張穎， 周建中

致心律失常性右室心肌病（ARVC），又稱致心律失常性右室發(fā)育不良心肌?。ˋRVD/C），是一種罕見的、以心律失常和心源性猝死風(fēng)險(xiǎn)增加為特征的原發(fā)性心肌疾病。ARVC為一種常染色體顯性遺傳病，主要病變部位位于右心室，但也可有不同程度左室病變，甚至可以左室病變?yōu)橹鱗1]，其病理特征為心室內(nèi)的心肌萎縮和被纖維脂肪組織替代，片狀炎癥細(xì)胞通?？稍趬乃赖男募〖?xì)胞中發(fā)現(xiàn)，提示著ARVC可能有免疫系統(tǒng)的參與[2,3]。ARVC是運(yùn)動(dòng)員和年輕人中心臟驟停最主要的原因之一，男女患病比例為3:1，其患病率預(yù)計(jì)為1/5000[4,5]，在大多數(shù)的患者身上都可以發(fā)現(xiàn)突變基因[6]，一旦有直系親屬確診為ARVC，近親進(jìn)行突變基因檢測(cè)有必要的，但檢測(cè)復(fù)雜，可行性受限[7]。目前ARVC的通用的診斷標(biāo)準(zhǔn)為2010年由歐洲ARVC國(guó)際專家組確定診斷標(biāo)準(zhǔn)[8]，治療也主要以對(duì)癥治療為主，無(wú)根治性解決方案[9]，早期發(fā)現(xiàn)并給予適當(dāng)干預(yù)很重要，12導(dǎo)聯(lián)心電圖初篩簡(jiǎn)單可行，可減少運(yùn)動(dòng)員猝死的風(fēng)險(xiǎn)[10]。早期由于三級(jí)轉(zhuǎn)診制度ARVC的死亡率被高估，近期在以社區(qū)人群為研究對(duì)象的臨床研究發(fā)現(xiàn)，ARVC的每年死亡率小于1%[11,12]。體育運(yùn)動(dòng)可引起ARVC患者惡性室性心律失常，增加青少年和年輕人ARVC患者心臟驟停的風(fēng)險(xiǎn)，是疾病發(fā)生、發(fā)展的重要的環(huán)境因素。目前國(guó)內(nèi)關(guān)于運(yùn)動(dòng)與ARVC相關(guān)研究及報(bào)道較少，現(xiàn)就運(yùn)動(dòng)與ARVC相關(guān)研究和進(jìn)展進(jìn)行綜述。

1 ARVC患者與體育運(yùn)動(dòng)的研究現(xiàn)狀

1.1 心源性猝死與運(yùn)動(dòng)Corrado等[13]于1979年～1999年對(duì)150

萬(wàn)12～35歲意大利人進(jìn)行了前瞻性隊(duì)列研究，對(duì)所有猝死的年輕人都進(jìn)行了尸體解剖，首次報(bào)道AVRC和運(yùn)動(dòng)的關(guān)系。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，運(yùn)動(dòng)員猝死風(fēng)險(xiǎn)是非運(yùn)動(dòng)員的2.5倍，運(yùn)動(dòng)員主要猝死原因?yàn)锳RVC、冠狀動(dòng)脈疾病、冠狀動(dòng)脈先天性異常；非運(yùn)動(dòng)員猝死主要原因?yàn)楣跔顒?dòng)脈疾病、心肌炎、ARVC；特別是在ARVC患者中，運(yùn)動(dòng)員是非運(yùn)動(dòng)員死亡率的五倍。進(jìn)而得出結(jié)論，在年輕體育運(yùn)動(dòng)員中，由于一些平常不易被發(fā)現(xiàn)的心肌疾病，運(yùn)動(dòng)可能導(dǎo)致心臟驟停從而增加猝死風(fēng)險(xiǎn)，在高危人群中有效篩查這些疾病是有必要的。Maron等[14]對(duì)美國(guó)27年內(nèi)（1980～2006年）發(fā)生猝死事件的1866名運(yùn)動(dòng)員進(jìn)行了分析（包括85例心臟驟停幸存者），其中1049例被認(rèn)定與心血管疾病相關(guān)，在這1049例患者中，病因以肥厚型心肌病最為常見（251人），其次為冠狀動(dòng)脈發(fā)育異常（119人），心肌炎（41人），ARVC（30人）等其他心血管疾病。發(fā)生猝死事件的運(yùn)動(dòng)員多為籃球或者足球運(yùn)動(dòng)員（630人），提示運(yùn)動(dòng)的程度的增加可能會(huì)增加運(yùn)動(dòng)員發(fā)生心源性猝死風(fēng)險(xiǎn)。Naneix等[15]通過對(duì)534名猝死的法國(guó)成年人的尸體解剖結(jié)果進(jìn)行分析發(fā)現(xiàn)（1985～2009年），男性發(fā)生猝死是女性2倍，66.1%死者病因與心血管相關(guān)，最常見病因是冠狀動(dòng)脈疾病（34.5%），心肌?。?%），ARVC（2.6%）等其他心血管因素。同樣在兒童中，運(yùn)動(dòng)的增加也可加速加速右心室的重構(gòu)[16]?？偟膩?lái)說，來(lái)自法醫(yī)學(xué)的證據(jù)，都提示著運(yùn)動(dòng)可以增加年輕人和運(yùn)動(dòng)員心源性猝死的風(fēng)險(xiǎn)。

1.2 不同運(yùn)動(dòng)程度對(duì)ARVC患者的影響為了研究不同運(yùn)動(dòng)程度對(duì)ARVC患者影響，Ruwald等[17]于2001年～2010年在18個(gè)中心對(duì)北美108例AVRC先證者（家族里首先被發(fā)現(xiàn)患ARVC者）進(jìn)行了回顧性研究。按照運(yùn)動(dòng)量的不同，108名患者被分為不運(yùn)動(dòng)組、休閑運(yùn)動(dòng)組、專業(yè)運(yùn)動(dòng)組。結(jié)果顯示：專業(yè)運(yùn)動(dòng)組以男性為多見，診斷出ARVC年齡更小，V1～V3導(dǎo)聯(lián)更容易出現(xiàn)倒置T波，左右心室容積也更大，室性心動(dòng)過速/死亡的風(fēng)險(xiǎn)增加了2倍。71%的專業(yè)運(yùn)動(dòng)組受試者存在可誘導(dǎo)的室性心律失常/室顫，然而不運(yùn)動(dòng)組和休閑運(yùn)動(dòng)組分別為32%和 44%。但是，三組的植入型心律轉(zhuǎn)復(fù)除顫器（ICD）植入率、右室射血分?jǐn)?shù)基線并無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。不運(yùn)動(dòng)組和休閑運(yùn)動(dòng)除了相比組在右室容積上有差異，其余指標(biāo)均無(wú)明顯統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。進(jìn)而得出結(jié)論，專業(yè)運(yùn)動(dòng)可使ARVC患者更早出現(xiàn)臨床癥狀，增加室性心動(dòng)過速和死亡風(fēng)險(xiǎn)。休閑運(yùn)動(dòng)相比不運(yùn)動(dòng)，不會(huì)更早出現(xiàn)臨床癥狀和增加室性心動(dòng)過速和死亡風(fēng)險(xiǎn)。但是總的來(lái)說，ARVC患者本身室性心動(dòng)過速和死亡風(fēng)險(xiǎn)就較常人高[18]。但文章為回顧性研究，總樣本量較少，運(yùn)動(dòng)程度也是通過問卷調(diào)查讓患者自己選擇，可能存在一定的誤差。

2 突變基因攜帶者與體育運(yùn)動(dòng)的研究現(xiàn)狀

2.1 運(yùn)動(dòng)對(duì)ARVC基因攜帶者的影響Saberniak等例[19]于2014年報(bào)道了對(duì)110例研究受試者進(jìn)行了橫斷面研究，包括65例已確診ARVC的受試者和45例ARVC相關(guān)突變基因攜帶者的健康人，其中37例被定義為運(yùn)動(dòng)員，73名被定義為非運(yùn)動(dòng)員。結(jié)果發(fā)現(xiàn)在所有研究對(duì)象中，運(yùn)動(dòng)員比非運(yùn)動(dòng)員左室和右室射血分?jǐn)?shù)低，室性心律失常發(fā)生更頻繁，這種情況特別是在年輕的運(yùn)動(dòng)員中更常見。運(yùn)動(dòng)員ICD植入年齡更小，運(yùn)動(dòng)觸發(fā)型室性心律失常也更常見。最終因心力衰竭進(jìn)行心臟移植的五名患者，均為運(yùn)動(dòng)員，其中四人存在不可轉(zhuǎn)復(fù)的室性心律失常。進(jìn)而得出結(jié)論，運(yùn)動(dòng)加速了ARVC患者以及ARVC相關(guān)突變基因攜帶者的病程進(jìn)展，增加了不良事件發(fā)生率，在ARVC患者以及突變基因攜帶者的健康人中限制運(yùn)動(dòng)是有必要的。

2.2 不同運(yùn)動(dòng)程度對(duì)ARVC基因攜帶者的影響為了研究運(yùn)動(dòng)對(duì)ARVC相關(guān)突變基因攜帶者的影響，2013年，James等例[20]報(bào)道了來(lái)自51個(gè)家庭的87例橋粒蛋白突變基因攜帶者（76例研究對(duì)象突變基因?yàn)镻KP2、7例為DSG2、3例為DSP、1例為DSC2）的隨訪結(jié)果。隨訪從受試者十歲開始，受試者運(yùn)動(dòng)的強(qiáng)度（輕、中、重）和持續(xù)時(shí)間（耐力、非耐力）被詳細(xì)的記錄，每年隨訪一次。最終三分二的受試者符合ARVC診斷標(biāo)準(zhǔn)，45%的受試者在隨訪期間內(nèi)出現(xiàn)過至少一次危及生命的室速/室顫，12%受試者出現(xiàn)了心力衰竭，2%受試者因室性心動(dòng)過速進(jìn)行了心臟移植。攜帶突變基因的耐力運(yùn)動(dòng)者相較于非耐力運(yùn)動(dòng)者更傾向于成為先證者，也更傾向于出現(xiàn)各種各樣的心血管疾病臨床表現(xiàn)，并且出現(xiàn)這些臨床癥狀的年齡也更小，發(fā)生難復(fù)性心律失常的風(fēng)險(xiǎn)更高，耐力運(yùn)動(dòng)者在隨訪中更容易發(fā)展成為ARVC。在出現(xiàn)臨床癥狀之前，隨著運(yùn)動(dòng)量的增加，受試者更傾向于發(fā)展成為ARVC。在隨訪過程中，發(fā)生心力衰竭的均為耐力運(yùn)動(dòng)者。年輕人和耐力運(yùn)動(dòng)者更易發(fā)生室速/室顫，但是對(duì)于那些未出現(xiàn)臨床表現(xiàn)的耐力運(yùn)動(dòng)者，減少運(yùn)動(dòng)量的也可相應(yīng)減少室速/室顫發(fā)生率。從而得出結(jié)論，運(yùn)動(dòng)的增加，更容使突變基因攜帶者發(fā)展為ARVC，發(fā)生心力衰竭的可能性也增加，減少體育運(yùn)動(dòng)也許能延緩疾病AVRC進(jìn)展。

2.3 運(yùn)動(dòng)對(duì)PKP2基因攜帶者的影響為了研究運(yùn)動(dòng)強(qiáng)度對(duì)于PKP2基因（一種北美ARVC患者最常見的突變基因）攜帶者的影響，Sawant等[21]于2015年報(bào)道了對(duì)北美十個(gè)家庭的28名PKP2基因攜帶者的臨床研究。研究起點(diǎn)從受試者十歲開始，受試者運(yùn)動(dòng)的強(qiáng)度（輕、中、重）和持續(xù)時(shí)間（耐力、非耐力）被詳細(xì)的記錄，該研究首次采用美國(guó)心血管協(xié)會(huì)（AHA）的標(biāo)準(zhǔn)[22]將體育鍛煉量化，并將AHA推薦的最低運(yùn)動(dòng)量作為比較基線。結(jié)果顯示，在所有受試者中，53%的受試者為耐力運(yùn)動(dòng)員，46%受試者符合ARVC診斷，29%受試者植入了ICD，21%受試者出現(xiàn)過至少一次室速/室顫。運(yùn)動(dòng)員更易發(fā)展為ARVC，左室射血分?jǐn)?shù)更低，所有受試者中最終只有1名運(yùn)動(dòng)員發(fā)展為左心室功能不全。在隨訪過程中發(fā)生室速/室顫均為耐力運(yùn)動(dòng)員。低于美國(guó)心血管協(xié)會(huì)（AHA）推薦的最低運(yùn)動(dòng)量[22]的7個(gè)受試者，只有一人符合ARVC，且該受試者沒有明顯室性心律失常和明顯的心臟結(jié)構(gòu)異常，并且這些受試者右室射血分?jǐn)?shù)也更高。在已經(jīng)符合ARVC診斷標(biāo)準(zhǔn)和發(fā)生室速/室顫受試者中，大多數(shù)人的運(yùn)動(dòng)量均高于AHA推薦的最低運(yùn)動(dòng)量。在運(yùn)動(dòng)強(qiáng)度方面，中等強(qiáng)度運(yùn)動(dòng)的受試者發(fā)展成為ARVC發(fā)生率是低于推薦最低量運(yùn)動(dòng)至少2倍。研究也發(fā)現(xiàn)青少年的運(yùn)動(dòng)量是最低推薦運(yùn)動(dòng)量的4倍，意味著他們的運(yùn)動(dòng)量比較大。進(jìn)而得出結(jié)論，在PKP2基因攜帶者中，耐力運(yùn)動(dòng)和高強(qiáng)度運(yùn)動(dòng)往往意味著更差的結(jié)局。那些運(yùn)動(dòng)量低于AHA推薦的最低運(yùn)動(dòng)量的攜帶者，有著更好的結(jié)局。當(dāng)受試者第一次發(fā)生室速/室顫或者診斷出ARVC時(shí)，其累計(jì)運(yùn)動(dòng)量是AHA推薦的最低運(yùn)動(dòng)量的數(shù)倍，那些發(fā)展成為ARVC的年輕人的運(yùn)動(dòng)強(qiáng)度更高。這些結(jié)論都指出對(duì)于PKP2基因攜帶者應(yīng)該限制運(yùn)動(dòng)的強(qiáng)度和時(shí)間，而不是應(yīng)該建議患者遵循AHA的意見。但是該研究只是針對(duì)于PKP2突變基因攜帶者，而是否適用于其他的基因型還需要進(jìn)一步前瞻性、大樣本研究。

3 ARVC與運(yùn)動(dòng)相關(guān)基礎(chǔ)研究

為了研究減輕心室負(fù)荷是否可以減緩ARVC進(jìn)展，F(xiàn)abritz等[23]在ARVC小鼠模型上進(jìn)行了相關(guān)實(shí)驗(yàn)并得出結(jié)論，降低負(fù)荷療法可減緩患ARVC小鼠進(jìn)展。Kirchhof等[24]通過對(duì)轉(zhuǎn)基因小鼠的研究得出結(jié)論，基因突變和運(yùn)動(dòng)在加速ARVC發(fā)生、進(jìn)展有著重要作用。

4 ARVC與運(yùn)動(dòng)相關(guān)指南

根據(jù)現(xiàn)有的臨床及基礎(chǔ)研究證據(jù)，美國(guó)和歐洲相關(guān)指南也給出了ARVC與運(yùn)動(dòng)的相關(guān)建議。歐洲ARVC國(guó)際專家組關(guān)于ARVC與運(yùn)動(dòng)的相關(guān)建議[9]：①診斷明確者不應(yīng)參加競(jìng)技類或者耐力活動(dòng)（Ⅰ級(jí)）；②診斷明確者不應(yīng)參加競(jìng)技類或者耐力活動(dòng)，休閑低強(qiáng)度運(yùn)動(dòng)可能除外（ⅡA級(jí)）；③無(wú)臨床表現(xiàn)的健康基因攜帶者（ⅡA級(jí)）或基因型不明確（ⅡB級(jí)）的 ARVC家庭成員可考慮限制參加體育活動(dòng)。美國(guó)AHA年關(guān)于AVRC與運(yùn)動(dòng)員建議[25]：①對(duì)于ARVC診斷明確的運(yùn)動(dòng)員不可參加競(jìng)技類運(yùn)動(dòng)，只可以參加低強(qiáng)度的1A類運(yùn)動(dòng)（ⅢC）；②對(duì)于處于ARVC診斷標(biāo)準(zhǔn)邊緣的運(yùn)動(dòng)員不可參加競(jìng)技類運(yùn)動(dòng)，只可以參加低強(qiáng)度的1A類運(yùn)動(dòng)（ⅢC）；③對(duì)于可能診斷為ARVC運(yùn)動(dòng)員不可參加競(jìng)技類運(yùn)動(dòng)，只可以參加低強(qiáng)度的1A類運(yùn)動(dòng)（ⅢC）；④因?yàn)榭赡軙?huì)發(fā)生的并發(fā)癥，不推薦以繼續(xù)參加競(jìng)技類運(yùn)動(dòng)為目的患有ARVC的運(yùn)動(dòng)員預(yù)防性植入ICD（ⅢC）[26]。

5 小結(jié)與展望

總的來(lái)說，ARVC是一種罕見的遺傳性疾病，雖然總的來(lái)說預(yù)后較好，若干預(yù)不當(dāng)，會(huì)造成嚴(yán)重的后果。目前來(lái)說，作為臨床工作者，早期診斷并給予正確的干預(yù)措施是我們的首要工作。體育運(yùn)動(dòng)與ARVC相關(guān)性已經(jīng)得到來(lái)自基礎(chǔ)實(shí)驗(yàn)和臨床研究的證實(shí)，但具體機(jī)制還沒有公認(rèn)的答案，運(yùn)動(dòng)可使突變基因攜帶者更容易發(fā)展為ARVC，對(duì)于已經(jīng)發(fā)展為ARVC的患者減少體育運(yùn)動(dòng)是有益的，已有臨床證據(jù)顯示針對(duì)于沒有攜帶突變基因的ARVC患者近親雖不需要行特殊治療，但也需要限制運(yùn)動(dòng)[18]。但這些研究均或多或少的存在著一些問題，缺乏高質(zhì)量的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)，目前關(guān)于ARVC推薦運(yùn)動(dòng)量也沒有定論，只是籠統(tǒng)的推薦減少運(yùn)動(dòng)量，為了更清楚的了解ARVC與運(yùn)動(dòng)的關(guān)系，還需要多中心、更大樣本的研究。