郭坤蕾 綜述，張國楠 審校

610072成都, 成都中醫(yī)藥大學(xué) 研究生院(郭坤蕾)；610041四川省腫瘤醫(yī)院·研究所，四川省癌癥防治中心，電子科技大學(xué)醫(yī)學(xué)院 (張國楠)

卵巢癌(ovarian cancer)是婦科三大惡性腫瘤之一，發(fā)病率僅次于子宮頸癌和子宮體癌居第3位，但其死亡率卻居?jì)D科惡性腫瘤首位[1]。目前針對(duì)卵巢癌的治療以手術(shù)及化療為主，盡管手術(shù)技能與化療方案不斷改進(jìn)，但晚期卵巢癌的5年生存率仍然滯留在30%左右。卵巢癌的發(fā)生發(fā)展嚴(yán)重威脅著廣大女性的健康。雖然目前致力于卵巢癌治療新途徑及新方法的研究層出不窮，但切實(shí)有效的方法卻并不多，因此尋找卵巢癌治療的新途徑及相關(guān)有效治療藥物具有其必要性。

靶向治療是當(dāng)前繼手術(shù)、放療和化療后治療惡性腫瘤的一種新方法。靶向治療是利用腫瘤細(xì)胞與正常組織間分子生物學(xué)的差異，有選擇性地針對(duì)特定因子、酶類以及信號(hào)通路，繼而抑制癌細(xì)胞的增殖甚至直接殺死癌細(xì)胞的一種新型治療手段[2]。與化療藥物不同，靶向治療不僅可以將致癌位點(diǎn)作為靶標(biāo)發(fā)揮其作用，殺死腫瘤細(xì)胞，而且能利用對(duì)誘導(dǎo)致癌基因分子機(jī)制具有特異性抑制作用的藥物，減少抑制正常細(xì)胞的有絲分裂，從而降低治療的副作用，如骨髓抑制、消化道癥狀、脫發(fā)等。靶向藥物的作用機(jī)制各不相同，主要包括抑制腫瘤血管生成、抑制信號(hào)酶傳導(dǎo)、誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡等。

目前，針對(duì)卵巢癌的臨床藥物試驗(yàn)很多，新興的靶向治療是通過利用藥物特異性地抑制腫瘤血管生成、抑制信號(hào)酶傳導(dǎo)、誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡等，旨在針對(duì)癌細(xì)胞特殊分子生物學(xué)特點(diǎn)設(shè)計(jì)一種更有效的、特異性高的治療方法。本文將從以下幾個(gè)方面綜述卵巢癌靶向治療的研究進(jìn)展。

1 靶向抑制腫瘤血管生成

上皮性卵巢癌占所有卵巢惡性腫瘤的90%左右[3]，且表現(xiàn)出所有惡性腫瘤都具有的特點(diǎn)：血管生成活性[4-5]。卵巢癌微血管密度的增加導(dǎo)致了卵巢癌患者總體生存率的降低以及無進(jìn)展生存期的縮短[6]。血管內(nèi)皮生長因子(vascular endothelial growth factor，VEGF)的激活是造成卵巢癌組織中微血管密度增高的原因[7]，通過特異性地阻斷血管生成通路中受體與配體之間的相互作用，可以提高卵巢癌的治療效果并減少副作用[8]。因此推進(jìn)抗血管生成藥物在卵巢癌中的應(yīng)用非常必要。

1.1 貝伐單抗(Bevacizumab，BEV)

BEV在2004年第一個(gè)被美國食品藥品管理局批準(zhǔn)作為晚期膀胱癌的靶向治療藥物[9]。BVE通過與血管內(nèi)皮生長因子受體的結(jié)合，抑制表皮細(xì)胞的增殖以及血管生成達(dá)到抗腫瘤的作用[10]?，F(xiàn)有關(guān)BEV單獨(dú)或聯(lián)合化療藥物用于初發(fā)或復(fù)發(fā)性卵巢癌的治療及其有效性和安全性的研究有很多[11-14]。在一個(gè)I期臨床實(shí)驗(yàn)中，將242例高級(jí)別上皮性卵巢癌患者分為5組：BEV治療組、VEGF受體-酪氨酸激酶抑制劑治療組、BEV+VEGF受體-酪氨酸激酶抑制劑治療組、其他抗血管生成藥物治療組、其他藥物治療組(無抗血管生成作用藥物)。對(duì)5組患者的治療效果進(jìn)行觀察發(fā)現(xiàn)：與其他使用抗血管生成藥物組相比，接受BEV治療的患者表現(xiàn)出更長的無進(jìn)展生存期(P=0.017)。同時(shí)接受VEGF受體-酪氨酸激酶抑制劑的患者相較于其他4組獲得了更長的總體生存期(overall survival，OS)(12.2月vs8.6月，P=0.015)[15]。因此針對(duì)高級(jí)別上皮性卵巢癌，相比傳統(tǒng)化療，貝伐單抗表現(xiàn)出更好的治療效果，是一個(gè)有效的治療藥物。

1.2 索拉菲尼(Sorafenib)

索拉菲尼在2006年作為治療晚期腎臟惡性腫瘤的藥物被美國食品藥品管理局批準(zhǔn)上市[16]。它是一個(gè)口服的非選擇性多激酶抑制劑，可抑制RAF-1和RAF-2(RAF，絲裂原活化蛋白激酶信號(hào)傳導(dǎo)通路成員)、絲氨酸/絡(luò)氨酸激酶的活性，同時(shí)可抑制細(xì)胞膜表面血管內(nèi)皮生長因子受體(vascular endothelial growth factor receptor，VEGFR)2和3，以及血小板衍生生長因子受體β(platelet-derived growth factor beta，PDGF-β)、FMS樣絡(luò)氨酸激酶3(Fms related tyrosine kinase 3，F(xiàn)LT-3)的活性[17-18]。因此索拉替尼可以通過抑制VEGFR的活性，從而抑制腫瘤新生血管的形成，阻斷腫瘤細(xì)胞營養(yǎng)的供應(yīng)；同時(shí)還可以阻斷細(xì)胞介導(dǎo)的RAF/MEK/ERK信號(hào)通路，達(dá)到雙重抗腫瘤作用[19]。有研究將索拉替尼與吉西他濱聯(lián)合用于復(fù)發(fā)性上皮性卵巢癌的治療，且每例患者均已接受過≥3個(gè)周期的化療。結(jié)果顯示2例部分緩解，10例在使用藥物的前6個(gè)月內(nèi)對(duì)藥物反應(yīng)性好并保持病情穩(wěn)定；12例表現(xiàn)為CA125的降低，中位腫瘤進(jìn)展時(shí)間5.4個(gè)月，中位生存期13.0個(gè)月。該研究指出，索拉替尼與吉西他濱二者的聯(lián)合應(yīng)用可延長復(fù)發(fā)性上皮性卵巢癌患者的無進(jìn)展生存期并降低CA-125水平，為延長復(fù)發(fā)性上皮性卵巢癌患者的生存時(shí)間提供可能[20]。

1.3 其他新型抗血管生成藥物(Trebananib、Nintedanib)

1.3.1 Trebananib Trebananib可靶向抑制血管生成素-Tie-2復(fù)合物。因阻斷血管內(nèi)皮生長因子依賴性血管生成通路的藥物在治療過程中可出現(xiàn)細(xì)胞毒及耐藥反應(yīng)，因此trebananib成為抗腫瘤血管生成靶向藥物研究的另一選擇[21]。近期在一項(xiàng)關(guān)于使用trebananib抑制復(fù)發(fā)性卵巢癌血管生成的國際三期實(shí)驗(yàn)中，有919例同時(shí)滿足治療的無鉑間期<12個(gè)月以及治療<3個(gè)周期的復(fù)發(fā)性卵巢癌患者入組，結(jié)果顯示trebananib可通過阻斷血管生成途徑中血管生成素1或血管生成素2與Tie受體結(jié)合，使血管內(nèi)皮生長因子孤立，從而抑制腫瘤血管生成。該研究顯示入組卵巢癌患者的平均無進(jìn)展生存期延長了2.8個(gè)月[7.2vs5.4月；風(fēng)險(xiǎn)比(hazard ratio，HR)：0.66； 95% 置信區(qū)間(confidence interval，CI)：0.57～0.77；P<0.001]，并表現(xiàn)出更少的相關(guān)副作用，如高血壓、蛋白尿、血栓栓塞事件等[22-23]。

1.3.2 Nintedanib Nintedanib是一種口服的三方血管激酶抑制劑，靶向抑制VEGFR1、VEGFR2、VEGFR3，成纖維細(xì)胞生長因子受體1、成纖維細(xì)胞生長因子受體2、成纖維細(xì)胞生長因子受體(fibroblast growth factor receptor，F(xiàn)GFR)3，PDGFRα、PDGFRβ。目前該藥被作為卵巢癌的一線治療藥物進(jìn)行研究。在一個(gè)包含1 366例卵巢癌患者的隨機(jī)三期實(shí)驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)，使用nintedanib后患者的平均無進(jìn)展生存期從16.6個(gè)月延長到17.3個(gè)月(HR=0.84;95%CI=0.72～0.98;P=0.024)[24]。同時(shí)有學(xué)者對(duì)nintedanib用于卵巢癌的亞臨床及臨床研究進(jìn)行系統(tǒng)回顧，就其藥代動(dòng)力學(xué)、藥效學(xué)及安全性進(jìn)行綜述，發(fā)現(xiàn)當(dāng)給藥劑量分別為250mg(口服，1天2次，持續(xù)給藥36周)或200mg(口服，1天2次，在給予化療藥物的第2～21天給藥，每3周為1個(gè)周期，持續(xù)給藥120周)時(shí)，因給藥劑量及時(shí)間的不同會(huì)表現(xiàn)出明顯不同的副作用，如肝酶升高、惡心、嘔吐、腹瀉等。但nintedanib在與卵巢癌一線化療藥物聯(lián)合使用時(shí)，明顯地延長了卵巢癌患者無進(jìn)展生存期(17.2月vs16.6月，HR：0.48，P=0.024)[25]。因此在nintedanib應(yīng)用于卵巢癌的臨床治療時(shí)，需要把握好使用劑量及給藥時(shí)間，增加化療藥物療效的同時(shí)減少副作用。但是，該回顧性研究并未明確給出nintedanib在治療卵巢癌時(shí)具體的最佳給藥劑量及給藥時(shí)間，這需要更大容量樣本的臨床實(shí)驗(yàn)研究來證實(shí)。

2 靶向抑制信號(hào)傳導(dǎo)通路的研究

細(xì)胞信號(hào)傳導(dǎo)是實(shí)現(xiàn)細(xì)胞生物學(xué)功能的途徑，通過干預(yù)細(xì)胞信號(hào)傳導(dǎo)過程中關(guān)鍵酶的表達(dá)或直接阻斷信息傳導(dǎo)通路等方式可改變細(xì)胞生物學(xué)功能，因此靶向抑制腫瘤細(xì)胞信號(hào)傳導(dǎo)中關(guān)鍵酶的表達(dá)以及直接阻斷某條關(guān)鍵通路，可改變腫瘤細(xì)胞生物學(xué)功能，進(jìn)而影響腫瘤細(xì)胞的增殖、轉(zhuǎn)移、浸潤，為卵巢癌靶向治療的研究提供行之有效的方法。

2.1 降低信號(hào)酶的表達(dá)水平

S100鈣結(jié)合蛋白A7(S100 calcium-binding protein A7，S100A7)可以調(diào)節(jié)細(xì)胞代謝的各個(gè)過程[26]，增加上皮性腫瘤的惡性程度[27-28]，在口腔癌與銀屑病中可調(diào)節(jié)促分裂源活化蛋白激酶(mitogen-activated protein kinase，MAPK) 信號(hào)通路[29]。當(dāng)MAPK被激活時(shí)可增加腫瘤細(xì)胞的生長、轉(zhuǎn)移和浸潤能力。因此有學(xué)者研究S100A7在卵巢癌中的表達(dá)及作用，結(jié)果顯示該蛋白酶不僅在上皮性卵巢癌細(xì)胞株及組織中具有高表達(dá)，而且對(duì)上皮性卵巢癌細(xì)胞的增殖、浸潤、轉(zhuǎn)移以及化療耐藥均具有促進(jìn)作用。該團(tuán)隊(duì)通過使用血管及化療耐藥抑制劑microMRN蛋白miR-330-5p抑制上皮性卵巢癌中S100A7的表達(dá)，極大地抑制腫瘤細(xì)胞的生長[30]。

鞘氨醇激酶1(sphingosine kinase1,SPHK1)也引起了許多的關(guān)注，它是一種可以產(chǎn)生鞘氨醇1磷酸酯(S1P)的酶。許多研究表明SPHK1廣泛表達(dá)于高級(jí)別漿液性卵巢癌中，可促進(jìn)促腫瘤相關(guān)成纖維細(xì)胞的突變，誘導(dǎo)腫瘤發(fā)生。SPHK1的高表達(dá)可以促進(jìn)腫瘤轉(zhuǎn)移，降低生存率以及導(dǎo)致不良的預(yù)后。有研究表明SPHK1的表達(dá)可以減弱轉(zhuǎn)化生長因子-β(transforming growth factor-β，TGF-β)誘導(dǎo)癌癥相關(guān)成纖維細(xì)胞(cancer associated fibroblast, CAF)標(biāo)志物的表達(dá)，抑制腫瘤細(xì)胞的生長和浸潤。進(jìn)一步證明了對(duì)SPHK1的抑制是治療高級(jí)別漿液性卵巢癌一個(gè)潛在新靶點(diǎn)[31-32]。

2.2 影響腫瘤細(xì)胞增殖周期

另一個(gè)卵巢癌治療靶點(diǎn)為：對(duì)細(xì)胞周期蛋白依賴性激酶通路的抑制。這類靶向藥物包括周期蛋白依賴性激酶(cyclin-dependent kinases，CDK)4和6抑制劑，可靶向地抑制具有通過細(xì)胞周期促進(jìn)癌細(xì)胞轉(zhuǎn)變功能的CDK4或CDK6。目前部分口服CDK4或CDK6抑制劑被廣泛地運(yùn)用于臨床實(shí)驗(yàn)，包括palbociclib, abemaciclib 和ribociclib，有報(bào)道發(fā)現(xiàn)其毒副作用可以忽略不計(jì)[33]。

目前有研究發(fā)現(xiàn)化合異黃酮類似物(RY-2f)可以抑制磷脂酰肌醇3激酶/蛋白激酶B/哺乳動(dòng)物雷帕霉素靶點(diǎn)(phosphoinosmde-3-kinase/ protein kinase B /mammalian target of rapamycin，PI3K/AKT/mTOR)信號(hào)通路。在體內(nèi)研究中已經(jīng)顯示治療量的RY-2f可以有效地阻斷卵巢癌A2780異種移植腫瘤細(xì)胞的生長，并且?guī)缀鯖]有毒副作用。同時(shí)這種異黃酮類似物可抑制卵巢癌細(xì)胞的增殖、將細(xì)胞阻滯于G2/M期并通過上調(diào)p21、細(xì)胞周期調(diào)節(jié)蛋白B1、Bax、Bad、分裂聚腺苷二磷酸-核糖聚合酶(poly-ADP-ribose polymerase，PARP)來誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡，抑制細(xì)胞周期調(diào)節(jié)蛋白A、CDK2和Bcl-2。與順鉑聯(lián)合使用時(shí)，通過細(xì)胞增殖及克隆形成測定發(fā)現(xiàn)RY-2f可增加順鉑的抗腫瘤作用，且該作用主要通過抑制PIK3/AKT/mTOR實(shí)現(xiàn)[34]。因此RY-2f可能成為一個(gè)有效治療卵巢癌的靶向藥物。

2.3 靶向抑制信號(hào)通路傳導(dǎo)

信號(hào)傳導(dǎo)和轉(zhuǎn)錄活化蛋白3(signal transducer and activator of transcription 3,STAT3)是信號(hào)傳導(dǎo)與轉(zhuǎn)錄活化蛋白家族成員之一，其作用是負(fù)責(zé)調(diào)節(jié)細(xì)胞與細(xì)胞生長因子之間的反應(yīng)。當(dāng)STAT3對(duì)細(xì)胞因子產(chǎn)生應(yīng)答，便會(huì)通過兩面神激酶(Janus kinase,JAK)被激活[35-36]。被激活的STAT3進(jìn)入細(xì)胞核與調(diào)節(jié)細(xì)胞的重要基因結(jié)合并激活其轉(zhuǎn)錄，從而影響細(xì)胞的增殖、血管產(chǎn)生和腫瘤免疫逃逸等[37]。正常情況下該過程是短暫且被嚴(yán)格調(diào)控的，但在腫瘤細(xì)胞中STAT3呈持續(xù)活化狀態(tài)[38-39]，該持續(xù)活化狀態(tài)與腫瘤患者的不良預(yù)后有關(guān)[40-41]。魯索替尼(ruxolitinib)是JAK1、JAK2的抑制劑，目前已用于抑制骨髓纖維化的臨床治療。一項(xiàng)最新的研究將ruxolitinib用于卵巢癌的治療。研究發(fā)現(xiàn)該藥可通過抑制卵巢癌細(xì)胞中STAT3的活性，從而達(dá)到抑制卵巢癌細(xì)胞生長的作用，且當(dāng)其與化療藥物聯(lián)合使用時(shí)，可增加化療藥物對(duì)卵巢癌腫瘤細(xì)胞活性的抑制作用。與ruxolitinib或紫杉醇單獨(dú)用于卵巢癌相比，二者聯(lián)合使用可更大程度地抑制卵巢癌細(xì)胞的生長[42]。對(duì)JAK1/STAT3的靶向抑制可能是卵巢癌治療的又一有效途徑。而ruxolitinib對(duì)傳統(tǒng)化療藥物的協(xié)同抗腫瘤作用，是否可應(yīng)用于晚期、復(fù)發(fā)性以及化療耐藥的卵巢癌患者，增加治療的有效性，這需要進(jìn)一步的實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)來證明。

磷脂酰肌醇3激酶/蛋白激酶B(phosphatidylinositol-3-kinase/protein kinase B，PI3K/AKT)是一個(gè)不穩(wěn)定的癌癥相關(guān)通路，在卵巢癌中常不受控制。PI3K的亞基p110a(PIK3CA)和p110β(PIKCB)復(fù)制數(shù)量的增加與癌癥低生存率相關(guān)。通過分析超過500例漿液性卵巢癌患者PIK3CA和AKT在癌組織中的表達(dá)水平，發(fā)現(xiàn)二者的高表達(dá)與卵巢癌患者低生存率相關(guān)，且AKT和/或PIK3CA的高表達(dá)是卵巢癌不良預(yù)后的一個(gè)獨(dú)立預(yù)后因素[43]。一些研究發(fā)現(xiàn)隨機(jī)抑制任意組織學(xué)類型卵巢癌細(xì)胞中PI3K/AKT/mTOR通路具有很少的甚至沒有抗腫瘤作用，抑制PI3K/AKT/mTOR通路需要選擇特殊的卵巢癌腫瘤組織學(xué)類型，比如有磷脂酰肌醇- 4、5-磷酸氫鹽-3-激酶、亞基催化開端(PIK3CA)或磷酸酯酶和張力素同源物變異的透明細(xì)胞或子宮內(nèi)膜樣卵巢癌。這就進(jìn)一步表明PI3K通路抑制劑聯(lián)合化療或者其他包括MEK抑制劑、抗血管生成的靶向藥物可能對(duì)特殊組織學(xué)類型的卵巢癌細(xì)胞具有更好的抑制作用[44]。阻斷PI3K/AKT/mTOR通路是否只對(duì)特殊組織學(xué)類型卵巢癌細(xì)胞有抑制作用，抑或?qū)ζ渌M織學(xué)類型的卵巢癌細(xì)胞也有作用還需進(jìn)一步的研究證實(shí)。

3 靶向誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞凋亡的研究

細(xì)胞凋亡指細(xì)胞為維持內(nèi)環(huán)境穩(wěn)定，由基因控制的細(xì)胞自主的有序的死亡。這是一種特殊的細(xì)胞學(xué)行為，這其中涉及復(fù)雜的生物學(xué)機(jī)制。通過特殊地作用于卵巢癌細(xì)胞凋亡機(jī)制以誘導(dǎo)或促進(jìn)癌細(xì)胞自主凋亡，是卵巢癌靶向治療的另一個(gè)研究方向。

3.1 協(xié)同促凋亡靶向藥

TRAIL是腫瘤壞死因子家族的一個(gè)亞群，是一個(gè)有效的且特殊的抗腫瘤載體，用于婦科腫瘤的臨床治療[45]。CRM1是調(diào)節(jié)細(xì)胞蛋白轉(zhuǎn)運(yùn)的核心出口，其在卵巢癌中的高表達(dá)意味著化療耐藥及腫瘤細(xì)胞浸潤。在一項(xiàng)靶向抑制CRM1的研究中，用來普霉素B、順鉑以及TRAIL單獨(dú)或分別聯(lián)合用于卵巢癌的治療，結(jié)果顯示TRAIL和來普酶素B聯(lián)合使用可使半胱天冬氨酸蛋白酶-3和聚腺苷二磷酸-核糖聚合酶(PARP)裂解，以此誘導(dǎo)卵巢癌細(xì)胞凋亡。同時(shí)二者還可協(xié)同降低多種抗凋亡因子的表達(dá)以及激活腫瘤凋亡相關(guān)信號(hào)通路增加耐藥卵巢癌細(xì)胞對(duì)化療藥物的敏感性[46]。因此TRAIL對(duì)CRM1具有靶向調(diào)節(jié)作用，在促進(jìn)癌細(xì)胞凋亡的同時(shí)，增加卵巢癌耐藥細(xì)胞株對(duì)化療藥物的敏感性。

3.2 直接促凋亡靶向藥

九里香在中國傳統(tǒng)醫(yī)學(xué)中被認(rèn)為具有藥用價(jià)值。《本草綱目》中記載其具有行氣活血、散瘀止痛、解毒消腫的作用，被用于腹痛、風(fēng)濕、跌打損傷等的治療。吉九里香堿(girinimbine)是九里香中提取的一種咔唑生物堿。有學(xué)者將吉九里香堿用于卵巢癌的治療，評(píng)估其對(duì)卵巢癌細(xì)胞的增殖、轉(zhuǎn)移、凋亡的作用。體外實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)當(dāng)給藥濃度為30μM時(shí)，與空白對(duì)照組相比，吉九里香堿可增加卵巢癌SKOV3細(xì)胞株的凋亡(58.8%vs2.2%)。且發(fā)現(xiàn)該作用的發(fā)生與增加Bax/Bcl-2的表達(dá)有關(guān)[47]。

4 小 結(jié)

靶向治療是繼手術(shù)、放療、化療后的一種新的癌癥治療方法。相較于手術(shù)的直接性、放療的局部性及化療的全身性，靶向治療的精準(zhǔn)性是其受廣大研究者青睞的原因之一。靶向藥物可識(shí)別癌細(xì)胞的特殊生物學(xué)行為，作用于特殊的分子、酶類及信號(hào)通路，從而相對(duì)精準(zhǔn)地抑制癌細(xì)胞。對(duì)卵巢癌靶向治療的相關(guān)研究將進(jìn)一步推動(dòng)卵巢癌治療方法的創(chuàng)新，為晚期及惡性程度較高的卵巢癌患者提供可能有效的治療方法。根據(jù)患者的自身情況、卵巢癌組織學(xué)類型、病理分期等因素，選擇性地使用抑制腫瘤血管生成、抑制信號(hào)酶、誘導(dǎo)癌細(xì)胞凋亡等靶向藥物，有可能延長卵巢癌患者的總體生存率并提高患者生活質(zhì)量，改善卵巢癌患者的預(yù)后。

目前在臨床實(shí)驗(yàn)中如BEV、索拉菲尼等靶向藥物對(duì)卵巢癌的確切療效已得到廣大學(xué)者及臨床醫(yī)師的認(rèn)可，同時(shí)也有大量關(guān)于卵巢癌靶向治療藥物的研究正在進(jìn)行中。靶向藥物雖具有靶向精準(zhǔn)性，但其在治療過程中仍會(huì)產(chǎn)生毒副作用，且有研究證明其毒副作用的發(fā)生與靶向藥物的給藥時(shí)間及劑量相關(guān)。對(duì)于靶向藥物用于卵巢癌的臨床治療，仍需進(jìn)一步就其有效性及安全性進(jìn)行研究，在延長卵巢癌患者的總體生存率的前提下盡可能地提高患者生活質(zhì)量是卵巢癌靶向治療的重要目標(biāo)之一。

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