孫皓晨 婁凡 李思穎 羅曉光

帕金森病(Parkinson disease，PD)是常見的神經(jīng)系統(tǒng)變性疾病，運動癥狀主要影響患者的日常生活能力，而伴發(fā)的非運動癥狀則嚴重影響患者的生活質(zhì)量。認知功能障礙是PD非運動癥狀的一個重要表現(xiàn)，分為PD輕度認知功能障礙和PD癡呆兩種類型，損害主要表現(xiàn)在視空間與執(zhí)行功能、抽象理解、記憶功能等方面。有學者認為約80%的PD患者在經(jīng)歷15～20年自然病程后會逐步進展為PD癡呆。PD認知功能障礙涉及多巴胺能神經(jīng)元丟失、路易小體形成、β-淀粉樣斑塊沉積和神經(jīng)原纖維纏結(jié)等病理機制。近期研究表明，越來越多的PD患者合并高血壓、糖尿病、高同型半胱氨酸血癥(hyperhomocysteine，HHcy)、血脂異常、吸煙等腦血管疾病危險因素，提示PD患者的認知障礙可能與上述危險因素存在相關(guān)性。現(xiàn)就PD認知功能障礙與高血壓、糖尿病、吸煙等腦血管病危險因素的相關(guān)研究進展進行綜述，為減輕或推遲PD認知功能障礙提供思路。

1 高血壓與PD認知功能障礙

高血壓是心腦血管疾病的重要危險因素之一，同時也是血管性認知障礙的危險因素。2016年一項病例對照研究共收集了1759例新發(fā)PD病例，結(jié)果顯示30.4%的PD患者合并高血壓，PD患者合并高血壓更易出現(xiàn)認知功能障礙，其OR值為2.24[1]。Vesely等[2]通過對11項PD患者腦白質(zhì)損害與認知障礙的相關(guān)性研究進行分析發(fā)現(xiàn)PD患者的腦白質(zhì)損害與認知功能損害有關(guān)。雖然該項研究沒有直接闡述高血壓與PD認知障礙之間的相關(guān)性，但考慮到研究中入組患者高血壓的發(fā)病率，以及高血壓作為腦白質(zhì)損害的獨立危險因素，作者推測該研究間接提示高血壓可加重PD認知障礙。以上研究均證明高血壓可加重PD患者的認知功能損害，尤其表現(xiàn)在執(zhí)行功能、記憶和語言等方面。

高血壓加重PD患者認知功能的損害，目前通過研究證實存在以下2種機制：(1)小膠質(zhì)細胞-神經(jīng)元線粒體-炎癥機制：高血壓引起腦血管損傷，造成腦組織缺血，小膠質(zhì)細胞激活，產(chǎn)生過多的超氧化物，超氧化物可氧化產(chǎn)生亞硝酸鹽自由基損傷神經(jīng)元核膜、細胞膜或直接損傷神經(jīng)元線粒體ATP合成酶，導致神經(jīng)元損傷[3]。激活的小膠質(zhì)細胞還可釋放腫瘤壞死因子α以及白細胞介素1、2、6和一氧化氮等多種炎性因子，激發(fā)炎癥級聯(lián)反應，進一步加重血管內(nèi)皮的損傷、血管壁膠原沉積、管腔狹窄，惡化神經(jīng)細胞血供，導致神經(jīng)細胞能量衰竭。(2)血管損傷機制：長期高血壓造成動脈玻璃樣變，對顱內(nèi)血管造成損傷，進而對灰質(zhì)神經(jīng)元、白質(zhì)造成損害。有研究認為高血壓加重PD患者認知功能損害可能與中腦黑質(zhì)、額葉以及腦干的小血管及微循環(huán)損害有關(guān)。也有研究證實血漿白蛋白通過損傷的血管外滲入組織液，發(fā)揮其神經(jīng)元毒性作用，協(xié)同影響PD患者認知功能[4]。此外，有研究認為長期高血壓、腦血管血流調(diào)節(jié)紊亂將導致腦白質(zhì)變性。腦白質(zhì)變性產(chǎn)生的髓鞘及軸突的病變可降低神經(jīng)傳導速度，影響外來信息的接收、處理和儲存，最終導致執(zhí)行功能受損、記憶能力減退[5]。

除上述機制外，血管性癡呆相關(guān)機制可能也參與其中，共同加重了PD患者認知功能的損害。

2 糖尿病與PD認知功能障礙

糖尿病作為腦血管疾病的另一個重要危險因素，近年來相關(guān)研究提示其可加重PD患者認知功能障礙，且主要表現(xiàn)在注意、執(zhí)行功能、記憶方面。Bohnen等[6]研究發(fā)現(xiàn)PD合并糖尿病患者認知量表評分得分顯著低于PD非糖尿病患者，提示糖尿病是PD認知功能損害的一個危險因素。Fukada等[7]通過社區(qū)研究進一步證實PD合并糖尿病患者大腦額葉以及海馬相對于對照組PD非糖尿病患者萎縮更加嚴重，認知功能量表得分更低。

長期高血糖狀態(tài)，除通過前文提及的血管損傷途徑造成腦灰質(zhì)、腦白質(zhì)損傷，進而造成PD患者認知損害外，可能還存在以下途徑：(1)胰島素受體途徑：機體內(nèi)細胞表面分布有胰島素受體，研究提示神經(jīng)元細胞表面分布的胰島素受體與體液中的胰島素結(jié)合，發(fā)揮胰島素的營養(yǎng)作用[8]，胰島素受體在不同腦區(qū)的神經(jīng)元上分布略有不同，如海馬區(qū)神經(jīng)元的胰島素受體密度較高。對于合并糖尿病的患者，血糖水平的波動除造成神經(jīng)元葡萄糖代謝紊亂外，還會削弱胰島素的神經(jīng)營養(yǎng)能力，從而造成神經(jīng)元功能的損害、也是造成患者認知功能損害的重要原因[9]。(2)糖尿病患者體內(nèi)糖基化終產(chǎn)物(advanced glycation end products，AGEs)含量增加：AGEs是指在非酶促條件下，蛋白質(zhì)、氨基酸、脂類或核酸等大分子物質(zhì)的游離氨基與還原糖的醛基經(jīng)過縮合、重排、裂解、氧化修飾后產(chǎn)生的一組穩(wěn)定的終末產(chǎn)物，其含量多少與血糖水平有關(guān)[10]。AGEs發(fā)揮神經(jīng)元毒性作用直接促使神經(jīng)元凋亡，也可通過加重腦內(nèi)炎癥反應、加速腦血管硬化等間接作用損害神經(jīng)元，損害患者認知功能[11]。(3)血糖不穩(wěn)加重認知損害：糖尿病患者極易出現(xiàn)血糖不穩(wěn)，認知功能尤其是注意力對血糖降低最為敏感。低血糖發(fā)生后，患者的認知功能迅速惡化，但恢復卻相當緩慢。低血糖還可以誘發(fā)焦慮、抑郁以及恐懼，這些惡性心境的改變又會反作用于血糖的控制，如此反復發(fā)作的嚴重低血糖會使認知功能的損傷累加[12]。

近來，有研究提示PD患者應用胰高血糖素樣肽(GLP-1)受體激動劑可改善認知障礙。GLP-1是一段在腸黏膜的L細胞中由胰高血糖素原基因表達的羧基端肽鏈序列，其通過保護胰島細胞、促進胰島β細胞分泌胰島素發(fā)揮降糖作用。在PD動物模型中，GLP-1類似物可通過MAPKⅡ、Erk1/2途徑促進神經(jīng)生長因子及腦源性神經(jīng)生長因子的表達，改善多巴胺能神經(jīng)元的功能[13]。對PD患者的臨床研究也表明，利用艾塞那肽控制PD合并糖尿病患者血糖1年后，患者認知功能和運動癥狀較應用艾塞納肽均有好轉(zhuǎn)，應用利拉魯肽、利西拉肽也具有相類似的神經(jīng)保護作用[13-14]。期待有更多相關(guān)臨床研究為改善PD患者認知損害開創(chuàng)新的治療途徑。

3 HHcy與PD認知功能障礙

同型半胱氨酸(homocysteine，Hcy)是體內(nèi)甲硫氨酸去甲基后形成的含硫氨基酸，其在血液中的含量升高亦被證實為腦血管疾病危險因素。截至目前有大量針對HHcy與PD認知功能障礙的相關(guān)性的研究，但結(jié)果尚存在爭議，近來一項納入16項相關(guān)臨床研究的薈萃分析表明HHcy為PD患者認知功能損害的危險因素[15]。

結(jié)合目前研究，HHcy加重PD認知障礙的機制分為以下幾個方面：(1)Hcy的神經(jīng)毒性作用：Hcy作為興奮性氨基酸刺激神經(jīng)元N-甲基-D-天冬氨酸(NMDA)受體和谷氨酸受體的配體，引起神經(jīng)細胞線粒體功能障礙、自由基和胞漿鈣累積，激活細胞凋亡途徑，從而誘導多巴胺能神經(jīng)元細胞凋亡[16]。在PD動物模型中，高濃度Hcy可通過抑制甲基化，阻礙DNA損傷后修復，增強神經(jīng)細胞對環(huán)境毒素和淀粉樣蛋白的毒性的敏感性，從而促進細胞凋亡[17]。(2)Hcy促進路易小體形成：PD患者重要的病理特征為腦組織路易小體的形成，其主要成分為140個氨基酸組成的α-突觸蛋白，近年來研究認為大腦皮質(zhì)和邊緣系統(tǒng)的路易小體是PD認知損害的最主要、最特異性病理改變[18]。研究提示Hcy可增加神經(jīng)元內(nèi)α-突觸蛋白含量，介導神經(jīng)元損傷，加重患者認知損害[19]。(3)Hcy的微循環(huán)損傷：Hcy通過抑制內(nèi)皮細胞一氧化氮合成酶的活性，損害血管內(nèi)皮舒張功能，還可通過蛋白質(zhì)同型半胱氨酸化、激活體液及細胞免疫、影響血管平滑肌細胞功能、促進脂質(zhì)沉積等途徑造成血管損傷[20-21]。另外，Hcy的代謝產(chǎn)物同型半胱氨酸硫內(nèi)脂對內(nèi)皮細胞具有直接的毒性作用。血液中高含量的Hcy通過以上幾種方式損傷神經(jīng)系統(tǒng)的血液循環(huán)，進而造成中樞神經(jīng)系統(tǒng)灰質(zhì)、白質(zhì)損害，進而影響患者認知功能。

此外，目前PD的藥物治療主要為多巴胺替代治療，有研究提示長期口服左旋多巴，會導致患者血漿及腦脊液中Hcy水平升高[15]。其原因為左旋多巴在體內(nèi)被兒茶酚-氧位-甲基轉(zhuǎn)移酶(COMT)甲基化，進而干擾Hcy代謝，導致血漿中Hcy蓄積，最終導致血液、腦脊液中的Hcy含量升高。有研究報道PD患者服用恩他卡朋(外周COMT抑制劑)可有效降低PD患者血漿Hcy水平[22]。故補充B族維生素或聯(lián)合應用COMT抑制劑等降低血漿Hcy的治療措施可作為降低PD認知損害發(fā)生風險的一個新方法。

4 血脂異常與PD認知功能障礙

血脂異常作為腦血管病危險因素，近年來國內(nèi)外臨床研究表明高膽固醇血癥、混合型高脂血癥、低高密度脂蛋白膽固醇血癥等血脂異?？蓪е虏煌潭鹊恼J知功能障礙。Cramer等[23]對1674名非PD且認知功能正常的社區(qū)人群進行了為期5年的隨訪研究發(fā)現(xiàn)他汀類降脂藥物能使認知功能障礙發(fā)病率降低約50%。

目前尚無以PD患者為研究對象來探索血脂異常與PD認知障礙的相關(guān)性的研究，目前發(fā)現(xiàn)血脂異?？赏ㄟ^VD途徑影響認知功能。體內(nèi)脂質(zhì)代謝紊亂產(chǎn)生大量自由基，機體抗氧化系統(tǒng)功能減弱，導致氧化應激明顯加重，進而引起血液流變學改變和微血管管壁增厚、玻璃樣變等改變，最終導致管腔閉塞，引起腦組織缺血缺氧，變性及脫髓鞘改變，進而損傷認知功能。關(guān)于血脂異常對PD患者認知損害的特異性作用及降脂治療對PD患者認知功能的改善作用還需要更多基礎及臨床試驗進一步探索。

5 吸煙與PD認知功能障礙

吸煙為腦血管病的重要危險因素，目前學者對于吸煙對PD認知功能的影響尚存爭議。有研究報道煙草中的尼古丁具有神經(jīng)保護作用，長期規(guī)律吸煙患者不僅比不吸煙患者罹患PD幾率小1/3，且不會加重PD患者的認知功能損害[24-28]，甚至有研究得出了吸煙總量與神經(jīng)保護作用的量效曲線[29]。但也有隊列研究認為吸煙不具有降低PD發(fā)病率、延緩病情進展的作用，反而會加重患者運動癥狀以及認知功能障礙[30-32]。

結(jié)合目前文獻報道，吸煙對神經(jīng)的保護作用主要在于尼古丁的神經(jīng)保護作用。神經(jīng)型煙堿乙酰膽堿受體(nAChR)與認知功能、記憶功能、神經(jīng)遞質(zhì)釋放調(diào)節(jié)功能及神經(jīng)保護功能等多種大腦功能有關(guān)。動物實驗發(fā)現(xiàn)大劑量間斷給予尼古丁后，成年小鼠神經(jīng)元細胞nAChR激活，纖維生長因子-2表達水平上調(diào)，通過促進神經(jīng)元前體細胞增殖而產(chǎn)生神經(jīng)保護作用[33]。目前相關(guān)臨床研究表明尼古丁增強了PD患者神經(jīng)元的抗氧化能力，改善了神經(jīng)元功能[34-35]。另一方面，吸煙會引起腦血管損傷，造成腦白質(zhì)損害以及過度氧化應激后的腦灰質(zhì)損傷，加重神經(jīng)元功能缺失[36]。吸煙與PD認知功能障礙的相關(guān)性目前尚不明確，潛在機制尚需進一步研究。

綜上所述，PD患者認知障礙的具體機制極其復雜，高血壓、糖尿病、HHcy以及血脂異常等作為PD認知功能障礙的危險因素，通過神經(jīng)毒性作用、神經(jīng)免疫機制、血管微循環(huán)機制、氧化應激機制等加重PD患者認知功能障礙。針對上述危險因素采取相應的干預措施可延緩PD患者認知功能惡化，甚至改善其認知功能?？紤]到吸煙對血管內(nèi)皮的損害以及尼古丁的神經(jīng)保護因素，吸煙對PD患者認知功能的影響仍不明確，仍需要更多更深入的研究來揭示其對PD認知功能的作用。隨著醫(yī)學科學的發(fā)展，人們對PD認知功能障礙的認識越來越深刻，為開創(chuàng)改善PD認知功能障礙的新療法、新藥物，為疾病修飾治療提供基礎，進而提高PD患者生活質(zhì)量。