王國位，王玉蘭，秦永文

心肌ATP敏感性鉀通道（K+ATP）在心肌代謝應激時發(fā)揮著重要的保護作用，研究表明主要是通過K+ATP亞單位SUR2A表達的上調(diào)而實現(xiàn)的。許多因素如低氧、代謝應激、缺血/再灌注損傷等可提高后者的表達。因此，對SUR2A水平的調(diào)控，被認為在缺血性心臟病及其他應激性心臟疾病中具有良好的治療前景。本文就心肌SUR2A的特性、生理表達及可能的調(diào)控機制研究進展綜述。

1 概述：SUR2A的發(fā)現(xiàn)、組成、分布及生理特性

1983年，Noma[1]在心肌細胞中發(fā)現(xiàn)ATP敏感性鉀通道（K+ATP），并指出K+ATP是重要的心肌保護性信號通路之一。K+ATP通道是一種膜蛋白，通過膜電位與細胞興奮性調(diào)節(jié)細胞的能量水平[2]，K+ATP通道是由4個鉀通道亞單位（Kir）和4個磺酰脲受體亞單位（SUR）組成的異源八聚體，哺乳動物Kir有Kir6.1和Kir6.2兩種，SUR有SUR1、SUR2A和SUR2B三種。K+ATP以上述亞單位不同組合形式分別分布在心肌、骨骼肌、胰腺及神經(jīng)等細胞中。組成心肌細胞的K+ATP的亞單位為Kir6.2和SUR2A[3]。SUR2A結(jié)構(gòu)上屬于ATP結(jié)合盒（ABC），典型的ABC蛋白質(zhì)主要作用是利用ATP分解的能量通過脂質(zhì)分子膜來完成營養(yǎng)的攝入及毒素的排出，調(diào)節(jié)細胞的功能。而心肌細胞的SUR2A主要調(diào)節(jié)mRNA的運輸、離子的轉(zhuǎn)運及損傷后DNA的修復等，故也被稱為非典型ABC蛋白質(zhì)[4]。正常生理情況下心臟可表達SUR2A，在缺血/再灌注、缺氧等應激條件下，心肌SUR2A表達上調(diào)，以提高心肌對抗應激的能力[5-7]。

2 年齡、性別/性激素、藥物等對心肌SUR2A表達的影響

2.1 心肌SUR2A的表達與年齡呈負相關SUR2A隨年齡增加，生理表達減少，抗代謝應激能力減弱，增加心肌SUR2A表達，可提高心肌對抗代謝應激及延緩衰老[5-11]。增齡的結(jié)果必然使機體各器官功能減退，生理耐受能力下降，而心臟功能在衰老進程中起著重要作用。Rajni等[10]在小鼠實驗中發(fā)現(xiàn)：心肌肌膜上K+ATP通道數(shù)隨年齡增長而減少，其減少主要與亞單位SUR2A減少有關，qRT-PCR證實SUR2A mRNA表達減少導致SUR2A蛋白的減少，從而導致功能的衰退。轉(zhuǎn)基因小鼠通過過表達SUR2A，與野生型小鼠比較有更強的抗代謝應激、抗缺氧應激及生理耐受能力，相同條件細胞試驗結(jié)果與此一致，表明心肌SUR2A的表達是其生理耐受能力重要的調(diào)控因素之一。增齡致其表達減少，上調(diào)SUR2A水平至少可部分對抗衰老所致心臟耐受能力下降，同時可提高心肌對抗低氧、缺血/再灌注及代謝等應激的能力，減少心肌應激性損傷。

2.2 性別、性激素對心肌SUR2A表達的影響已有證據(jù)表明，SUR2A的表達具有性別差異，女性高于男性，表明女性心肌較男性有更強的抗代謝應激能力。前面也提及，SUR2A是構(gòu)成心肌K+ATP的蛋白質(zhì)之一，這種性別差異表達除SUR2A mRNA外，而構(gòu)成K+ATP通道的另一蛋白Kir6.2 mRNA表達未見明顯差異[12]。進一步的研究表明女性、雌激素治療及適度低氧均可導致KATP通道數(shù)目的增加，這增加是以上調(diào)SUR2A mRNA表達為中心的，后者增強了心肌抗缺血缺氧能力[13]，這與SUR2A表達女性高于男性的研究結(jié)果相吻合。通過轉(zhuǎn)基因過表達SUR2A，其小鼠對照組也表現(xiàn)出較強的抗缺血缺氧能力[14]，也再次表明心肌SUR2A表達上調(diào)提高了抗代謝應激能力，女性、雌激素及缺氧等可致表達增加。

2.3 藥物對心肌SUR2A表達的影響正常情況下心肌SUR2A含量在K+ATP復合物中表達不高，某些中藥如冠心康在大鼠實驗中可使K+ATP各亞基表達上調(diào)，心肌抗缺血缺氧能力增強[15]。LPS等炎癥刺激因子也可通過活化NF-kB通路而上調(diào)K+ATP各亞基的表達，調(diào)節(jié)炎癥反應[16]。運動預處理大鼠動物模型中，運動增加大鼠氧需，使其相對缺氧，也影響K+ATP亞基SUR2A的表達，表現(xiàn)出心肌保護作用[17,18]。因此，某些中藥、炎癥刺激及運動等因素也可影響心肌SUR2A的表達，表現(xiàn)出對心肌的保護。

3 環(huán)境對心肌SUR2A表達的影響

體外實驗發(fā)現(xiàn)低氧刺激后，心肌細胞SUR2A蛋白變化較Kir6.2更敏感[19]。SUR2A與內(nèi)向直流亞單位Kir6.2共同組成肌膜敏感性K+ATP通道[4]，后者與細胞代謝狀態(tài)及動作電位有關，在不同的組織細胞中應對應激發(fā)揮著重要作用[20,21]，此外還可重新調(diào)控心肌胚胎細胞向干細胞樣細胞分化[22]，因此，對SUR2A水平的調(diào)控，被認為是一種很有潛力的治療策略[23,24]。已有報道高原居民因缺血性心臟病的死亡率較平原居民反而更低[24,25]，實驗表明適度的低氧暴露對小鼠產(chǎn)生心肌保護作用[26]，Mohammed等分別研究了20%、18%及15%氧濃度時可通過不同的細胞信號通路活化致SUR2A上調(diào)[7-9,27]，心肌抗低氧應激能力增強，體內(nèi)外試驗結(jié)果一致。因此，推測高原居民因長期處于低氧暴露，心肌SUR2A表達的上調(diào)，對缺血性心臟病的防控起到一定的保護作用，故死亡率反而較低，表明環(huán)境對SUR2A表達有重要的調(diào)控作用，但仍有待進一步深入研究證實。

4 SUR2A上調(diào)對心肌保護機制的探討

SUR2A表達上調(diào)如何增強心肌抗缺血缺氧耐受性機制值得探討。SUR2A表達上調(diào)，增加心臟中整個K+ATP復合物的水平，同也增加肌膜K+ATP通道的數(shù)目[12,14]。對過表達SUR2A轉(zhuǎn)基因鼠的研究發(fā)現(xiàn)SUR2A可能是K+ATP通道亞基中含量最少的一種（正常SUR2A蛋白的水平比Kir6.2低約30倍），其含量的變化對K+ATP通道的數(shù)量及功能產(chǎn)生重要的影響甚至起著決定性作用。SUR2A表達上調(diào)，增強心肌抗應激能力較為公認的機制為：K+ATP數(shù)量增加，功能激活，細胞興奮，動作電位時程縮短、促進鉀內(nèi)流，抑制鈣內(nèi)流及防止鈣超載來保護心肌細胞[23]，轉(zhuǎn)基因小鼠中SUR2A超高表達又將抑制K+ATP的功能[28]。因此推測一定范圍內(nèi)的SUR2A表達水平將對機體產(chǎn)生相應的預適應及保護作用，過高或過低表達都將削弱如此的作用。既往研究還表明，K+ATP通道蛋白可能是由除Kir6.2及SUR2A蛋白外更多的蛋白質(zhì)組成的復合物，因此其他蛋白變化也可能影響K+ATP的功能。故心肌SUR2A高表達后可調(diào)控K+ATP功能而提高其抗應激能力，同時不排除其他機制參與，仍有待進一步研究。

5 展望

綜上所述，SUR2A目前被認為是心肌在應激時產(chǎn)生的重要保護性受體之一，適度高表達可提高心肌抗應激能力及延緩心臟的衰老。探索生理應激及病理狀態(tài)下心肌代謝變化及保護性蛋白質(zhì)SUR2A等的表達，將為與心肌代謝有關的器質(zhì)性心臟?。喝绺咴孕呐K病、急性冠脈綜合征、缺血性心肌病、擴張型心肌病、心力衰竭、高血壓性心臟病、糖尿病性心肌病等的治療提供新的思路及方向，同時也為目前老齡化社會人群的健康提供新的靶向治療。影響SUR2A表達的條件及機制復雜，目前尚未完全明了，仍需進一步探索。