陳思林，胡欣

637000四川 南充，川北醫(yī)學院第二臨床醫(yī)學院·南充市中心醫(yī)院 腫瘤中心

“淋巴上皮樣癌”一詞最初用于描述大量淋巴細胞浸潤的未分化鼻咽癌。Begin等[1]在1987年首次報道一例原發(fā)于肺且類似于淋巴上皮樣癌的惡性腫瘤，隨后該病被命名為肺淋巴上皮瘤樣癌(LELC)。目前WTO將肺LELC歸類于非小細胞肺癌的“其他和未分化癌”中?，F(xiàn)有研究[2-4]發(fā)現(xiàn)肺LELC發(fā)病率低，不足非小細胞肺癌的1%，但在我國華南地區(qū)、東南亞國家和地區(qū)相對常見；其流行范圍與EB病毒感染流行人群一致，并且EB病毒DNA滴度可能是預后不良的獨立預后因素[5-8]。與常見的非小細胞肺癌相比，原發(fā)性肺LELC的流行病學、臨床病理特征、診斷治療及預后均有所不同[3，9-11]。

1 流行病學

自1987年Begin首次報道以來，肺LELC目前僅有少數(shù)報道，且多為個案或隊列研究。2006年，Ho等[7]總結了之前全球報道的肺LELC患者文獻資料，總計153例，發(fā)現(xiàn)大部分患者來自于我國東南沿海地區(qū)及東南亞國家，僅有18例患者為高加索人。根據(jù)其中2篇主要的病例報道[2，12]推測,肺LELC的發(fā)病率約占非小細胞肺癌的0.9%。西方人群缺少相應的臨床數(shù)據(jù)，不過從相關的文獻數(shù)量可以推測西方國家該病的發(fā)病率更低。目前報道的肺LELC患者最小年齡僅8歲[13]，同時Ho等[14]的研究還發(fā)現(xiàn)，肺LELC發(fā)病年齡較經典的非小細胞肺癌大約提早10歲。有別于與吸煙密切相關的肺鱗癌，103例有詳細資料的肺LELC患者中僅32例有明確的吸煙史。肺LELC患者與鼻咽癌的高發(fā)區(qū)人群分布高度一致；大量研究表明，絕大多數(shù)患者EB病毒編碼的小分子RNA檢測(EBERs)呈陽性，提示該病與EB病毒感染密切相關[3，5，15-16]。

2 病理學特征

Ma等[17]總結41例肺LELC患者的病理標本發(fā)現(xiàn)，原發(fā)病灶多為圓形或類圓形結節(jié)，直徑介于1.0～8.7cm，平均直徑(4.1±1.9)cm，邊界較清楚。術后大體切面常為灰白色、粉紅色、褐色等，多伴有出血、壞死。鏡下所見與未分化鼻咽癌相似，腫瘤細胞多為圓形或橢圓形，邊界不清，核大呈空泡狀，核仁嗜酸性，呈合胞體狀聚集成堆，亦可見腫瘤細胞灶性鱗狀上皮分化，但少見細胞間橋和細胞角化；癌組織中可見不同程度淋巴細胞、漿細胞浸潤及纖維性間質包繞，部分區(qū)域可見出血及壞死[18-20]。國內彭大云等[16]分析了18例經手術證實的肺LELC患者，未發(fā)現(xiàn)病理標本中有鱗狀細胞或腺樣分化特征。根據(jù)癌細胞生長方式的不同，肺LELC可分為Regaud型和Sehmincke型，其中Regaud型較常見，表現(xiàn)為癌細胞巢狀或團塊狀分布，癌巢與間質分界清楚；Sehmincke型形態(tài)上類似淋巴瘤，癌細胞彌漫分布，個別區(qū)域有明顯的癌巢形成，但是沒有殘余的淋巴結結構，免疫組化染色通常表現(xiàn)為CK(+)、CK5/6(+)、P63(+)、CK7(-)、TTF-1(-)[9，16，21]。因此，免疫組化檢查可鑒別淋巴瘤與肺腺癌。個別肺LELC患者癌巢間質有異物巨細胞反應或(和)結核樣肉芽腫形成，但肉芽腫結節(jié)中央不出現(xiàn)干酪樣壞死，藉此可區(qū)別于結核結節(jié)。此外，亦有肺LELC合并肺結核的個案報道[19]。

3 與EB病毒關系

目前大量的研究表明，EB病毒感染與淋巴瘤和多種實體腫瘤關系密切，并且在部分腫瘤中EB病毒感染具有地域性特征[22-25]。彭大云等[16]對18 例肺LELC患者行EBER原位雜交檢測，結果顯示EBER原位雜交陽性率100%。Lezzoni等[26]研究發(fā)現(xiàn)，在中國大陸、臺灣地區(qū)、日本等東南亞人群和愛斯基摩人的肺和腮腺LELC患者中，EB病毒感染常見。而Castro等[25]通過原位雜交及EBERs等方法對6例來自西方國家的肺LELC標本進行檢測，均未發(fā)現(xiàn)EB病毒感染的證據(jù)。EB病毒感染與肺LELC的關系在不同種族中是否存在差異尚無定論。目前多數(shù)研究發(fā)現(xiàn)，在東南亞肺LELC患者中，絕大部分患者都合并EB病毒感染[3，11，16]，而在西方人群中則甚少發(fā)現(xiàn)兩者有直接聯(lián)系。目前可以通過聚合酶鏈式反應方法、原位雜交及免疫組化等方法檢測EB病毒核酸及相關蛋白的存在，EBERs檢測進一步證實EB病毒與肺LELC密切相關[3，16，27]。Xie等[8]通過實時定量PCR的方法對429例肺LELC患者的EB病毒DNA滴度進行檢測，發(fā)現(xiàn)當以EB病毒DNA滴度<4x103copies/mL為cut-off值時，無論分期如何，DNA滴度升高的患者總生存期均更短；在I/II期患者中，DNA滴度升高時DFS顯著縮短，并且術后3個月時可持續(xù)檢測出EB病毒DNA也提示預后不良。此外，3篇回顧性分析[3，10，28]報道了258例肺LELC患者的359份樣本PD-L1表達情況，這些研究以5%的腫瘤細胞膜表達PD-L1為陽性閾值，其中58.5% (210/359)的樣本PD-L1檢測為陽性。進一步研究認為，EB病毒感染會通過潛伏膜蛋白1(LMP-1)和γ干擾素途徑上調PD-L1表達。

4 臨床表現(xiàn)及診斷

與經典的非小細胞肺癌相似，肺LELC多以咳嗽咳痰、咯血、胸痛、呼吸困難、鎖骨上窩淋巴結腫大等為起病表現(xiàn)。早期的病灶多貼近于胸膜或靠近縱隔，晚期病灶則易侵犯大血管與支氣管，血管支氣管包埋征是較為特異的影像學表現(xiàn)[7，11]。在Ma等[17]報道的41例LELC患者中，有30例為中央型肺癌，CT檢查發(fā)現(xiàn)病灶最常見于右肺中葉(31.7%)和左肺下葉(29.3%)；63.4%的腫瘤邊界清楚，78.0%有分葉征象；43.9%見支氣管或血管包繞，41.5%伴有阻塞性肺炎；12.2%合并胸腔積液；鈣化相對較為少見(4.9%)。增強CT提示不均勻強化的腫塊直徑為(5.5±1.6)cm，顯著大于均勻強化的腫瘤直徑(3.3±1.6)cm(P<0.001)，提示病灶增大過程中容易出現(xiàn)出血、壞死。肺LELC的病理診斷需經纖維支氣管鏡活檢、經皮肺穿刺活檢及手術病理等方法證實。

5 治 療

5.1 手術及放化療

手術是Ⅰ～ⅢA期肺LELC主要的治療方式，根據(jù)術后病理分期等選擇放化療等輔助治療。Lin等[11]報道了39例接受手術治療的Ⅰ～ⅢA期LELC患者，平均年齡47歲(36～81歲)，中位隨訪時間26個月，1年、2年和3年的無復發(fā)生存率分別為82%、73%和73%。單因素分析發(fā)現(xiàn)，淋巴結陽性和病理分期較晚的患者無復發(fā)生存時間顯著短于淋巴結陰性、病理分期較早的患者(P=0.017；P=0.027)；N2的患者預后較N1的患者更差。多因素分析提示，僅淋巴結情況是唯一的獨立預后因素(RR 0.051，95%CI 0.003-0.991，P=0.049)。在彭大云等[16]報道的15 例經手術治療的肺LELC患者中，13 例( 86.7%) DFS>2年，9例(60.0%)DFS>5 年，提示肺原發(fā)LELC 患者采取手術治療的總體預后較好。Ma等[17]報道35例接受手術治療的患者，部分術后接受輔助化療和(或)放射治療，其2年、5年總生存率分別為81%、51%。對于局部晚期的肺LELC患者，同步放化療仍然是目前主要的治療手段，而Ⅳ期患者多選擇以化療為主的綜合治療。中國香港學者Chan等[29]曾對不能接受手術的7例晚期患者給予順鉑聯(lián)合氟尿嘧啶方案化療，其中5例(71.4%)獲得部分緩解。Lin等[30]報道14例LELC患者，其中8例ⅠA～ⅢB期患者接受肺葉切除及淋巴結清掃術；2例ⅢA和ⅢB期的患者接受單純的腫瘤切除術；1例Ⅳ期患者行胸腔鏡下肺葉楔形切除術，1例Ⅳ期患者接受胸膜活檢及胸膜固定術。術后根據(jù)分期給予含鉑雙藥方案化療4～5個周期。其中1例Ⅳ期患者4個月后失訪；其余13例患者隨訪12～60個月。中位生存期(35.35±17.58)個月，最長的生存期超過5年。此外，有研究[31]發(fā)現(xiàn)吉西他濱可以誘導EB病毒感染的B細胞淋巴瘤溶解，聯(lián)合更昔洛韋治療EB病毒相關腫瘤可進一步提高療效。大量研究已經證實肺LELC與EB病毒感染密切相關，提示更昔洛韋聯(lián)合吉西他濱化療治療肺LELC值得進一步探索研究[5]。

5.2 靶向治療

大約35%的東亞非小細胞肺癌患者攜帶 EGFR敏感突變。EML4-ALK重排融合基因陽性檢出率約為1.5%～6.7%，在亞裔不吸煙或者少吸煙女性肺腺癌患者中大約13%該基因陽性表達[32]。對于驅動基因陽性的晚期非小細胞肺癌患者，靶向治療是最為重要的治療手段，尤其是針對EGFR敏感突變的第三代靶向藥物奧西替尼的問世進一步改善了這部分患者的預后[33-34]。隨著研究深入，靶向治療在非小細胞肺癌的輔助治療中的地位也逐漸提高，ADJUVANT研究[35]隨機入組222例EGFR敏感突變的Ⅱ～ⅢA期非小細胞肺癌術后患者，結果顯示口服吉非替尼2年組較接受長春瑞濱聯(lián)合順鉑標準輔助化療組獲益顯著，中位無疾病進展生存期分別為28.7個月、18.0個月，兩組間的差異有統(tǒng)計學意義。然而，攜帶EGFR突變的肺LELC患者顯著少于非小細胞肺癌患者。Tam等[36]發(fā)現(xiàn)，11例肺LELC患者僅有1例攜帶EGFR敏感突變；Wang等[37]對42例肺LELC患者進行基因檢測發(fā)現(xiàn)，僅1例 (2.4%) 患者攜帶21號外顯子 L858R突變，對吉非替尼的治療無反應，并且并未發(fā)現(xiàn)患者攜帶ALK融合基因。Fang等[3]對113例肺LELC患者進行檢測，僅發(fā)現(xiàn)2例(1.8%)患者攜帶EGFR基因突變，未發(fā)現(xiàn)ALK融合基因及KRAS突變。Lin等[11]對19例接受手術治療的肺LELC患者進行EGFR基因檢測，結果均為野生型。Chang等[38]檢測了46例LELC患者，發(fā)現(xiàn)17.4%(8/46)患者攜帶EGFR基因突變。其中4例患者為21號外顯子突變，但突變位點并不是常見的L858R突變，此外3例突變位于20號外顯子，1例為19號外顯子缺失性突變。目前大量的文獻提示，不同于經典的非小細胞肺癌，EGFR敏感突變和ALK融合基因在肺LELC患者中并不常見。非小細胞肺癌中常見的驅動基因在肺LELC的發(fā)病中并未扮演重要的角色。未來的研究應該著眼于發(fā)現(xiàn)其他的驅動基因以指導臨床治療。

5.3 免疫治療

免疫治療是近年來肺癌領域的研究熱點，T淋巴細胞膜上存有的PD-1受體與腫瘤細胞膜表達的PD-L1蛋白結合后，形成機體對腫瘤細胞的免疫耐受。免疫治療通過阻斷腫瘤細胞PD-1/PD-L1信號通路，透過自身免疫攻擊癌細胞達到治療腫瘤的目的[39]。免疫治療的療效與腫瘤細胞PD-L1表達水平相關，目前PD-1抑制劑pembrolizumab等藥物已得到FDA批準，用作驅動基因陰性晚期非小細胞肺癌的一線治療，并取得良好的療效[40]。Jiang等[10]對79例肺LELC患者進行PD-L1表達檢測，以5%的腫瘤細胞表達PD-L1為陽性閾值，結果發(fā)現(xiàn)50例(63.3%)患者呈表達陽性， 3年和5年無疾病進展生存率分別為76.0%和68.0%，3年和5年總生存率為88.0%和79.0%。生存分析發(fā)現(xiàn)，PD-L1陽性患者的預后更好。然而，F(xiàn)ang等[3]對113例接受手術治療的肺LELC患者進行研究，同樣以5%的腫瘤細胞膜著色為陽性，發(fā)現(xiàn)74.3% (84/113)的患者PD-L1過表達，且相對年輕的患者PD-L1陽性率更高(86.0% vs 62.5%，OR 3.68，P=0.004)；患者的1年、3年和5年無疾病生存率分別為94.6%、79.2%和69.4%，1年、3年和5年總生存率則分別為97.3%、94.3%和91.4%。對PD-L1表達水平應用組織化學評分方法進行半定量分析，H-評分>30分的患者與H-評分≤30分患者相比，5年無疾病生存期更短(48.3% vs 61.2%，P=0.008)，5年總生存率亦低于PD-L1低表達患者，然而沒有統(tǒng)計學意義(74.3% vs 81.1%，P=0.191)。上述報道中PD-L1表達與肺LELC預后的不一致可能與具體的檢測方法、腫瘤異質性以及表達陽性的閾值以及患者接受的治療方法等多種因素有關，因此需要進一步研究。此外，目前尚未見到PD-1/PD-L1藥物治療肺LELC的隨機臨床研究報道，在肺LELC患者中PD-L1表達水平與抗PD-1/PD-L1藥物療效的關系需要進一步研究來證實。

6 結 論

總之，肺LELC是非小細胞肺癌一種罕見的亞型，且在年輕非吸煙人群中相對更為常見，并且其預后好于常見的經典型非小細胞肺癌。分子檢測提示該疾病與EB病毒感染密切相關，EGFR敏感突變及ALK融合基因在肺LELC中罕見。對于可手術切除的患者首選手術治療，放化療治療可延長患者生存。基于EGFR敏感突變及ALK融合基因罕見，目前尚沒有合適的靶向治療藥物推薦。肺LELC腫瘤細胞PD-L1陽性表達率高于常見的非小細胞肺癌，然而其與疾病預后的關系尚不完全清楚，值得臨床上進一步探索研究。

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