郭政宏 張錚 章一新

【提要】 病理性瘢痕是人體真皮組織損傷后異常修復(fù)的結(jié)果，主要包括萎縮性瘢痕、增生性瘢痕和瘢痕疙瘩三大類。近年來，激光治療病理性瘢痕取得了重要進(jìn)展，也帶來了新的治療理念。不同激光治療病理性瘢痕時(shí)具有不同的作用效果，應(yīng)針對(duì)性地采取最佳的激光治療方案。本文對(duì)不同激光治療病理性瘢痕的作用和機(jī)制進(jìn)行綜述。

病理性瘢痕是人體真皮組織損傷后異常修復(fù)的結(jié)果，主要以成纖維細(xì)胞增生異常、微血管異常、膠原等結(jié)締組織基質(zhì)的異常沉積和排列紊亂等為特點(diǎn)，根據(jù)形態(tài)和臨床表現(xiàn)可以分為萎縮性瘢痕、增生性瘢痕和瘢痕疙瘩[1]。因其發(fā)病機(jī)制尚不明確，所以缺乏確切的根治方法。目前，常用的治療方法包括硅凝膠貼膜、壓迫治療、化學(xué)剝脫、磨削、手術(shù)、藥物局部注射、放射治療等，分別存在治療效果有限、治療周期長(zhǎng)、二次創(chuàng)傷、復(fù)發(fā)率高、藥物副作用以及放射線暴露等缺點(diǎn)[2-3]。

1978年，Ginsbach首次應(yīng)用氬離子激光治療增生性瘢痕并取得滿意效果。此后，不斷進(jìn)步的激光技術(shù)和儀器，使激光治療更加微創(chuàng)和精細(xì)化，具備了功能改善和美容修復(fù)的雙重效果，使激光治療在病理性瘢痕領(lǐng)域逐步展現(xiàn)出廣闊的應(yīng)用前景。目前，多種類型的激光被用于病理性瘢痕的臨床治療，主要包括脈沖染料激光 （PDL激光，波長(zhǎng)585 nm、595 nm）、CO2激光（波長(zhǎng) 10 600 nm）、摻鉺釔鋁石榴石激光（Er∶YAG 激光，波長(zhǎng) 2 940 nm）、摻釹釔鋁石榴石激光（Nd∶YAG激光，波長(zhǎng) 1 064 nm、1 320 nm、1 440 nm）、 摻鉺玻璃激光 （Er∶Glass激光，波長(zhǎng)1 540 nm、1 550 nm），以及紫外激光（UVA1激光，波長(zhǎng) 355 nm）等[4-5]。

激光作用于人體組織后主要可產(chǎn)生光熱效應(yīng)、光化學(xué)效應(yīng)和光機(jī)械效應(yīng)[6]等。因此，不同種類的激光，其治療作用機(jī)制也有所差異。不同類型的病理性瘢痕組織，其結(jié)構(gòu)特點(diǎn)不同，應(yīng)針對(duì)性地選擇不同種類的激光進(jìn)行治療。

1 萎縮性瘢痕

萎縮性瘢痕多見于炎癥性皮膚疾病，如囊性痤瘡、水痘等。急性炎癥反應(yīng)可導(dǎo)致膠原或彈性纖維組織破壞和降解增加，此外皮膚創(chuàng)傷或燒傷也可引起萎縮性瘢痕[7]。萎縮性瘢痕組織學(xué)上的特點(diǎn)是組織薄、局部血液循環(huán)差、淺表僅覆蓋一層萎縮的上皮細(xì)胞，易受外力作用而破裂出現(xiàn)潰瘍[8-9]。萎縮性瘢痕可見于身體各部，痤瘡后萎縮性瘢痕以面部多見，雖然無明顯功能障礙，卻嚴(yán)重影響美觀。

目前，激光治療萎縮性瘢痕已得到廣泛應(yīng)用。由于萎縮性瘢痕主要表現(xiàn)為凹陷性皮膚病損，組織學(xué)上表現(xiàn)為真皮層內(nèi)膠原密度減少，排列紊亂，可伴有深部的牽拉和黏連。因此，激光的光熱效應(yīng)與生物刺激效應(yīng)可促進(jìn)真皮成纖維細(xì)胞增生、分化，并使膠原和彈性組織再生，實(shí)現(xiàn)膠原重建，從而達(dá)到修復(fù)病損的目的[10-11]。另外，還可針對(duì)性應(yīng)用作用較深的剝脫類激光松解深部黏連。

目前用于治療萎縮性瘢痕的激光大都是以組織中水分為靶基的剝脫性激光（包括CO2激光和Er∶YAG激光）和非剝脫性激光 （Nd∶YAG 激光、Er∶Glass 激光和半導(dǎo)體激光等）為主。通過激光照射產(chǎn)生熱量，使皮膚層產(chǎn)生不同程度的熱損傷，或在直接消融局部病灶組織的同時(shí)，刺激周圍組織內(nèi)的成纖維細(xì)胞增生、膠原再生與重建。各種激光治療后，在組織學(xué)上均發(fā)現(xiàn)了不同程度的膠原重建的證據(jù)。Walia等[12]對(duì)60例患者進(jìn)行脈沖CO2激光治療，治療后膠原纖維和彈性纖維增加，膠原纖維束增粗，術(shù)后18個(gè)月內(nèi)持續(xù)觀察到膠原重塑效果。 Park 等[13]發(fā)現(xiàn) Er∶Glass激光（1 550 nm）治療后，瘢痕組織內(nèi)的前膠原蛋白-1（I-procollagen）表達(dá)明顯增加，解釋了激光的光熱刺激膠原新生的作用機(jī)制，但是彈性蛋白和基質(zhì)金屬蛋白酶-1（Matrix metalloproteinase，MMP-1）的表達(dá)無明顯增加。Prieto等[14]首次報(bào)道了 Nd∶YAG 激光（1 064 nm）治療后可誘導(dǎo)真皮樹突細(xì)胞的熱休克蛋白-70（Heat shock protein 70，HSP70）和I-procollagen的表達(dá)，推測(cè)這些細(xì)胞可能與膠原沉積機(jī)制有關(guān)。Keller等[15]利用 Nd∶YAG 激光（1 064 nm）治療萎縮性瘢痕后，觀察到真皮組織中膠原纖維顯著增多，密度增加，彈性纖維稍有增加。

2 增生性瘢痕

增生性瘢痕是深達(dá)真皮層的創(chuàng)傷在恢復(fù)過程中產(chǎn)生的病理性變化，常見于燒傷和燙傷創(chuàng)面。在傷口愈合過程中，成纖維細(xì)胞增殖活躍，正常的膠原合成與降解穩(wěn)態(tài)被破壞，膠原大量合成并堆積，使真皮層增厚致密，形成增生性瘢痕。成纖維細(xì)胞是瘢痕增生的主要效應(yīng)細(xì)胞，其活化、增殖、合成膠原以及分化異常，直接導(dǎo)致了增生性瘢痕的形成[16]。此外，瘢痕內(nèi)微血管的增生和炎癥反應(yīng)也是增生性瘢痕的特點(diǎn)[17]。增生性瘢痕表現(xiàn)為外形不規(guī)則、突出表面且高低不平、潮紅充血、質(zhì)地堅(jiān)硬的病損。增生性瘢痕不僅嚴(yán)重影響美觀，還伴有灼痛及瘙癢感，常給患者造成不同程度的生理和心理障礙，嚴(yán)重影響生活質(zhì)量。1983年，Castro等[18]首次提出激光可能是增生性瘢痕的有效治療方式。隨著局灶性光熱理論的問世，激光已成為增生性瘢痕治療的重要手段。

2.1 減輕炎癥，促進(jìn)創(chuàng)面正常愈合

剝脫性點(diǎn)陣激光（Ablative fractional laser，AFL）特殊的微小熱治療區(qū)（Microthermal Treatment Zone，MTZ）愈合模式，是通過一個(gè)包含HSP、MMP和炎癥反應(yīng)的分子級(jí)聯(lián)過程促進(jìn)創(chuàng)面的加速愈合，延長(zhǎng)膠原新生所需時(shí)間，通過降低Ⅰ型膠原蛋白、增加Ⅲ型膠原蛋白進(jìn)行膠原重塑，使瘢痕質(zhì)地改善，厚度減小，加速不穩(wěn)定的慢性創(chuàng)面愈合[19]。

AFL治療燒傷瘢痕后48 h，表皮細(xì)胞已移行于剝脫區(qū)，建立完整表皮層連續(xù)性；而表皮細(xì)胞內(nèi)HSP-72增加，Ⅰ型膠原蛋白、Ⅲ型膠原蛋白的mRNA減少，TGF-β和bFGF表達(dá)下降，MMP-1增加，miR-17-92基因簇中的 miR-17-5p和miR-20增加，抑制TGF-β2受體表達(dá)，miR-18抑制在瘢痕形成中起到重要作用的Smad4表達(dá)[20]。治療后7 d，表皮基底層已完全修復(fù)，棘層細(xì)胞數(shù)量增加，表皮HSP-72增加。治療后一個(gè)月，基底膜已修復(fù)完整，新生表皮下的創(chuàng)面被新生膠原代替，治療區(qū)/非治療區(qū)真表皮內(nèi)HSP-72和HSP-47均增加。治療后3個(gè)月，表皮厚度趨于正常，HSP-72趨于正常水平，HSP-47進(jìn)一步增加[21]。6個(gè)月后，表皮突近似正常皮膚，真皮乳頭層血管化增加，炎癥反應(yīng)減少，膠原束相互編織，近似于正常皮膚，Ⅰ型膠原減少，Ⅲ型膠原增加，彈性蛋白則無明顯變化[22]。

另外，手術(shù)切除后早期進(jìn)行激光治療，可縮短急性炎癥期，促進(jìn)瘢痕成熟，增加瘢痕的抗拉強(qiáng)度，提示激光治療可能在病理性瘢痕預(yù)防方面具有潛在的作用[23]。

2.2 損傷與抑制瘢痕組織內(nèi)血管

增生性瘢痕處于增生期時(shí)會(huì)發(fā)生局部腫脹、變硬、充血，這是因?yàn)榇藭r(shí)的瘢痕組織表皮細(xì)胞層萎縮，真皮淺層大量增生的血管明顯擴(kuò)張，外觀上呈現(xiàn)紅色或紫色。因此，根據(jù)選擇性光熱作用理論，以血管中的血紅蛋白為靶色基，經(jīng)特定波長(zhǎng)的激光照射后，被血紅蛋白吸收而產(chǎn)生熱凝固性壞死，損傷與封閉瘢痕組織內(nèi)血管，同時(shí)抑制血管內(nèi)皮細(xì)胞再生，減少瘢痕組織的血供，從而對(duì)早期充血的瘢痕進(jìn)行治療。因此，針對(duì)瘢痕內(nèi)血管的激光，如 PDL激光（585 nm，595 nm）、Nd∶YAG 激光（1 064 nm，532 nm）、KTP 激光（532 nm）等，特別是PDL激光，已成為治療早期增生性瘢痕的重要手段[24]。

PDL激光主要用于糾正瘢痕的充血，治療后常伴有瘢痕質(zhì)地的改善。根據(jù)選擇性光熱作用原理，PDL激光可選擇性作用于血紅蛋白，減少微血管，靶血管的破壞導(dǎo)致組織缺氧、膠原纖維被加熱、二硫鍵斷裂，最后分解代謝，因此可阻止膠原過度沉積，促進(jìn)膠原降解和重塑。另外，PDL激光治療后瘢痕組織中肥大細(xì)胞增多，其分泌的組胺對(duì)成纖維細(xì)胞的作用在膠原重塑的過程中也發(fā)揮著一定作用[25]。組織學(xué)研究表明，PDL激光治療后，成纖維細(xì)胞的數(shù)量和增殖活性減少，膠原纖維變得松散。另外，還與MMP-3（collagenase-3）的活性增加和Ⅲ型膠原沉積減少有關(guān)。因此，PDL激光對(duì)瘢痕血供的破壞與膠原的重塑有著密切關(guān)系。由于PDL激光的組織穿透深度較淺（≤1.2 mm），當(dāng)病損厚度超過1 cm且存在張力時(shí)，療效明顯下降，PDL激光與AFL或瘢痕減張手術(shù)聯(lián)用，則可明顯增強(qiáng)療效。

波長(zhǎng)為532 nm的KTP激光或倍頻Nd∶YAG激光，其穿透深度較PDL激光更淺，因此適合用于手術(shù)后的早期紅色瘢痕，由于532 nm波長(zhǎng)更容易被黑色素吸收，治療深膚色病損時(shí)可被表皮黑色素大量吸收，使得效果欠佳。

Nd∶YAG激光（1 064 nm）同樣是通過損傷與抑制瘢痕組織內(nèi)血管來達(dá)到治療目的。與PDL激光一樣，Nd∶YAG激光治療也是利用血管內(nèi)的血紅蛋白吸收激光產(chǎn)生熱量來?yè)p傷瘢痕內(nèi)血管，同時(shí)還抑制瘢痕組織中的新生血管形成[26]。但與PDL激光不同的是，Nd∶YAG激光的波長(zhǎng)更長(zhǎng)，因此具有更深的穿透深度，能夠達(dá)到更深層次的血管，適合用于治療增厚型的病損。

另外，目前已有PDL和Nd∶YAG雙波長(zhǎng)發(fā)射的激光設(shè)備，兩種激光順序發(fā)射，先用低能量PDL治療，可避免紫癜形成，使血紅蛋白轉(zhuǎn)化為高鐵血紅蛋白或凝結(jié)，可使1 064 nm波長(zhǎng)的吸收增加3～5倍，再給予1/3～1/2能量的Nd∶YAG就可有效清除血管，同時(shí)增加穿透深度，減少副作用。在血管瘤、毛細(xì)血管擴(kuò)張、光老化等疾病中已有較廣泛的應(yīng)用，對(duì)病理性瘢痕的治療研究尚缺乏相關(guān)報(bào)道。

2.3 促進(jìn)成纖維細(xì)胞的凋亡，減少膠原沉積，增加膠原降解和重塑

增生性瘢痕的病理特點(diǎn)之一就是真皮層內(nèi)成纖維細(xì)胞過度增長(zhǎng)、細(xì)胞凋亡不足，嚴(yán)重阻礙了增生性瘢痕的消退。因此，激光的光熱作用和光動(dòng)力作用均能促進(jìn)過度增生的成纖維細(xì)胞凋亡。

以水為靶基的換膚激光多為近紅外或紅外激光，具有較好的穿透能力，可以到達(dá)真皮、表皮交界處至真皮層深處的不同層次。通過設(shè)置適合的參數(shù)，激光可以使真皮層溫度上升，此時(shí)真皮層中的成纖維細(xì)胞發(fā)生熱變性而凋亡。組織學(xué)證實(shí)點(diǎn)陣激光治療產(chǎn)生的MTZ內(nèi)，成纖維細(xì)胞凋亡明顯增加，且伴有MMP-1的上調(diào)，Ⅰ型、Ⅲ型膠原水平的變化，TGF-β和bFGF的下調(diào)。這些變化不僅發(fā)生在MTZ區(qū)域，瘢痕全層均可受到影響。例如，當(dāng)CO2激光剝脫深度達(dá)真皮淺層0.5～2.0 mm時(shí)，整個(gè)真皮層均能觀察到柔軟度的改善，表明激光引起的愈合過程伴隨著廣泛的膠原降解、膠原新生和重塑的再平衡[27]。

光動(dòng)力治療（PDT）的機(jī)制是通過光敏劑（如氨基酮戊酸、氨基酮戊酸甲酯和血卟啉單甲醚等）進(jìn)入增生性瘢痕后在成纖維細(xì)胞內(nèi)聚集，在特定波長(zhǎng)、特定功率光源的照射下，光敏劑受到激發(fā)并與瘢痕組織中的氧產(chǎn)生活性氧族（Reactive oxygen species，ROS），如單線氧、氧自由基等，從而對(duì)成纖維細(xì)胞產(chǎn)生毒性作用，誘導(dǎo)成纖維細(xì)胞凋亡，p53相關(guān)凋亡途徑和TFG-β1介導(dǎo)的信號(hào)通路可能參與其中[28]。另外，PDT還可通過角質(zhì)形成細(xì)胞的旁分泌途徑抑制成纖維細(xì)胞Ⅰ型膠原的產(chǎn)生，促進(jìn)MMP-1、MMP-3的表達(dá)來抑制纖維化，達(dá)到治療增生性瘢痕的目的[29]。但是，PDT治療增生性瘢痕的報(bào)道多集中在體外細(xì)胞實(shí)驗(yàn)中，臨床的相關(guān)研究多為病例報(bào)道，缺乏大樣本的臨床對(duì)照研究。因此，對(duì)于光動(dòng)力治療增生性瘢痕的適應(yīng)證和效果尚缺乏可靠的臨床證據(jù)。另外，光敏劑的透皮滲透能力、光照穿透深度等也限制了PDT的療效，因此光敏劑的促滲研究、新型光敏劑的研發(fā)等近年來逐漸增多。

綜上所述，激光治療促進(jìn)膠原重塑的機(jī)制可概括為三點(diǎn)：①膠原纖維受熱后，二硫鍵解離，膠原降解，隨后發(fā)生膠原纖維重新排列；②熱損傷引起包括熱休克蛋白和其他因子產(chǎn)生分子水平的級(jí)聯(lián)反應(yīng)，加快了愈合反應(yīng)并延長(zhǎng)膠原新生時(shí)間，減少膠原合成；③抑制成纖維細(xì)胞Ⅰ型前膠原基因表達(dá)和膠原合成，促進(jìn)MMP的表達(dá)，促進(jìn)細(xì)胞外基質(zhì)的降解，最終達(dá)到膠原重塑的效果，但臨床上要觀察到明顯的質(zhì)地改善、厚度減小的治療效果則需要較長(zhǎng)的治療周期。

2.4 祛除增生性瘢痕組織，減少瘢痕厚度和體積

增生性瘢痕的外觀特點(diǎn)就是比正常皮膚更厚，厚度甚至可達(dá)2 cm，凸起明顯。因此，剝脫性激光祛除增生性瘢痕組織也是激光治療增生性瘢痕的重要機(jī)制。臨床中剝脫性點(diǎn)陣激光應(yīng)用較多，強(qiáng)烈的光熱效應(yīng)使組織溫度迅速上升，當(dāng)溫度上升到100℃～400℃時(shí)，增生性瘢痕組織中的液體可發(fā)生沸騰，組織發(fā)生蛋白炭化、氣化等，深度從表皮到不同深度的真皮，增生性瘢痕表面突起不平的地方迅速氣化、變平整，真皮層釋放空間，減輕真皮致密程度。因此，治療效果與剝脫的深度和密度有著密切關(guān)系。但是，治療后形成了新的創(chuàng)面，存在瘢痕復(fù)發(fā)的風(fēng)險(xiǎn)，復(fù)發(fā)率是評(píng)價(jià)其治療效果的重要指標(biāo)。

2.5 減少?gòu)埩?，緩解攣縮

關(guān)節(jié)部位的增生性瘢痕常造成攣縮畸形，而導(dǎo)致功能障礙。對(duì)于瘢痕攣縮的治療，手術(shù)和功能訓(xùn)練一直被認(rèn)為是治療的金標(biāo)準(zhǔn)。但近10年來，越來越多的證據(jù)顯示激光對(duì)瘢痕攣縮也具有一定效果。有研究利用傳統(tǒng)CO2激光，采用多點(diǎn)打孔的方式（Pinhole method）治療伴有攣縮帶的瘢痕，發(fā)現(xiàn)瘢痕處皮膚的活動(dòng)度明顯增加，攣縮減輕[30-31]。隨著點(diǎn)陣激光設(shè)備的出現(xiàn)，利用CO2點(diǎn)陣激光治療瘢痕攣縮的研究也逐漸增多，AFL在治療區(qū)域內(nèi)形成的微剝脫柱類似于前述的多點(diǎn)打孔，空隙分布更為均勻，治療深度可控。經(jīng)點(diǎn)陣CO2激光治療后，患處皮膚或者關(guān)節(jié)的活動(dòng)度增加，活動(dòng)時(shí)不適感減輕。Krakowski等[32]報(bào)道了一位患兒，右手第四指間關(guān)節(jié)在治療前被動(dòng)伸直受限約5°，CO2點(diǎn)陣激光治療后即刻測(cè)量，該關(guān)節(jié)可被動(dòng)完全伸直。即使僅單次治療，功能（活動(dòng)范圍）、皮膚柔軟度、疼痛瘙癢等癥狀的改善亦可維持?jǐn)?shù)周至數(shù)月。激光治療瘢痕攣縮的機(jī)制目前認(rèn)為有兩點(diǎn)：①治療后即刻和數(shù)天內(nèi)的功能改善可能是激光產(chǎn)生的光機(jī)械作用在瘢痕的纖維帶上產(chǎn)生了打孔的效果，類似于在中厚皮片上“開窗”后產(chǎn)生的皮膚伸展性增加，也可能是切斷了深層的牽拉，使皮膚活動(dòng)性增加；②治療后數(shù)周、數(shù)月內(nèi)觀察到的功能改善，可能與膠原重塑有關(guān)。除了剝脫性點(diǎn)陣激光，非剝脫點(diǎn)陣激光也被證明可一定程度上緩解瘢痕攣縮造成的關(guān)節(jié)功能障礙，F(xiàn)inney等[33]利用1 550 nm/1 927 nm治療一位患者右踝關(guān)節(jié)處瘢痕攣縮，治療1次后，關(guān)節(jié)跖屈增加15°，背屈增加10°，治療5次后比第3次背屈增加了5°，治療6次后跑步時(shí)已無明顯不適感?？紤]到AFL的穿透更深，治療后膠原重塑更為活躍，當(dāng)瘢痕組織較厚時(shí)，AFL的效果可能更好。由于目前該方面的研究大多屬于案例報(bào)道或回顧性研究，尚無系統(tǒng)性的對(duì)照研究，對(duì)于激光緩解瘢痕攣縮的程度、適應(yīng)證、治療方式等還未明確。僅從目前的報(bào)道而言，單純激光治療可緩解輕度到中度的瘢痕攣縮，但是較嚴(yán)重的瘢痕攣縮，激光治療不能完全替代手術(shù)，其治療意義應(yīng)該是改善患者疼痛和不適感等臨床癥狀，并通過改善組織質(zhì)地和活動(dòng)度降低手術(shù)程度。

2.6 建立滲透通道，促進(jìn)局部藥物的透皮吸收

研究發(fā)現(xiàn)，激光可以促進(jìn)藥物透過皮膚，主要機(jī)制是利用剝脫類激光破壞藥物透皮滲透的主要屏障——角質(zhì)層和表皮層，形成的微剝脫柱作為藥物滲透的通道，不僅可提高藥物吸收率，也增加了藥物的滲透深度，這種促進(jìn)藥物滲透的方式被稱為激光輔助藥物遞送系統(tǒng)（Laser assisted delivery system，LADS）。

雖然傳統(tǒng)剝脫激光剝脫效果顯著，但其不良反應(yīng)（紅斑、疼痛等）發(fā)生率較高，而剝脫性點(diǎn)陣激光皮膚損傷較小、愈合快，且點(diǎn)陣激光可通過調(diào)節(jié)治療密度和治療深度等參數(shù)而達(dá)到可控的藥物滲透，因此LADS的研究中以點(diǎn)陣Er∶YAG激光和點(diǎn)陣CO2激光輔助藥物滲透的應(yīng)用較多。在病理性瘢痕的治療中，LADS促進(jìn)類固醇激素的研究較多。瘢痕內(nèi)注射糖皮質(zhì)激素曲安奈德（Triamcinolone acetonide，TA）是增生性瘢痕、瘢痕疙瘩的一線治療方法，但是注射時(shí)伴有劇烈疼痛，患者耐受性差，注射后易出現(xiàn)皮膚/脂肪萎縮、毛細(xì)血管擴(kuò)張、色素異常等問題。通過透皮給藥，促進(jìn)其經(jīng)皮吸收，是解決該問題的理想方法。

Waibel等[34]應(yīng)用點(diǎn)陣CO2激光輔以TA治療手術(shù)后的增生性瘢痕，2～3個(gè)月間隔治療1次，治療5次后，利用4分量表（0～3分）進(jìn)行評(píng)估，總體改善率為2.73/3分，其中質(zhì)地改善率最高（2.84/3），顏色改善最低（2.36/3）。他們還比較了LADS分別輔以5－FU和TA治療增生性瘢痕的療效，證明兩者均能有效減少瘢痕厚度，但是LADS輔助5－FU組發(fā)生萎縮和毛細(xì)血管擴(kuò)張等副作用較少。但該項(xiàng)研究缺乏單純激光組進(jìn)行對(duì)照。Cavalie等[35]利用點(diǎn)陣Er∶YAG激光輔以倍他米松乳膏治療70例瘢痕患者，治療3～29次，平均改善率達(dá)50%，其中痤瘡后瘢痕疙瘩的改善率為77%，耳部和頸部瘢痕疙瘩改善較?。浑S訪8個(gè)月，復(fù)發(fā)率只有22%，且都在治療結(jié)束后2個(gè)月內(nèi)復(fù)發(fā)，治療10次以上的患者復(fù)發(fā)率較低。

雖然目前LADS輔助藥物滲透治療的研究越來越受到關(guān)注，但是病理性瘢痕方面的研究仍然較少，主要集中在動(dòng)物實(shí)驗(yàn)和臨床病例報(bào)道，缺乏隨機(jī)對(duì)照研究，尚有較多的問題仍待解決。例如，點(diǎn)陣激光的治療參數(shù)（治療密度和剝脫深度）與藥物滲透的關(guān)系，微剝脫區(qū)周圍熱損傷帶的范圍對(duì)藥物吸收的影響，主動(dòng)滲透技術(shù)（超聲促滲、壓力）對(duì)LADS的輔助作用等，都有待于進(jìn)一步的研究。

3 瘢痕疙瘩

瘢痕疙瘩是以真皮成纖維細(xì)胞異常增殖和細(xì)胞外膠原大量合成、排列紊亂為特征的一種病理性瘢痕。主要表現(xiàn)為在損傷后數(shù)周或數(shù)月內(nèi)迅速發(fā)展，局部皮膚纖維組織增生，質(zhì)地較硬，彈性較差。不同于增生性瘢痕，瘢痕疙瘩在形貌上呈浸潤(rùn)性生長(zhǎng)，超出原始損傷范圍，活躍周期更長(zhǎng)，并呈現(xiàn)侵襲性和永生性生長(zhǎng)，性狀類似于腫瘤組織。組織學(xué)表現(xiàn)上，增生性瘢痕的膠原纖維呈多中心旋渦狀排列，與正常皮膚分界清楚；而瘢痕疙瘩膠原纖維方向整齊、與瘢痕長(zhǎng)軸平行，向周圍正常皮膚中逐漸過渡至消失，并伴隨有炎性浸潤(rùn)[36]。

治療方面，瘢痕疙瘩的治療比增生性瘢痕更為復(fù)雜和困難。其治療方法包括手術(shù)、放療和化療等，治療后的復(fù)發(fā)率極高，且有輕重不等的不良反應(yīng)。漫長(zhǎng)和反復(fù)的治療過程，以及難以保證的治療效果，使得患者精神壓力倍增，或可導(dǎo)致精神疾病。此外，處于活躍期的瘢痕疙瘩常伴有較嚴(yán)重的瘙癢、疼痛等癥狀，嚴(yán)重影響患者的生活質(zhì)量。

激光是近年來涌現(xiàn)的瘢痕疙瘩治療方式，除了與增生性瘢痕治療相似的破壞血管、促進(jìn)成纖維細(xì)胞凋亡、促進(jìn)膠原重塑、促進(jìn)藥物滲透等機(jī)制外，根據(jù)瘢痕疙瘩的特點(diǎn)，激光治療還具有以下特點(diǎn)和機(jī)制[37-38]。

3.1 祛除瘢痕組織，減少瘢痕體積，但需聯(lián)合其他輔助措施

與增生性瘢痕治療類似，瘢痕疙瘩常表現(xiàn)為增厚的結(jié)節(jié)或片狀病損，體積較大時(shí)，手術(shù)切除會(huì)遺留較大創(chuàng)面，如果藥物注射治療則所需藥量大，副作用發(fā)生率高。因此，如何祛除瘢痕組織也是激光治療瘢痕疙瘩的首要目標(biāo)。剝脫性激光（CO2激光和Er激光）通過光熱效應(yīng)進(jìn)行熱消融，具有減少瘢痕體積的效果，但是單獨(dú)的CO2激光治療常伴隨較高的復(fù)發(fā)率（幾乎達(dá)到100%），甚至導(dǎo)致瘢痕疙瘩惡化，如何防止復(fù)發(fā)是瘢痕疙瘩治療的重點(diǎn)[39]。因此，CO2激光通過聯(lián)合其他治療，如類固醇激素注射、硅酮凝膠外敷等，能夠一定程度上抑制瘢痕疙瘩的復(fù)發(fā)。研究表明，分別采用連續(xù)性、超脈沖模式CO2激光治療瘢痕疙瘩后，局部注射曲安奈德和透明質(zhì)酸酶，在隨后2年的觀察中瘢痕疙瘩復(fù)發(fā)率明顯下降，有效控制率達(dá)到84%[40]。同時(shí)，通過聯(lián)合激光治療瘢痕疙瘩能夠減少激素的用量。因此，這種聯(lián)合治療還可以避免單獨(dú)激素注射治療瘢痕疙瘩時(shí)產(chǎn)生的一系列的局部血管化、色素脫失和組織萎縮等不良反應(yīng)。在這些聯(lián)合治療中，激光治療主要作為一種減少瘢痕體積的手段，聯(lián)合藥物治療主要起到預(yù)防復(fù)發(fā)的作用，因此復(fù)發(fā)率是評(píng)價(jià)療效的重要指標(biāo)。

3.2 促進(jìn)成纖維細(xì)胞凋亡，抑制纖維組織過度增生

有效降低瘢痕疙瘩復(fù)發(fā)率，抑制纖維組織過度增生，是激光治療瘢痕疙瘩的重要目標(biāo)，具體表現(xiàn)為抑制瘢痕成纖維細(xì)胞膠原合成和Ⅰ型前膠原基因表達(dá)。研究表明，當(dāng)各種非剝脫性激光作用于瘢痕疙瘩成纖維細(xì)胞，在光熱作用下不僅直接促進(jìn)成纖維細(xì)胞的凋亡，更能抑制瘢痕成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)，從而可以直接抑制瘢痕疙瘩的復(fù)發(fā)。此外，此類激光治療還可以促進(jìn)肉芽組織的上皮化并重塑膠原，縮短創(chuàng)傷愈合時(shí)間，以及抑制瘢痕疙瘩的復(fù)發(fā)[41]。

PDL激光能夠激活瘢痕疙瘩成纖維細(xì)胞的ERK/MAPK、P38途徑，使瘢痕疙瘩成纖維細(xì)胞表達(dá)TGF-β1明顯下降，成纖維細(xì)胞增殖核抗原（PCNA）降低，同時(shí)降低成纖維細(xì)胞增殖率，減少Ⅲ型膠原纖維的沉積量，同時(shí)增強(qiáng)MMP的活性，從而抑制纖維組織過度增生，并調(diào)節(jié)膠原降解及更新[42]。更為重要的是，PDL激光還能顯著改善瘢痕疙瘩的瘙癢、疼痛等癥狀。但是，這類激光的治療深度僅有1.2 mm，對(duì)瘢痕疙瘩內(nèi)部的組織抑制作用有所欠缺。

Polat等[43]利用UVA1激光治療瘢痕疙瘩，治療后病損的柔軟度、高度和充血情況有較明顯的改善，VSS評(píng)分分別從治療前的7分、10分下降到4分和5分。研究表明，UVA1激光可通過誘導(dǎo)瘢痕疙瘩中的膠原酶mRNA表達(dá)、消耗皮膚T細(xì)胞、細(xì)胞因子（IL-1和IL-6）和抑制新生血管化來發(fā)揮作用。首先UVA1激光照射后，可上調(diào)IL-1，進(jìn)而引起IL-6表達(dá)增加，促進(jìn)成纖維細(xì)胞上調(diào)膠原酶的表達(dá)。其次，在UVA1激光作用下還會(huì)產(chǎn)生過氧化氫，從而增加成纖維細(xì)胞膠原酶（MMP-1）mRNA的表達(dá)。最后，UVA1激光照射后增加的IF-γ可能抑制膠原產(chǎn)生。而UVA的照射還會(huì)降低脯氨酰羥化酶（prolyl hydroxylase PH）的活性，從而降低膠原三螺旋結(jié)構(gòu)的穩(wěn)定性，UV的照射則會(huì)損傷膠原纖維的交聯(lián)。但是該方法的治療很費(fèi)時(shí)，且相關(guān)報(bào)道較少，其可行性和有效性尚須進(jìn)一步進(jìn)行大樣本和多中心的對(duì)照試驗(yàn)。

3.3 破壞毛囊，減輕毛囊炎性反應(yīng)

利用脫毛類激光（長(zhǎng)脈沖1 064 nm Nd∶YAG激光，長(zhǎng)脈沖755 nm翠綠寶石激光，以及810半導(dǎo)體激光等）治療項(xiàng)部痤瘡性瘢痕疙瘩（Acne keloidallisnuchae，AKN）的研究逐漸增多。AKN又稱為瘢痕疙瘩性毛囊炎，最初由急性毛囊炎或毛周炎破壞了毛囊漏斗下部和峽部的毛囊壁，使毛干裸露于周圍的真皮組織，毛干作為異物進(jìn)一步刺激周圍組織產(chǎn)生急性炎癥破壞鄰近毛囊，并使其周圍膠原沉積產(chǎn)生纖維化包裹異物，使毛囊內(nèi)腔扭曲封閉，形成慢性肉芽腫性炎癥和瘢痕化。因此，病灶區(qū)受損的毛囊不僅局部瘢痕化，而且其形成的炎癥反應(yīng)會(huì)進(jìn)一步刺激周圍正常組織，從而使病灶不斷擴(kuò)大。

脫毛類激光可選擇性地被毛囊和毛干中的黑色素吸收，導(dǎo)致毛囊凝固壞死，不再產(chǎn)生毛囊炎，阻止病損進(jìn)一步擴(kuò)展，另外還能破壞真皮層內(nèi)被肉芽組織包裹的毛干碎片，減輕慢性炎癥和纖維化。

Tawfik等[44]利用長(zhǎng)脈沖755 nm翠綠寶石激光治療20例AKN患者，發(fā)現(xiàn)早期病損（丘疹膿包為主）數(shù)量在治療4次后明顯減少，治療6次后72.72%的患者改善達(dá)75%以上，27.27%的患者改善達(dá)50%～75%；而斑塊狀病損（瘢痕疙瘩為主）的面積在6次治療后才顯著減小，所有的患者雖然經(jīng)歷了短暫的毛發(fā)缺失，但3個(gè)月后毛發(fā)重新生長(zhǎng)，所有患者結(jié)束治療后6個(gè)月無復(fù)發(fā)。Shah[45]報(bào)道了利用810 nm半導(dǎo)體激光治療2例AKN患者，經(jīng)4次治療后丘疹的數(shù)量和面積均明顯減少，隨訪6個(gè)月未見復(fù)發(fā)。Esmat等[46]以Nd∶YAG激光治療16例AKN患者，5次治療后，臨床癥狀和組織學(xué)表現(xiàn)都有顯著改善，其中早期病損的改善率要明顯高于晚期病損。

上述研究提示，毛囊的炎癥反應(yīng)在瘢痕疙瘩的發(fā)生發(fā)展中可能存在比較重要的作用，可能會(huì)給瘢痕疙瘩的治療提供新的方向。而從目前已有的研究來看，脫毛類激光對(duì)AKN的治療以控制炎癥反應(yīng)為主，對(duì)已形成的瘢痕疙瘩病損治療效果較弱，且目前尚缺乏對(duì)于其他原因形成的瘢痕疙瘩治療的報(bào)道。因此，對(duì)于激光治療瘢痕疙瘩的適應(yīng)證和治療機(jī)制尚須進(jìn)一步研究。

4 總結(jié)與展望

雖然激光在皮膚疾病的治療方面已有較為成熟的應(yīng)用，但是其進(jìn)入瘢痕治療領(lǐng)域時(shí)間較短。目前，針對(duì)激光治療瘢痕的研究主要為臨床效果的觀察和對(duì)膠原重塑的影響，較少有涉及細(xì)胞分子水平機(jī)制的深入研究，且由于激光種類繁多，不同種類和不同時(shí)期的病理性瘢痕的臨床表現(xiàn)復(fù)雜多樣，具體形成機(jī)制還未清楚。激光作用于皮膚病損后是一個(gè)較為廣泛的整體影響，可能涉及到多種效應(yīng)細(xì)胞及其相互影響，以及微血管、炎癥反應(yīng)、創(chuàng)傷愈合等多個(gè)方面和層次的機(jī)制，較為復(fù)雜；另外，目前還缺乏有效的疾病動(dòng)物模型，難以展開進(jìn)一步的活體研究。因此，目前激光治療病理性瘢痕尚處在經(jīng)驗(yàn)治療階段，加之激光儀器、激光治療參數(shù)、評(píng)價(jià)方法等方面存在不同程度的差異，獲得的療效在不同的研究報(bào)道中也并不穩(wěn)定，多數(shù)激光在病理性瘢痕方面的適應(yīng)證還比較模糊，因此需要更多針對(duì)激光治療病理性瘢痕的基礎(chǔ)研究，以明確其治療機(jī)制，通過臨床實(shí)踐進(jìn)行驗(yàn)證，最終制定相應(yīng)治療策略，建立病理性瘢痕激光治療規(guī)范，獲得穩(wěn)定的病理性瘢痕治療效果。