李志剛

作者單位：510080 廣州 廣東省醫(yī)學(xué)科學(xué)院 廣東省人民醫(yī)院婦科

長期以來，開腹手術(shù)是宮頸癌治療的主要術(shù)式，亦是早期宮頸癌重要的治療手段之一。近20年來，隨著腹腔鏡技術(shù)的發(fā)展及微創(chuàng)手術(shù)的優(yōu)勢，微創(chuàng)根治性子宮切除術(shù)（radical hysterectomy，RH）在臨床上得到廣泛應(yīng)用，并被臨床醫(yī)師和患者接受。微創(chuàng)手術(shù)（minimally invasive surgery，MIS）治療早期宮頸癌的臨床療效如何目前仍缺乏有說服力的證據(jù)，或者說缺乏足夠的隨機(jī)對照試驗(yàn)數(shù)據(jù)。因此，2018年美國婦科腫瘤學(xué)會（society of gynecological oncology，SGO）年會上公布的2篇關(guān)于MIS治療早期宮頸癌的突破性摘要因結(jié)果出乎意料而備受業(yè)內(nèi)關(guān)注。隨后，在2018年美國臨床腫瘤學(xué)會（American society of clinical oncology，ASCO）年會上公布的另一項(xiàng)研究亦有類似發(fā)現(xiàn)。

2018年SGO公布的摘要涉及兩項(xiàng)研究，一項(xiàng)為隨機(jī)前瞻性臨床試驗(yàn)，另一項(xiàng)為回顧性研究。兩項(xiàng)獨(dú)立的研究結(jié)果提示，在接受根治性子宮切除術(shù)的早期宮頸癌患者中，MIS治療（包括機(jī)器人輔助手術(shù)）的患者疾病復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)顯著增加。

1 SGO的隨機(jī)前瞻性臨床試驗(yàn)

美國休斯敦德克薩斯大學(xué)安德森癌癥中心的Pedro T.Ramirez在SGO年會上，報(bào)告了由澳大利亞昆士蘭婦科腫瘤中心（Queensland（Australia）Center for Gynecological Cancer）資助的一項(xiàng)前瞻性、隨機(jī)、國際多中心非劣性Ⅲ期臨床試驗(yàn)［1］：早期宮頸癌患者腹腔鏡、機(jī)器人或開腹根治性子宮切除術(shù)（Laparoscopic Approach to Cervical Cancer，LACC；Clinical Trials.gov Identifier：NCT 00614211）的主要結(jié)果。研究目的是探討與標(biāo)準(zhǔn)開腹根治性子宮切除術(shù)（Trans-Abdominal RH，TARH）比較，接受腹腔鏡或機(jī)器人MIS患者的無病生存（disease-free survival，DFS）并不差。即研究者要檢測如下假設(shè)：MIS所導(dǎo)致的DFS與TARH相關(guān)DFS的差距不超過7.2%。為了確保標(biāo)準(zhǔn)統(tǒng)一，有意愿參與試驗(yàn)的癌癥中心或醫(yī)院，需預(yù)先提交10例MIS治療早期宮頸癌的病例資料（其中包括2例未剪輯MIS手術(shù)視頻）至中央審核委員會審核。最后共33家機(jī)構(gòu)參與了臨床試驗(yàn)，其中包括中國大陸醫(yī)院2家。入選患者為確診的IA1期（淋巴脈管浸潤）到IB1期的早期宮頸癌，組織學(xué)亞型為鱗狀細(xì)胞癌、腺癌或腺鱗癌。入組時(shí)間從2008年6月開始，數(shù)據(jù)與安全監(jiān)測委員會（data and safety monitoring committee）實(shí)施中期分析且確認(rèn)雙盲的治療組之一存在安全問題時(shí)終止了該試驗(yàn)。入組情況如下：按照1：1比例隨機(jī)分組，入組終止時(shí)312例患者隨機(jī)分至TARH組，319例患者分至MIS組；多數(shù)患者臨床分期為IB1期（兩組中占92%）。治療組的年齡（兩組平均年齡46歲）、BMI（中位BMI為26 vs 27）等基線特征均衡。TARH組患者88%接受隨機(jī)治療，MIS組91%接受隨機(jī)治療（中轉(zhuǎn)開腹率為3%）。入組終止并開始數(shù)據(jù)分析時(shí)，40%有關(guān)主要終點(diǎn)數(shù)據(jù)已經(jīng)完成，總生存率數(shù)據(jù)完成37%，對主要終點(diǎn)指標(biāo)的檢驗(yàn)效能超過80%，中位隨訪時(shí)間為2.5年。

意向性分析顯示，開腹手術(shù)組4.5年DFS為96.5%，MIS組為86.0%，超過了7.2%的非劣性界值（TARH96.5%vs MIS 86%,95%CI：16.4%～4.7%,P=0.87），意味著對開腹手術(shù)有利的風(fēng)險(xiǎn)比差異接近13%。按方案分析顯示開腹手術(shù)4.5年DFS為97.6%，MIS組為87.1%，開腹手術(shù)具有12%的風(fēng)險(xiǎn)比優(yōu)勢。

研究者還發(fā)現(xiàn)，MIS組發(fā)生DFS事件的風(fēng)險(xiǎn)是開腹組的3.74倍（7/312 vs 27/319,HR=3.74,95%CI：1.63～8.58,P=0.002），經(jīng)調(diào)整年齡、BMI、疾病分期、淋巴脈管浸潤、淋巴結(jié)受累以及ECOG狀態(tài)后結(jié)果亦一致。此外，MIS組發(fā)生死亡的風(fēng)險(xiǎn)是開腹組的6倍（3/312 vs 19/319,HR=6.00,95%CI：1.48～20.3,P=0.004）。兩組術(shù)中并發(fā)癥發(fā)生率差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均為11%，P=0.76）。MIS組復(fù)發(fā)27例，開腹組復(fù)發(fā)7例，MIS組復(fù)發(fā)率較開腹手術(shù)組約高4倍；在隨訪4.5年時(shí)MIS與開腹手術(shù)組DFS的HR為3.74。令人矚目的是，在中位隨訪2.5年期間，接受保守性手術(shù)死亡患者更多，MIS與開腹手術(shù)死亡患者分別為19例和3例。盡管絕對數(shù)量依然很少，但這種差異提示，接受MIS的婦女，在隨訪期間死亡風(fēng)險(xiǎn)是開腹手術(shù)的6倍。

研究者認(rèn)為在這項(xiàng)前瞻性對照試驗(yàn)中，與開腹手術(shù)比較，MIS與更高的復(fù)發(fā)率、更差的總生存率及更高的局部區(qū)域性復(fù)發(fā)率有關(guān)。MIS的4.5年DFS亦較差。因此，建議告知患者，與開腹手術(shù)比較，盡管微創(chuàng)手術(shù)可帶來一些無法比擬的獲益，但療效可能受影響。另外，在2018年ASCO會議上，西北大學(xué)Daniel J.Margul博士采用國家癌癥數(shù)據(jù)庫（ational cancerdate base，NCDB）分析了2010年至2013年共1661例IB1期宮頸癌患者的資料，比較開腹手術(shù)、機(jī)器人與腹腔鏡行RH的患者，結(jié)果發(fā)現(xiàn)腫瘤大小為2～4 cm的IB1期宮頸癌患者，MIS與更差的總生存期相關(guān)，與LACC試驗(yàn)結(jié)論基本一致。

2 SGO的回顧性分析

在2018年SGO年會上，同樣來自安德森癌癥中心的J.AlejandroRauh-Hain報(bào)告另一項(xiàng)研究［2］，即早期宮頸癌患者M(jìn)IS治療效果比較，也得出類似出乎意料的結(jié)果。

研究者采用兩個(gè)國家數(shù)據(jù)庫數(shù)據(jù)，回顧性分析MIS或開腹子宮切除術(shù)全因死亡率，評估臨床實(shí)踐中行MIS患者的4年生存率，探討大宗美國接受根治性子宮切除術(shù)的宮頸癌婦女中，MIS與生存的關(guān)系。NCDB覆蓋了美國70%新診斷的癌癥患者。經(jīng)篩選，2010年至2012年確診為IA2期或IB1期并接受根治性子宮切除術(shù)和盆腔淋巴結(jié)切除術(shù)的各種組織學(xué)類型宮頸癌患者入組研究。研究者采用傾向性指數(shù)分析，確保兩個(gè)治療組資料的均衡性。傾向指數(shù)用逆概率處理加權(quán)法（inverse proba-bility treatment weighting，IPTW），比較通過 MIS或開腹接受RH的婦女。生存分析采用Kaplan-Meier與Cox比例風(fēng)險(xiǎn)回歸模型。實(shí)施中斷時(shí)間序列分析評估是否因采用MIS而導(dǎo)致生存時(shí)間改變。此外，采用來自美國國家腫瘤研究所（Surveillance,Epidemiology,and End Results，SEER）登記項(xiàng)目數(shù)據(jù)，以判定MIS根治性子宮切除術(shù)如何影響生存狀況。

研究者確認(rèn)，美國2006年開始應(yīng)用MIS。收集2000年至2006年數(shù)據(jù)，測算應(yīng)用MIS前患者的生存趨勢，目的是判斷4年相對生存率趨勢是否存在顯著性差異。在研究的隊(duì)列中1 166例（52.5%）患者接受開腹根治性子宮切除術(shù)，1 055例（47.5%）接受MIS，其中MIS組機(jī)器人手術(shù)833例（79.0%）。接受MIS的患者以白人種常見，大多有個(gè)人保險(xiǎn)，且來自更高收入與高教育水平地區(qū)，在學(xué)術(shù)中心接受治療，腫瘤的體積更小、分化更好，且腺癌常見。分析顯示，在傾向匹配隊(duì)列中，所有的協(xié)變量平衡性好。兩組宮旁浸潤（12%vs9%,P=0.09）、邊緣陽性（5%vs 5%,P=0.47）或淋巴結(jié)受侵（11%vs 9%,P=0.15）差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。MIS組中位隨訪時(shí)間為51個(gè)月，開腹手術(shù)組為53個(gè)月。

MIS與開腹手術(shù)之間的風(fēng)險(xiǎn)比為1.48（95%CI：1.10～1.98），接受MIS的患者死亡風(fēng)險(xiǎn)比開腹手術(shù)患者高48%；且4年內(nèi)MIS組調(diào)整后的死亡可能性為8.4%，開腹手術(shù)組為5.8%。在敏感性分析中死亡風(fēng)險(xiǎn)持續(xù)增加：輔助療法的 HR 為 1.44（95%CI：1.07～1.93），機(jī)器人輔助的HR為 1.39（95%CI：1.01～1.91），傳統(tǒng)腹腔鏡手術(shù)的 HR 為 1.42（95%CI：0.93～2.18），剔除無 MIS 醫(yī)院后的 HR 為1.33（95%CI：1.05～1.60）。

在中斷時(shí)間序列，尚未采用MIS前（2000年至2006年），隨著時(shí)間推移生存率并無顯著性變化趨勢。MIS的應(yīng)用與變化趨勢顯著相關(guān)（P=0.02），2006年后的4年，生存率每年下降 1.0%（95%CI：0.3～1.6）。提示隨著 MIS應(yīng)用增加，生存率傾向降低，且差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，4年間與開腹手術(shù)比較采用MIS的死亡風(fēng)險(xiǎn)約高50%。研究者發(fā)現(xiàn)與開腹手術(shù)比較，MIS與早期宮頸癌患者更低生存率有關(guān)。

針對上述SGO 2項(xiàng)研究結(jié)果，安娜堡密歇根大學(xué)的Shitanshu Uppal用2周時(shí)間審閱2項(xiàng)研究，表示對2項(xiàng)研究報(bào)道的意料之外結(jié)果，他本人經(jīng)歷了從否認(rèn)與憤懣、不能討價(jià)還價(jià)、沮喪也不是選擇、正在逐步接受這一切事實(shí)的“哀傷的五個(gè)階段”。他并不質(zhì)疑公布的數(shù)據(jù)，且同意這些研究的結(jié)果必須跟患者討論、溝通。但是，他注意到LACCⅢ期臨床試驗(yàn)存在些局限性：由于患者入組緩慢，試驗(yàn)因631例患者的無效分析而終止，而不是740例患者；相當(dāng)數(shù)量的有關(guān)組織病理學(xué)關(guān)鍵資料依然未知，包括1/3病例的腫瘤大??；與機(jī)器人輔助手術(shù)比較，MIS組明顯往傳統(tǒng)腹腔鏡手術(shù)傾斜（84%vs 16%）。因此對于研究結(jié)果應(yīng)持謹(jǐn)慎態(tài)度。至于回顧性分析，對處于研究階段的患者，鼓勵監(jiān)測近年的生存資料，尋找生存下降潛在的其他因素，并且證明與MIS的相關(guān)性。

此外，Shitanshu Uppal也已考慮如放棄微創(chuàng)手術(shù)，將發(fā)生哪些令人困惑的問題。他提供的相關(guān)資料與數(shù)據(jù)表明：根據(jù)2015年國家住院患者樣本，如所有患者均回歸接受開腹手術(shù)，每年1 000例患者中，將導(dǎo)致增加并發(fā)癥85例，輸血70例，大約死亡2例。另一項(xiàng)最近有關(guān)MIS的分析認(rèn)為，與開腹手術(shù)比較，增加微創(chuàng)手術(shù)，每年1 000例患者中將額外挽救6個(gè)生命。采用較低的對死亡估計(jì)，開腹手術(shù)可在每1000例中挽救2.60個(gè)生命，而較高的估計(jì)是凈丟失1.25個(gè)生命；而LACC數(shù)據(jù)顯示若放棄微創(chuàng)手術(shù)，每1000例患者中可挽救4.75個(gè)生命。

由于一些關(guān)鍵資料尚未公布，因此如何看待MIS治療宮頸癌，要達(dá)成可以提供參考的共識為時(shí)尚早。制定2019年第一版即最新版NCCN指南的專家組成員在討論部分，仍然討論是否應(yīng)推薦腹腔鏡或機(jī)器人手術(shù)用于宮頸癌治療與分期等問題，而在一些NCCN成員機(jī)構(gòu)，對有選擇的患者早已可以滿意地、常規(guī)地實(shí)施腹腔鏡分期、淋巴結(jié)切除術(shù)以及根治性子宮切除術(shù)。同時(shí)，專家也提到LACC試驗(yàn)有望提供關(guān)于開腹或微創(chuàng)治療宮頸癌結(jié)局比較的明確數(shù)據(jù)。然而，在該指南的流程圖“評估與手術(shù)分期原則”部分有這樣的腳注：在早期宮頸癌患者的隨機(jī)對照試驗(yàn)中，與開腹手術(shù)比較，腹腔鏡手術(shù)生存結(jié)局更差?；谶@些新近公布的結(jié)果，在獲得更多的數(shù)據(jù)前，應(yīng)該就不同手術(shù)路徑的風(fēng)險(xiǎn)與獲益進(jìn)行認(rèn)真咨詢［3］。或許，這就是LACC試驗(yàn)的結(jié)論促使權(quán)威指南的更新。

SGO與ASCO的摘要所帶來的警示或許是接受微創(chuàng)手術(shù)的早期宮頸癌患者復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)可能更高，生存率可能受影響。盡管確切的原因不一而足，但目前諸多專家較一致地積極呼吁強(qiáng)調(diào)術(shù)中牢記無瘤觀念與原則。癌癥治療中患者生存率持續(xù)提高是醫(yī)者孜孜不倦的追求。當(dāng)一種治療手段存在危及生存的潛在風(fēng)險(xiǎn)時(shí)，至少應(yīng)該引起警惕，不可熟視無睹。當(dāng)然，輕言放棄，并不足取，不斷改進(jìn)手術(shù)操作的安全性，積累更多的資料，乃正道也。