魏海濤，李竹琴

心血管疾?。–VD）是嚴重威脅人類健康的疾病之一，隨著人們對急性心肌梗死（AMI）的重視，經(jīng)皮冠狀動脈脈介入治療（PCI）的推廣以及術后規(guī)范的藥物治療，AMI的救治已經(jīng)取得了重要的成果。但是，仍滿足不了廣大臨床醫(yī)生對AMI后心力衰竭（HF）、惡性心律失常、猝死等心血管事件的預測。目前，對于心血管疾病的預后的標志物分為心肌損傷標志物、炎癥標志物、心力衰竭標志物、斑塊不穩(wěn)定標志物以及microRNAs?，F(xiàn)依據(jù)近年來研究的新進展對心血管疾病預后的新興標志物作一介紹。

1 心肌損傷標志物

1.1 肌鈣蛋白肌鈣蛋白（troponin）是控制肌球蛋白和肌動蛋白相互作用的心臟調(diào)節(jié)蛋白，它主要由三種不同的亞基組成：心肌肌鈣蛋白T（TNT）、心肌肌鈣蛋白I（TNI）和肌鈣蛋白C（TNC）。TNI只存在心肌細胞中，TNT不僅存在心肌細胞中，骨骼肌中也存在[1]。和其它標志物相比，目前，TNI和TNT是診斷心肌損傷敏感性和特異性最佳的標志物。

雖然TNI和TNT是診斷AMI的敏感性和特異性的標志物，但對于AMI的預后的危險性的研究較少。Kurz等[2]在對AMI的患者的隨訪中發(fā)現(xiàn)，高水平的TNT患者中心血管事件發(fā)生高達兩倍左右。Shah等[3]在AMI患者隨訪中發(fā)現(xiàn)TNI呈陽性的患者在住院期間的病死率高于肌酸激酶同工酶（CKMB）陽性的患者。最近一項在對穩(wěn)定型心絞痛和糖尿病患者5年的隨訪中發(fā)現(xiàn)，超敏TNI的升高幅度與全因死亡率、AMI、猝死和HF的發(fā)生率相關[4]。以上研究表明，TNI和TNT可以作為心血管疾病預后的標志物。

1.2 心臟型脂肪酸結合蛋白1971年Ockner在研究腸道脂肪酸時首次發(fā)現(xiàn)脂肪酸結合蛋白（FABP），它是一族多源性細胞胞質(zhì)蛋白，由126-134個氨基酸組成的小分子蛋白，分子量為12-16 kDa，廣泛存在于哺乳動物的組織細胞中。FABP在脂肪酸攝取、轉(zhuǎn)運及代謝調(diào)節(jié)中發(fā)揮重要作用。心臟型脂肪酸結合蛋白（H-FABP）屬于FABP家族中的一種，主要存在于心肌中，但在骨骼肌、腎臟、肝臟及小腸中也存在，由于其含量甚微可以忽略不計[5]。

Kabekkodu等[6]在對胸痛開始4 h內(nèi)的AMI患者分析發(fā)現(xiàn)：H-FABP的敏感性（60%）遠超于TNI（18.8%）和CK-MB（12.5%），然而，其特異性（23.5%）遠低于TNI（66.7%）和CKMB（100%）。隨后Matsumoto等[7]證明H-FABP在AMI恢復期具有重要的臨床意義，H-FABP濃度持續(xù)升高是預測全因死亡率和AMI后HF再入院率的獨立預測因子。上述研究表明：H-FABP是更強、更好的預測AMI患者預后不良事件的心肌標志物。

2 炎癥標志物

2.1 超敏C反應蛋白C反應蛋白是屬于穿透素家族的先天性免疫反應蛋白質(zhì)。它是心血管疾病非特異性的炎癥標志物，本身介導動脈粥樣硬化血栓形成。此外，在接受PCI治療的患者中較高的CRP水平可以預測10年的生存率和再次梗死率。同樣，歐洲心臟病學會也將超敏C反應蛋白（hs-CRP）作為a類Ⅱb的推薦建議，說明hs-CRP可能作為患者的風險評估的一項不尋常或者中度的心血管風險的指標[8]。上述研究證實，hs-CRP可以作為心血管事件的獨立預測生物標志物。

2.2 纖維蛋白原纖維蛋白原是19世紀第一個被發(fā)現(xiàn)的凝血因子，其是由肝臟合成的急性反應蛋白，在急性炎癥性疾病患者的血液循環(huán)中達7 mg/ml。此外，它還在血小板聚集、內(nèi)皮損傷、血漿粘度及血栓形成中發(fā)揮著重要作用。

纖維蛋白原升高的水平與心血管事件的發(fā)生密切相關。由31個研究中心、15余萬非心血管疾病患者參與的前瞻性研究證實：纖維蛋白原濃度與心血管和非心血管的事件的發(fā)生相關[9]。表明纖維蛋白原是冠心病、卒中、死亡率的危險因子。而且，纖維蛋白原是由三個多肽鏈組成，即：Aα， Bβ和γ。正常人血液循環(huán)中的有8%～15%纖維蛋白原包含一個γA/γ′鏈。最近一項大型前瞻性研究證實γ′纖維蛋白原與心血管事件、缺血性卒中、外周動脈疾病、HF和猝死存在正相關性[10]。上述研究證實：纖維蛋白原可以作為預測心血管風險的標志物。

3 心力衰竭標志物

3.1 利鈉肽利鈉肽（NP）主要是和維持水鈉平衡有關的環(huán)狀多肽。目前已經(jīng)發(fā)現(xiàn)的有心房鈉尿肽（ANP）、腦鈉肽（BNP）、C型鈉尿肽（CNP）、D型鈉尿肽（DNP）。ANP和BNP分別是由心房肌和心室肌細胞分泌。在心肌壓力負荷增加的情況下誘導BNP的基因促使其以酶原的形式分泌，然后BNP裂解成生物學更加穩(wěn)定的NT-proBNP。目前，BNP和NT-proBNP是診斷HF的最佳指標。

相關研究表明，與傳統(tǒng)標志物相比，NT-proBNP是獨立的預測HF事件和提高HF預測價值的獨立因子[11]。Pesaro等[12]在對近2000例住院的AMI患者中年齡和病死率較高的170余例亞組進行連續(xù)檢測BNP，在調(diào)整病死率模型中發(fā)現(xiàn)，高水平的BNP和住院期間病死率密切相關，ROC曲線也再次證實了BNP是住院病死率的最佳預測因子（曲線下面積AUC=0.75；95%CI：0.64～0.86）。綜述所述，BNP或者NT-proBNP可作為心血管預后的獨立預測因子。

3.2 生長刺激表達基因2蛋白生長刺激表達基因2蛋白（ST2），屬于白介素受體-1家族的一員，是以可溶性形式（ST2或者sST2）和跨膜受體的形式（ST2L）存在[13]。ST2是近年來研究較多的新興標志物。

據(jù)報道，在AMI、急性心力衰竭（AHF）和慢性心力衰竭（CHF）中高濃度的ST2增加死亡風險和非致命性心血管事件，如：加重HF、再次AMI和猝死。同樣，Dieplinger等[14]學者在對穩(wěn)定型心絞痛患者的研究中發(fā)現(xiàn)：增加的sST2是預測長期死亡率的獨立因子和提供預后不良的信息。綜述所述，ST2可以作為心血管預后的獨立因子。目前對于ST2僅限于理論研究，還沒有在臨床中得到廣泛的推廣應用。

4 斑塊不穩(wěn)定標志物

4.1 髓過氧化物酶髓過氧化物酶（MPO）屬于血紅素過氧化物家族，在炎癥刺激下由多形核白細胞、中性粒細胞、單核細胞產(chǎn)生。MPO主要作用是和斑塊的形成和破裂有關。Yunoki等[15]觀察到MPO的水平和高密度脂蛋白存在顯著的負相關性，特別是在穩(wěn)定型和不穩(wěn)定型心絞痛患者中，這意味著MPO在冠狀動脈斑塊不穩(wěn)定中起著重要作用。

2001年首次報道了MPO水平與心血管疾病預后的關系。接下來一系列橫斷面研究再次證實了MPO作為循環(huán)炎癥標志物在急性冠脈綜合征（ACS）、HF、冠心?。–AD）等疾病中的作用。然而，MPO水平與AMI預后的風險需要進一步的相關研究，并且臨床醫(yī)生并不把MPO生物標志物作為常規(guī)的檢測指標。

4.2 基質(zhì)金屬蛋白酶基質(zhì)金屬蛋白酶（MMPs）是一類依賴金屬鋅離子的內(nèi)肽酶家族系統(tǒng)。MMPs具有削減動脈內(nèi)膜斑塊和破壞細胞外基質(zhì)從而導致斑塊破裂的作用[16]。MMPs依據(jù)其作用不同分為：①膠原酶類：MMP-1、MMP-8、MMP-13和MMP14；②明膠酶類：MMP-2和MMP-9；③基質(zhì)降解酶類：MMP-3、MMP-7、MMP-10和MMP-11[17]。

相關研究已證實：MMP-2、MMP-8和MMP-9通過降解斑塊基質(zhì)內(nèi)部結構從而導致動脈粥樣斑塊破裂和引起一系列臨床事件。MMP-2在AMI后可以在血液循環(huán)中被檢測，而且可以作為急性冠脈綜合征全因死亡的獨立預測因子。與MM-2相比，在頸動脈斑塊中增高的MMP-8預示著斑塊不穩(wěn)定，而且在隨訪中發(fā)現(xiàn)，高水平的MMP-8與心血管事件密切相關[18]。最近，Goncalves等[19]研究發(fā)現(xiàn)：MMP-7和MMP-12在2型糖尿病中也升高，并且其升高的水平預示著動脈硬化的嚴重程度和增多的不良心血管事件。

5 microRNAs

近年來MicroRNAs在心血管病理生理上的作用是研究的熱點。microRNAs是小的、單鏈、非編碼RNAs，通過與靶信使RNA結合來調(diào)控轉(zhuǎn)錄后蛋白質(zhì)的翻譯[20]，從而參與細胞的多種生命進程，如增生、遷移、衰老及凋亡等。目前，其在臨床中的應用也得以重視。

MicroRNAs在血液循環(huán)中存在、穩(wěn)定并且可被檢測。一些心臟相關的RNAs在AMI的早期在血液循環(huán)中可以被檢測，這可能用來縮短AMI的診斷時間[21]。而且，Karakas等[22]發(fā)現(xiàn)單鏈RNAs在心血管猝死風險和二級預防上存在明顯的相關性。但是，目前沒有研究顯示單一的RNA對于AMI預后的臨床意義，可能是由于目前的檢測技術的原因限制了其在AMI預后的應用。

6 展望

盡管目前有各種新興標志物，但沒有一種特異性標志物可以獨立的預測心血管預后的風險。在臨床工作中，仍需要結合患者的癥狀、體征及輔助檢查進行綜合的分析。相信在不久的將來，隨著檢測技術的進步，更加敏感、特異的標志物可以獨立的預測心血管預后的風險。