王瑞丹 李丹凝 左麗君 郭鵬 連騰宏 扈楊 劉麗 余舒揚陳澤頡 余秋瑾 金朝 趙慧 李麗霞 樸英善 張巍

帕金森病(Parkinson disease，PD)是中老年人常見的神經(jīng)變性疾病，其主要病理特征為神經(jīng)元內(nèi)出現(xiàn)路易小體(Lewy bodies，LB)，黑質(zhì)LB與靜止性震顫、肌強直、運動遲緩及姿勢步態(tài)異常等運動癥狀有關(guān)，黑質(zhì)以外的LB與精神行為癥狀、自主神經(jīng)功能紊亂、睡眠障礙及感覺異常等非運動癥狀(non-motor symptoms，NMS)有關(guān)。根據(jù)PD的Braak病理分期，LB首先出現(xiàn)在嗅球和前嗅核，因此，嗅覺障礙(olfactory dysfunction，OD)是PD患者出現(xiàn)的第一個臨床癥狀，即早于運動癥狀出現(xiàn)，對PD具有一定的預(yù)警作用。目前，關(guān)于PD伴OD(PD-OD)的研究結(jié)論尚不統(tǒng)一。有研究發(fā)現(xiàn)OD與Hoehn-Yahr(H-Y)分期、病程、用藥情況及開關(guān)期等無關(guān)[1]，PD患者的嗅覺鑒別能力與病程相關(guān)[2]，雷沙吉蘭可改善早期PD患者的嗅覺辨別能力[3]。PD患者OD與NMS的關(guān)系同樣存在爭議，有學(xué)者認(rèn)為嗅覺功能與語言、學(xué)習(xí)、記憶和執(zhí)行功能相關(guān)[4]，而有研究則提示嗅覺減退與認(rèn)知功能無關(guān)[5]。本研究采用Sniffin’ Sticks嗅覺檢測法評價PD患者的嗅覺功能，探討PD-OD的臨床特征，分析其與病程、病情、運動癥狀及NMS的關(guān)系，為PD的早期診斷及預(yù)后評價提供一定依據(jù)。

1 對象和方法

1.1對象連續(xù)收集2013-08—2017-05就診于北京天壇醫(yī)院的PD患者192例，符合英國腦庫PD診斷標(biāo)準(zhǔn)，完成嗅覺檢測。排除標(biāo)準(zhǔn)：有明確的OD家族史；有濫用藥物史；長期暴露于揮發(fā)性物質(zhì)或特殊環(huán)境中，如除草劑、殺蟲劑、金屬粉塵、酸性氣體、工業(yè)稀釋劑、清潔劑、鋸末及礦區(qū)等接觸史；鼻腔或鼻竇嚴(yán)重疾病或手術(shù)史；3周內(nèi)發(fā)生過呼吸系統(tǒng)感染，如鼻炎、支氣管炎及肺炎等；慢性阻塞性肺疾?。淮嬖谟绊懶嵊X功能的其他神經(jīng)精神疾病，如阿爾茨海默病、多發(fā)性硬化、精神分裂癥及癲癇等；曾受過嚴(yán)重的頭顱外傷；存在過敏體質(zhì)、內(nèi)分泌紊亂、傳染性疾病、全身感染性疾病及自身免疫性疾病等；女性月經(jīng)期或妊娠期。

1.2方法

1.2.1 臨床資料收集：收集患者性別、年齡及吸煙情況等人口學(xué)資料；記錄用藥情況，包括用藥種類及每天劑量，并按下列公式計算左旋多巴等效劑量(levodopa equivalent daily doses，LEDD)：LEDD=左旋多巴標(biāo)準(zhǔn)片×1+左旋多巴控釋片×0.75+(左旋多巴標(biāo)準(zhǔn)片×1+左旋多巴控釋片×0.75)×0.25(同時服用恩他卡朋片)+吡貝地爾緩釋片×1+鹽酸普拉克索片×100+鹽酸司來吉蘭片×10[6]。

1.2.2 Sniffin’ Sticks嗅覺檢測：采用德國Burghart Messtenik公司生產(chǎn)的嗅棒(產(chǎn)品號LA-13-00005)，用于嗅覺察覺、辨別及鑒別能力測試的嗅味棒分別為48支、48支和16支，總計112支。采用Sniffin’ Sticks嗅覺檢測法評價嗅覺功能，包括嗅覺察覺(threshold，THR)、嗅覺辨別(discrimination，DIS)和嗅覺鑒別(identification，ID)，以上三部分評分之和為嗅覺功能總分(TDI)[7]。根據(jù)TDI評分、結(jié)合Hummel等[8]校正年齡和性別的嗅覺減退標(biāo)準(zhǔn)，將患者分為兩組：(1)PD-OD組：36～55歲男性患者TDI評分≤24分，女性患者TDI評分≤28分；55歲以上患者TDI評分≤19分。(2)PD不伴OD(PD with no OD，PD-NOD)組：36～55歲男性患者TDI評分≥25分，女性患者TDI評分≥29分；55歲以上患者TDI評分≥20分。

1.2.3 運動癥狀評分：采用Hoehn-Yahr(H-Y)分期評價病情程度。采用統(tǒng)一PD評定量表(Unified Parkinson’s disease Rating Scale，UPDRS)第Ⅲ部分(UPDRS Ⅲ)于關(guān)期評價運動癥狀，計算UPDRS Ⅲ總分，采用UPDRS Ⅲ中相關(guān)亞項之和分別評價：(1)震顫：第20a、20b、20c、20d、20e、21a和21b項之和。(2)肌強直：第22a、22b、22c、22d和22e項之和。(3)運動遲緩：第23a、23b、24a、24b、25a、25b、26a、26b和31項之和。(4)步態(tài)姿勢異常：第27、28、29和30項之和。采用劑末現(xiàn)象簡易評價量表計算其發(fā)生率。采用UPDRS Ⅳ中“開-關(guān)現(xiàn)象”的題目計算其發(fā)生率。采用UPDRS Ⅳ部分中“異動癥”的題目計算其發(fā)生率。

1.2.4 NMS評價：(1)蒙特利爾認(rèn)知評估量表(Montreal cognitive assessment，MoCA)-北京版：評價認(rèn)知功能。(2)改良淡漠評定量表(modified apathy estimate scale，MAES)：評價淡漠狀況。(3)漢密爾頓抑郁量表(Hamilton depression scale，HAMD)-24項版本：評價抑郁狀況。(4)漢密爾頓焦慮量表(Hamilton anxiety scale，HAMA)-14項版本：評價焦慮狀況。(5)快速眼動期睡眠行為障礙篩查問卷(rapid eye movement sleep behavior disorder screening questionnaire，RBDSQ)：評價快速眼動期睡眠行為障礙(RBD)。(6)匹茲堡睡眠質(zhì)量指數(shù)量表(Pittsburgh sleep quality index，PSQI)：評價總體睡眠質(zhì)量。(7)愛潑沃斯思睡量表(Epworth sleepiness scale，ESS)：評價日間思睡狀況。(8)不寧腿綜合征評定量表(restless leg syndrome rating scale，RLSRS)：評價PD患者是否有不寧腿綜合征(restless leg syndrome，RLS)及其嚴(yán)重程度。(9)疲勞評定量表(fatigue scale，F(xiàn)S)-14項版本和疲勞嚴(yán)重程度量表(fatigue severity scale，F(xiàn)SS)：評價疲勞狀態(tài)及其嚴(yán)重程度。

1.3統(tǒng)計學(xué)處理采用SPSS 20.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計學(xué)分析，正態(tài)分布的計量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差表示，兩均數(shù)比較采用t檢驗；非正態(tài)分布的計量資料以中位數(shù)(四分位數(shù)間距)表示，采用Mann-Whitney秩和檢驗；計數(shù)資料采用卡方檢驗；采用Pearson相關(guān)分析法對OD指標(biāo)與臨床特征進(jìn)行相關(guān)性分析。以P<0.05為差異具有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1PD患者OD發(fā)生情況192例PD患者中自述存在OD者為93例(48.4%)，經(jīng)Sniffin’ Sticks嗅覺檢測法證實存在OD者117例(60.9%)，其中72例(61.5%)OD出現(xiàn)于運動癥狀發(fā)生前。

2.2兩組患者嗅覺功能評分PD-OD組TDI、THR、DIS及ID評分均明顯低于PD-NOD組(均P<0.01，表1)。

表1 兩組患者嗅覺功能評分比較

注：PD-NOD：帕金森病不伴嗅覺障礙，PD-OD：帕金森病伴嗅覺障礙；表2～4同。THR：嗅覺察覺閾值，DIS：嗅覺辨別能力，ID：嗅覺鑒別能力，TDI：嗅覺功能總分(THR+DIS+ID)；表5同。數(shù)據(jù)以中位數(shù)(四分位數(shù)間距)表示；與PD-NOD組比較，aP<0.01

2.3兩組臨床特征比較PD-OD組與PD-NOD組在性別、年齡、病程、H-Y分期及LEDD等比較均無統(tǒng)計學(xué)差異(均P>0.05，表2)。

2.4兩組運動癥狀及運動并發(fā)癥比較PD-OD組與PD-NOD組UPDRS Ⅲ總分、震顫、肌強直、運動遲緩及步態(tài)姿勢異常評分比較均無統(tǒng)計學(xué)差異，劑末現(xiàn)象、開-關(guān)現(xiàn)象及異動癥發(fā)生例數(shù)比較亦均無統(tǒng)計學(xué)差異(表3)。

2.5兩組NMS比較PD-OD組認(rèn)知功能障礙、淡漠、很可能RBD、日間思睡及總體睡眠質(zhì)量下降發(fā)生率均高于PD-NOD組，而抑郁、焦慮、RLS及疲勞發(fā)生率比較無統(tǒng)計學(xué)差異。PD-OD組MoCA量表評分明顯低于PD-NOD組，MAES、RBDSQ及ESS量表的評分明顯高于PD-NOD組，而PSQI量表評分兩組間比較無統(tǒng)計學(xué)差異。具體結(jié)果見表4。

2.6相關(guān)性分析PD患者TDI、DIS及ID評分與MoCA量表評分呈正相關(guān)，與MAES及RBDSQ量表評分均呈負(fù)相關(guān)，而THR與MoCA、MAES及RBDSQ量表評分無相關(guān)性。具體結(jié)果見表5。

表2 兩組患者臨床特征比較

注：LEDD：左旋多巴等效劑量；a數(shù)據(jù)以中位數(shù)(四分位數(shù)間距)表示

表3 兩組患者運動癥狀及運動并發(fā)癥發(fā)生情況比較

注：UPDRS Ⅲ：統(tǒng)一帕金森病評定量表第Ⅲ部分；a數(shù)據(jù)以中位數(shù)(四分位數(shù)間距)表示

表4 兩組患者NMS發(fā)生率及評分比較〔n(%)〕

注：RBD：快速眼動期睡眠行為障礙；RLS：不寧腿綜合征。MoCA：蒙特利爾認(rèn)知評估量表，MAES：改良淡漠評定量表，RBDSQ：快速眼動期睡眠行為障礙篩查問卷，ESS：愛潑沃斯思睡量表；表5同。PSQ：匹茲堡睡眠質(zhì)量指數(shù)量表

表5 PD患者嗅覺功能評分與NMS相關(guān)量表評分的相關(guān)性

注：NMS：非運動癥狀

3 討論

3.1PD-OD的發(fā)生率本研究采用Sniffin’ Sticks嗅覺檢測法發(fā)現(xiàn)PD患者OD發(fā)生率為60.9%，與國內(nèi)外報道的45.0%～96.7%一致。

嗅覺功能變化易受多種因素影響，在PD早期，嗅覺功能減退可能不明顯，常不被患者關(guān)注。本研究僅有48.4%的患者自述存在OD，而經(jīng)Sniffin’ Sticks嗅覺檢測法證實存在OD的比例明顯增加，表明其可發(fā)現(xiàn)更多的PD患者存在OD。此外，在伴OD的PD患者中，61.5%者OD出現(xiàn)于運動癥狀之前，表明OD是一種常見的運動癥狀期前NMS。應(yīng)對具有PD高危因素人群進(jìn)行客觀的嗅覺功能評價，為早期診斷提供線索。

3.2PD-OD的臨床特征本研究發(fā)現(xiàn)PD患者的總體嗅覺功能、嗅覺察覺、辨別及鑒別能力均明顯減退。研究發(fā)現(xiàn)，PD患者的OD不僅表現(xiàn)為嗅覺察覺、辨別及鑒別能力的全面受損，且嗅覺辨別及鑒別能力比察覺能力的損害出現(xiàn)得更早、癥狀更重[9]；但也有研究顯示，PD患者嗅覺辨別和鑒別能力存在明顯缺陷，但嗅覺察覺能力無變化[10]。結(jié)論存在差異可能與入組患者的病情、病程及嗅覺檢測方法等不同有關(guān)。

3.3PD-OD與人口學(xué)指標(biāo)的關(guān)系有研究發(fā)現(xiàn)女性PD患者嗅覺功能較男性好，可能與女性吸煙率較低有關(guān)。年齡因素也影響嗅覺功能，55歲以上人群存在嗅覺減退。吸煙對嗅覺功能的影響尚不確定，有研究認(rèn)為吸煙損害嗅覺功能，也有研究認(rèn)為香煙中的尼古丁對嗅覺具有非特異性保護(hù)作用。多數(shù)研究認(rèn)為用藥情況對PD患者的嗅覺功能無影響，但近期一項橫斷面研究發(fā)現(xiàn)雷沙吉蘭可能改善早期PD患者的嗅覺辨別能力，仍需進(jìn)一步驗證。本研究顯示PD-OD與性別、年齡、吸煙與否及LEDD均無關(guān)。

3.4PD-OD與病情、運動癥狀的關(guān)系PD患者嗅覺功能與病程的關(guān)系仍存爭議，一項橫斷面調(diào)查發(fā)現(xiàn)其與病程無關(guān)，但亦有研究發(fā)現(xiàn)PD患者嗅覺辨別能力可能隨病程的延長而降低。本研究顯示，PD-OD與病程和H-Y分期無關(guān)，推測PD患者的OD在運動癥狀出現(xiàn)之后可能相對穩(wěn)定。本研究發(fā)現(xiàn)PD-OD組與PD-NOD組UPDRS Ⅲ評分無統(tǒng)計學(xué)差異，提示PD-OD與運動癥狀的嚴(yán)重程度無關(guān)。不同研究結(jié)果存在差異可能與運動癥狀評價的時間不同有關(guān)，受到開、關(guān)期的影響。本研究于“關(guān)”期進(jìn)行評價，結(jié)果更加準(zhǔn)確。

3.5PD-OD與NMS的關(guān)系

3.5.1 PD-OD與認(rèn)知障礙：本研究顯示PD-OD患者認(rèn)知功能更差，且隨著認(rèn)知障礙加重，PD患者的嗅覺功能，尤其是嗅覺辨別及鑒別能力下降更明顯，而嗅覺察覺能力與認(rèn)知障礙無關(guān)。既往研究證實，PD患者膽堿能神經(jīng)失支配與癡呆有關(guān)[11]，而PD患者的嗅覺鑒別能力與前腦膽堿能通路的完整性有關(guān)。因此，膽堿能系統(tǒng)受損可能是PD-OD患者出現(xiàn)認(rèn)知障礙的神經(jīng)生化機(jī)制。此外，研究發(fā)現(xiàn)PD-OD患者認(rèn)知相關(guān)腦區(qū)灰質(zhì)萎縮，以梨狀皮層及眶額皮質(zhì)等嗅覺皮層[12]、殼核及尾狀核[13]更明顯，提示PD-OD患者出現(xiàn)認(rèn)知障礙的神經(jīng)解剖機(jī)制。

3.5.2 PD-OD與淡漠：研究發(fā)現(xiàn)淡漠的PD患者嗅覺鑒別能力低于無淡漠PD患者，且淡漠與嗅覺鑒別能力呈負(fù)相關(guān)[14]。還有研究提示淡漠是嗅覺減退最重要的危險因素[15]。本研究顯示，有OD的PD患者更易出現(xiàn)淡漠且程度更重；隨著淡漠加重，PD患者的嗅覺功能，尤其是嗅覺辨別及嗅覺鑒別能力減退更明顯，而嗅覺察覺能力與淡漠無關(guān)。嗅覺鑒別能力與額顳葉及邊緣系統(tǒng)，如眶額皮質(zhì)及海馬等的功能有關(guān)[16]。作者推測，與淡漠相關(guān)的額葉及邊緣系統(tǒng)等與嗅區(qū)存在廣泛的纖維聯(lián)系，為PD-OD患者出現(xiàn)淡漠提供了解剖學(xué)基礎(chǔ)。另外，長期的嗅覺減退影響患者對外部環(huán)境的反應(yīng)，進(jìn)而與淡漠有關(guān)。

3.5.3 PD-OD與RBD：RBD與OD都是PD患者臨床前期的癥狀[17]，RBD患者伴OD可預(yù)示PD的發(fā)生[18]。RBD與腦干多種神經(jīng)傳導(dǎo)通路有關(guān)，RBD患者的邊緣系統(tǒng)也存在明顯的功能障礙[19]。近期研究提示，RBD患者伴發(fā)的嗅覺閾值的改變、嗅覺辨別和鑒別能力的損傷可能與中腦邊緣系統(tǒng)通路受損有關(guān)[20]，而嗅覺系統(tǒng)與海馬等邊緣系統(tǒng)存在聯(lián)系，因此，PD-OD與RBD關(guān)系的機(jī)制可能與中腦邊緣系統(tǒng)功能障礙有關(guān)。本研究發(fā)現(xiàn)，存在OD的PD患者更易出現(xiàn)RBD，且隨著RBD的加重，嗅覺功能，尤其是嗅覺辨別及鑒別能力減退更明顯。

3.5.4 PD-OD與睡眠障礙：研究發(fā)現(xiàn)日間過度思睡為PD的獨立危險因素[21]，與PD患者嗅覺減退相關(guān)性最大的睡眠障礙為日間過度思睡。PD-OD與總體睡眠質(zhì)量呈負(fù)相關(guān)。本研究發(fā)現(xiàn)存在OD的PD患者更易發(fā)生日間過度思睡、日間過度思睡的程度更重、總體睡眠質(zhì)量下降更明顯，本研究首次發(fā)現(xiàn)PD患者日間過度思睡與嗅覺辨別能力減退相關(guān)。本研究與既往研究的結(jié)果存在差異，可能由于采用的睡眠評價量表不同有關(guān)，故需采用多導(dǎo)睡眠監(jiān)測等客觀手段進(jìn)行評價，明確PD-OD與睡眠障礙的關(guān)系。產(chǎn)生和維持睡眠的中樞位于腦干藍(lán)斑核和中縫核，沖動經(jīng)丘腦向上傳導(dǎo)至大腦皮質(zhì)。LB在上述腦區(qū)沉積可導(dǎo)致睡眠-覺醒失調(diào)[22]。另有研究提出，下丘腦分泌素及受體在睡眠調(diào)節(jié)及嗅覺傳導(dǎo)中均發(fā)揮重要作用[23]。因此，PD-OD與睡眠障礙相關(guān)的機(jī)制可能為此肽類物質(zhì)在PD患者中起到調(diào)節(jié)作用。

綜上所述，本研究結(jié)果顯示，PD患者OD的發(fā)生率高，表現(xiàn)為嗅覺察覺、辨別和鑒別能力的全面減退，PD-OD與認(rèn)知障礙、淡漠、RBD、日間過度思睡及總體睡眠質(zhì)量下降明顯相關(guān)。