司海娜 田玉玲

帕金森病(Parkinson disease，PD)是第二大中樞神經(jīng)系統(tǒng)變性疾病，全球超過600萬人患病[1]，我國有近1%的65歲以上老人和4%～5%的85歲以上老人罹患PD[2]。隨著我國人口老齡化進(jìn)展，PD患者可能會越來越多。PD的臨床癥狀主要為靜止性震顫、肌強(qiáng)直、運(yùn)動遲緩、姿勢步態(tài)異常四大運(yùn)動主征及廣泛的非運(yùn)動癥狀(包括睡眠障礙、認(rèn)知障礙、嗅覺減退、精神癥狀等)。目前PD臨床分型主要根據(jù)運(yùn)動癥狀和起病年齡劃分，根據(jù)起病年齡，PD患者可分為青少年起病、早發(fā)型、晚發(fā)型；根據(jù)運(yùn)動癥狀分類，可分為震顫為主型(tremor dominant，TD)和非震顫為主型〔NTD；包括強(qiáng)直少動型(akinetic-rigid，AR)和姿勢步態(tài)異常型(postural instability/gait difficulty，PIGD)〕，或TD型和PIGD型，不同研究其分型略有差異。除以上經(jīng)驗分型外，一種聚類分析的統(tǒng)計學(xué)方法應(yīng)用于PD分型研究[3]，將PD分為四型：非震顫為主型、晚發(fā)快速進(jìn)展型、良性單純運(yùn)動型和震顫為主伴緩慢進(jìn)展型，此分類之間一致性較好。

隨著對PD運(yùn)動亞型的研究越來越重視及影像學(xué)技術(shù)的進(jìn)展，對其臨床特征差異及影像學(xué)研究越來越多。本文就不同運(yùn)動亞型PD患者的非運(yùn)動癥狀及影像學(xué)差異做一綜述，以助于提高對PD發(fā)病機(jī)制的進(jìn)一步理解，預(yù)測預(yù)后以及最終開發(fā)個性化管理策略。

1 非運(yùn)動癥狀比較

1.1睡眠障礙PD患者常常早期即合并睡眠障礙，并隨疾病進(jìn)展而越發(fā)嚴(yán)重。研究表明[4]，不同運(yùn)動亞型的PD患者合并的睡眠障礙嚴(yán)重程度存在差異，AR-PD患者合并睡眠障礙的幾率高于TD型，且較TD型更為嚴(yán)重。另一項關(guān)于不同運(yùn)動亞型PD患者的睡眠質(zhì)量研究發(fā)現(xiàn)[5]，AR-PD患者的帕金森病睡眠量表(PDSS)評分較低，其中入睡困難、夜尿、夜間肢體疼痛及片段睡眠情況均較TD型更為嚴(yán)重。

1.2認(rèn)知障礙認(rèn)知功能障礙是PD最為常見的非運(yùn)動癥狀之一，包括PD輕度認(rèn)知障礙(Parkinson disease-mild cognitive impairment，PD-MCI)和PD癡呆(Parkinson disease dementia，PDD)。PD患者的認(rèn)知功能障礙涉及多個認(rèn)知領(lǐng)域，包括執(zhí)行功能、視空間、記憶力、注意力、語言功能等，疾病早期執(zhí)行功能受損最為嚴(yán)重[6]。不同運(yùn)動亞型PD患者認(rèn)知功能受損的主要領(lǐng)域和受損程度存在差異。關(guān)于TD-PD和NTD-PD患者認(rèn)知障礙的一項薈萃分析顯示[7]，NTD-PD患者較TD-PD患者認(rèn)知受損更嚴(yán)重，其簡易精神狀態(tài)量表(MMSE)評分更低，且不同運(yùn)動亞型的PD患者認(rèn)知受損領(lǐng)域也不同。Lewis等[8]觀察到NTD-PD患者認(rèn)知障礙主要表現(xiàn)為計劃和空間識別記憶困難；Johnson等[9]研究將PD患者分為TD型和PIGD型，結(jié)果顯示PIGD型患者較TD型患者工作記憶下降更快，且PIGD型患者統(tǒng)一帕金森病評分量表中關(guān)于姿勢步態(tài)臨床癥狀相關(guān)得分可作為PIGD亞型患者未來空間工作記憶水平的預(yù)測因子。李靜等[10]研究TD型、AR型、混合型3種亞型PD患者認(rèn)知障礙的特征發(fā)現(xiàn)，AR-PD和混合型PD患者蒙特利爾認(rèn)知量表(MoCA)中語言、延遲記憶功能受損更嚴(yán)重。PIGD型患者在疾病進(jìn)展過程中認(rèn)知下降更快，發(fā)展為癡呆的風(fēng)險更大[11]。

關(guān)于不同運(yùn)動亞型PD認(rèn)知障礙的比較研究中，盡管各研究對PD的分型略有差異，但研究結(jié)果一致性較好。PD患者的認(rèn)知功能障礙表現(xiàn)為多認(rèn)知領(lǐng)域受損，其中以執(zhí)行及視空間受損突出，而NTD-PD較TD-PD患者總體認(rèn)知水平受損更嚴(yán)重，PIGD型患者的工作記憶受損較TD型更明顯，AR-PD與TD-PD患者相比記憶力受損更嚴(yán)重。

1.3抑郁、焦慮癥狀除認(rèn)知功能下降，抑郁和焦慮在NTD-PD群體中發(fā)病率更高[12]，且認(rèn)為伴有抑郁的NTD-PD患者認(rèn)知受損更嚴(yán)重。Burn等[13]研究認(rèn)為，合并中軸癥狀的PD患者抑郁得分更高，PIGD-PD患者較TD型患者中軸癥狀更嚴(yán)重，因此PIGD型患者較TD型患者抑郁癥狀更明顯。事實(shí)上，有研究表明PD患者抑郁癥狀的生物學(xué)基礎(chǔ)涉及多個神經(jīng)遞質(zhì)系統(tǒng)，包括去甲腎上腺素、5-羥色胺及乙酰膽堿能系統(tǒng)等[14]，這些神經(jīng)遞質(zhì)參與情緒的調(diào)節(jié)，其改變與PD伴抑郁的發(fā)生、發(fā)展密切相關(guān)。其中5-羥色胺是參與調(diào)節(jié)情緒的重要神經(jīng)遞質(zhì)，其神經(jīng)元胞體主要發(fā)源于中腦中縫核，分泌的5-羥色胺作用于包括基底節(jié)在內(nèi)的整個腦組織。Paulus和Jellinger[15]證實(shí)，AR-PD患者中縫核的神經(jīng)元丟失較TD-PD患者嚴(yán)重，表明不同運(yùn)動亞型PD的病理生理存在差異從而導(dǎo)致PD臨床異質(zhì)性，但具體機(jī)制尚不清楚。

PD焦慮癥狀也與多種神經(jīng)遞質(zhì)相關(guān)，如多巴胺、5-羥色胺、去甲腎上腺素、γ-氨基丁酸等神經(jīng)遞質(zhì)[16]。Sun等[17]通過動物實(shí)驗研究發(fā)現(xiàn)邊緣系統(tǒng)多巴胺神經(jīng)遞質(zhì)的減少及杏仁核5-羥色胺6(5-HT6)受體敏感性增高可能與PD焦慮癥狀的發(fā)病有關(guān)。Oosterwi等[18]利用神經(jīng)影像學(xué)技術(shù)研究PD伴焦慮患者腦組織功能結(jié)構(gòu)改變發(fā)現(xiàn)，PD伴焦慮患者的紋狀體內(nèi)部連接減少以及紋狀體與前額葉連接減少，其中皮層-紋狀體之間的連接在PD伴焦慮的病理生理機(jī)制中有重要作用。但關(guān)于PD焦慮的病因機(jī)制目前研究尚不清楚。在關(guān)于不同運(yùn)動亞型PD患者非運(yùn)動癥狀的研究中均包括對焦慮癥狀的比較，有研究采用漢密爾頓焦慮評分量表比較TD型和PIGD型PD患者的焦慮情況發(fā)現(xiàn)，PIGD-PD較TD-PD患者更容易出現(xiàn)焦慮，且運(yùn)動癥狀的嚴(yán)重程度是影響焦慮的主要因素[19]。

1.4嗅覺障礙嗅覺障礙在PD患者中發(fā)生率高，多出現(xiàn)于病程早期，對疾病的早期診斷及鑒別診斷具有重要意義。Iijima等[20]將PD患者分為AR型、TD型、混合型，利用日本嗅覺檢測棒的方法檢測患者嗅覺，結(jié)果顯示AR型患者較TD型嗅覺分?jǐn)?shù)更低。但Altinayar等[21]將PD患者分為TD型和NTD型，運(yùn)用康涅狄格州臨床研究中心嗅功能檢查法檢測患者嗅覺情況，并未發(fā)現(xiàn)兩種亞型患者之間嗅覺檢測結(jié)果存在明顯差異。由于對PD運(yùn)動亞型的嗅覺特征研究尚少，有關(guān)PD患者嗅覺特征與運(yùn)動亞型的關(guān)系尚需進(jìn)一步研究。

2 影像學(xué)

磁共振成像作為一種無創(chuàng)、無輻射的影像檢測手段，已廣泛應(yīng)用于中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病的診斷和隨訪。近年來隨著結(jié)構(gòu)和功能MRI技術(shù)的飛速發(fā)展，現(xiàn)有的 MRI序列可檢測到 PD 患者腦內(nèi)鐵沉積異常、彌散異常、血流灌注改變、神經(jīng)黑色素含量改變、結(jié)構(gòu)和功能連接異常等病理改變，已有研究將核磁影像技術(shù)運(yùn)用于PD不同運(yùn)動亞型的比較，有助于探索PD運(yùn)動亞型的病理生理機(jī)制。

2.1鐵沉積異常PD患者腦內(nèi)基底節(jié)區(qū)存在異常過量鐵沉積。有研究[22]運(yùn)用傳統(tǒng)磁共振技術(shù)測量不同運(yùn)動亞型PD患者基底節(jié)區(qū)灰質(zhì)核團(tuán)的橫向弛豫率R2*值，比較不同亞型PD患者黑質(zhì)、尾狀核、殼核、丘腦區(qū)域的鐵沉積情況，發(fā)現(xiàn)TD型患者除黑質(zhì)區(qū)域外，其他區(qū)域R2*值較AR型增加明顯，基底節(jié)區(qū)鐵沉積更多，提示這些區(qū)域鐵沉積的差異可能作為區(qū)分兩種亞型的影像學(xué)標(biāo)志。

2.2彌散異常PD的病理特征表現(xiàn)為黑質(zhì)的多巴胺能神經(jīng)元的變性、缺失，殘存神經(jīng)元內(nèi)出現(xiàn)以ɑ-突觸核蛋白為主要成分的嗜酸性路易小體，變性神經(jīng)元周圍過度激活的小膠質(zhì)細(xì)胞聚集，從而引起體內(nèi)微細(xì)結(jié)構(gòu)復(fù)雜性的改變。彌散張量成像(diffusion tensor imaging，DTI)技術(shù)利用水分子自由擴(kuò)散成像反映組織微觀結(jié)構(gòu)改變。已有研究將DTI技術(shù)應(yīng)用于PD 的早期診斷，認(rèn)為黑質(zhì)紋狀體束的DTI特征可能是檢測早期PD的指標(biāo)[23]。Nagae等[24]使用DTI技術(shù)比較了TD型、PIGD型PD患者和健康對照組中基底節(jié)區(qū)(包括尾狀核、殼核、蒼白球、黑質(zhì))微結(jié)構(gòu)變化，研究發(fā)現(xiàn)PD患者黑質(zhì)神經(jīng)元丟失較正常對照組增多，且這種變化在PIGD型患者中比TD型患者表現(xiàn)更突出，表明PIGD-PD患者黑質(zhì)多巴胺神經(jīng)元減少較TD型嚴(yán)重，這與PIGD型患者較TD型患者病情更嚴(yán)重相符。

2.3結(jié)構(gòu)和功能連接異常靜息態(tài)功能磁共振為研究PD的病理生理學(xué)機(jī)制提供重要手段。靜息狀態(tài)時，大腦低頻振幅血氧水平依賴信號可反映自發(fā)神經(jīng)活動。Hu等[25]使用靜息態(tài)功能磁共振功能連接密度(FCD)技術(shù)研究25例TD-PD患者和25例AR-PD患者的腦結(jié)構(gòu)自發(fā)神經(jīng)活動，研究發(fā)現(xiàn)，兩種亞型之間的功能整合差異集中在額葉和小腦區(qū)域，兩種亞型的額葉和小腦增加的全局性FCD發(fā)生最為廣泛。此外，不同亞型表現(xiàn)出不同的小腦-皮層功能連接模式。研究表明[26]小腦和額葉的功能連接模式在PD的兩種亞型中都發(fā)生改變，特別是小腦的功能連接模式與震顫高度相關(guān)。增強(qiáng)的齒狀核-小腦/齒狀核連接與PD震顫有關(guān)，隨著震顫變得更加嚴(yán)重，這種連通性更加強(qiáng)化。

王敏等[27]基于靜息態(tài)功能磁共振技術(shù)研究發(fā)現(xiàn)，TD型患者存在顳葉、基底節(jié)區(qū)、小腦等腦區(qū)代謝值減低，PIGD型患者存在顳葉、枕葉、輔助運(yùn)動區(qū)、基底節(jié)等相關(guān)腦區(qū)代謝值減低，PD運(yùn)動亞型患者腦功能活動局部改變的差異體現(xiàn)了TD型患者病理機(jī)制為紋狀體-丘腦-皮層環(huán)路和小腦-丘腦-皮層環(huán)路共同作用的結(jié)果，PIGD患者則為紋狀體-丘腦-皮層環(huán)路相關(guān)腦區(qū)和視覺網(wǎng)路皮層的功能活動異常。

2.4神經(jīng)黑色素敏感的磁共振成像PD患者的主要病理表現(xiàn)為黑質(zhì)致密帶多巴胺能神經(jīng)元丟失，而此區(qū)域的多巴胺能神經(jīng)元中含有神經(jīng)黑色素，核磁影像技術(shù)可通過對神經(jīng)黑色素的測定，定量檢測PD患者黑質(zhì)多巴胺能神經(jīng)元的丟失程度。已有研究[28-29]將神經(jīng)黑色素敏感的磁共振成像應(yīng)用于PD的早期診斷中。相媛媛[30]將此技術(shù)應(yīng)用于PD亞型的鑒別發(fā)現(xiàn)，與TD組相比，PIGD組患者黑質(zhì)致密部內(nèi)側(cè)有著更為嚴(yán)重的信號衰減。但Wang等[31]研究發(fā)現(xiàn)PD運(yùn)動亞型之間神經(jīng)黑色素敏感的磁共振成像技術(shù)信號無統(tǒng)計學(xué)差異。

綜上所述，不同運(yùn)動亞型PD患者的非運(yùn)動癥狀存在不同，TD型PD患者的睡眠障礙、認(rèn)知障礙、焦慮抑郁情感障礙較其他亞型PD患者癥狀輕，而關(guān)于嗅覺的比較研究尚不明確。各運(yùn)動亞型PD患者存在臨床異質(zhì)性的原因可能由各運(yùn)動亞型PD患者的病理生理機(jī)制不同導(dǎo)致。有研究應(yīng)用傳統(tǒng)磁共振技術(shù)、DTI技術(shù)、神經(jīng)黑色素敏感的磁共振技術(shù)研究不同運(yùn)動亞型PD患者基底節(jié)區(qū)腦結(jié)構(gòu)的變化，以及應(yīng)用靜息態(tài)功能磁共振技術(shù)研究各亞型患者腦內(nèi)功能活動，研究發(fā)現(xiàn)不同運(yùn)動亞型PD患者腦內(nèi)結(jié)構(gòu)改變或功能連接存在差異。磁共振影像技術(shù)作為一種新的無創(chuàng)的方法，在研究疾病的病因方面體現(xiàn)出巨大潛能，相信今后隨著更多更先進(jìn)的影像學(xué)技術(shù)應(yīng)用于PD亞型的研究，將有助于更好地了解疾病發(fā)病機(jī)制，盡早預(yù)知疾病進(jìn)程，提供更精準(zhǔn)的治療。