cè)序。

3.4 【指南建議】 關(guān)于變異的報(bào)告問(wèn)題。胎兒樣品測(cè)序數(shù)據(jù)的結(jié)果報(bào)告，最好集中在與胎兒表型有關(guān)基因的致病性和可能致病的變異位點(diǎn)上。一些實(shí)驗(yàn)室可能會(huì)報(bào)告與胎兒表型相關(guān)的重要候選基因的某些意義不明的變異。例如，與表型相關(guān)的一個(gè)常染色體隱性基因，若胎兒遺傳了來(lái)自父母一方的某個(gè)致病(或可能致病)變異，同時(shí)也遺傳了父母另一方的某個(gè)意義不明的變異。一些實(shí)驗(yàn)室可能會(huì)報(bào)告中重度的兒童期和成人期發(fā)病的疾病相關(guān)基因中的致病和可能致病的變異。當(dāng)進(jìn)行核心家系測(cè)序時(shí)，臨床實(shí)驗(yàn)室可能會(huì)報(bào)告其他重要的臨床發(fā)現(xiàn)，如父母雙方是某些嚴(yán)重的兒童期疾病的致病基因攜帶者，這可能對(duì)當(dāng)前的檢測(cè)或者將來(lái)的妊娠有著重要影響。以上情況均應(yīng)在檢測(cè)前的遺傳咨詢中詳細(xì)討論和充分知情同意，并在檢測(cè)后由遺傳專家及熟悉相關(guān)疾病的專家提供遺傳咨詢。

【解讀】 目前國(guó)內(nèi)針對(duì)遺傳病高通量測(cè)序的報(bào)告范圍并無(wú)規(guī)范或指南可循。各機(jī)構(gòu)按照自己的標(biāo)準(zhǔn)執(zhí)行，報(bào)告格式和內(nèi)容差別很大。開展遺傳病高通量測(cè)序和遺傳咨詢的單位如果能自行完成全部環(huán)節(jié)工作，應(yīng)當(dāng)在檢測(cè)前就可能產(chǎn)生的報(bào)告內(nèi)容給予受試者足夠詳細(xì)的討論和宣教，在檢測(cè)后也應(yīng)當(dāng)有專業(yè)的遺傳咨詢；如果部分環(huán)節(jié)(如測(cè)序)需要與其他機(jī)構(gòu)合作，負(fù)責(zé)檢測(cè)前咨詢和檢測(cè)后咨詢的機(jī)構(gòu)應(yīng)當(dāng)具備檢測(cè)數(shù)據(jù)的再處理能力，能夠報(bào)告合適的結(jié)果給受試者，并完成報(bào)告解釋，而不應(yīng)當(dāng)把測(cè)序機(jī)構(gòu)的檢測(cè)結(jié)果列表或部分列表直接報(bào)告給受試者。

針對(duì)胎兒的產(chǎn)前高通量測(cè)序報(bào)告，雖然目前并無(wú)具體的規(guī)范，但依據(jù)傳統(tǒng)產(chǎn)前診斷的管理規(guī)范，胎兒的產(chǎn)前診斷是對(duì)已明確遺傳學(xué)病因和家族遺傳史的特定疾病的針對(duì)性檢測(cè)，而不是篩查。因此，即使是高通量測(cè)序，對(duì)于胎兒標(biāo)本，共識(shí)建議僅報(bào)告胎兒特定表型相關(guān)的基因突變。原因之一是目前我們對(duì)于胎兒的表型-基因型相關(guān)性的研究資料還太少，不足以依據(jù)“其他”基因型判定胎兒去留。

3.5 【指南建議】 建議對(duì)先前的胎兒、嬰兒或其他相關(guān)家庭成員的不確定或缺乏信息的測(cè)序結(jié)果進(jìn)行回顧性分析，因?yàn)檫@些結(jié)果有可能增加將來(lái)妊娠的風(fēng)險(xiǎn)。若距離上次報(bào)告分析的時(shí)間太久，而患者處于備孕或妊娠狀態(tài)，應(yīng)在知情同意前提下進(jìn)行重新分析。

【解讀】 產(chǎn)前診斷應(yīng)當(dāng)僅針對(duì)已確認(rèn)的問(wèn)題(父母或先證者)進(jìn)行檢測(cè)。對(duì)于已經(jīng)進(jìn)行過(guò)基因檢測(cè)的家庭成員，如果臨床表型、其他檢查結(jié)果或基因診斷結(jié)果存疑，應(yīng)當(dāng)在產(chǎn)前診斷前給予重新評(píng)估，為即將進(jìn)行的胎兒基因診斷提供足夠充分的證據(jù)，而不可在無(wú)依據(jù)或證據(jù)不充分的情況下貿(mào)然進(jìn)行。如果距離上次基因診斷時(shí)間太久(一般建議超過(guò)半年)，有必要將原來(lái)的數(shù)據(jù)重新進(jìn)行分析，由于數(shù)據(jù)庫(kù)和研究資料的更新，有可能改變基因診斷結(jié)論，從而影響產(chǎn)前診斷的整體方案。

3.6 【指南建議】 建議報(bào)告的結(jié)果應(yīng)包含關(guān)于指導(dǎo)夫婦雙方生育和選擇檢測(cè)項(xiàng)目的討論。使用通俗易懂的語(yǔ)言和便于指導(dǎo)患者未來(lái)生育決策的方式，向夫婦雙方提供關(guān)于檢測(cè)結(jié)果、遺傳咨詢和生育選擇的書面信息。

【解讀】 關(guān)于遺傳病基因檢測(cè)報(bào)告，國(guó)內(nèi)尚無(wú)統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)和規(guī)范。由于醫(yī)患之間專業(yè)信息高度不對(duì)稱，因此，為了最大程度地改善溝通效果，建議在不影響科學(xué)性前提下，盡量以簡(jiǎn)潔通俗易懂的用語(yǔ)和措辭將基因診斷和產(chǎn)前診斷結(jié)果報(bào)告給孕婦及其家屬，并根據(jù)檢測(cè)結(jié)果給予病患家屬充分的解釋和遺傳咨詢。

4 結(jié)論

這份國(guó)際產(chǎn)前診斷協(xié)會(huì)(ISPD)、母胎醫(yī)學(xué)學(xué)會(huì)(SMFM)和圍產(chǎn)期質(zhì)量基金會(huì)(PQF)的聯(lián)合聲明基于在2017年11月編寫該共識(shí)時(shí)可獲得的數(shù)據(jù)和技術(shù)。作者們意識(shí)到基因組技術(shù)正在迅速發(fā)展，而可將其用于產(chǎn)前診斷中評(píng)估胎兒疾病和畸形的科學(xué)和臨床知識(shí)仍然不完整，并在不斷地變化，因此需要廣泛的衛(wèi)生專業(yè)教育，使有效且有益的胎兒基因測(cè)序在臨床上得到適當(dāng)?shù)膽?yīng)用和實(shí)施。該領(lǐng)域需要進(jìn)行臨床和轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)研究，應(yīng)被優(yōu)先資助。研究結(jié)果也可能會(huì)進(jìn)一步完善這份聲明，這就需要我們定期審查和修改，將不斷發(fā)展的科學(xué)、臨床、倫理和社會(huì)背景考慮進(jìn)來(lái)。