張莎莎 謝佩 王旖 姜娜英 谷藝修 李明松

炎癥性腸?。╥nflammatory bowel disease，IBD）是一種病因尚不明確的慢性非特異性炎性腸道疾病，主要包括克羅恩病（Crohn’s disease，CD） 和潰瘍性結腸炎（ulcerativecolitis，UC）。該疾病呈慢性病程、遷延不愈，發(fā)病率每年都在增長，是第二大最常見的炎癥性疾病，影響全球數(shù)以百萬計患者的生命質量[1]。目前，提出這個疾病的發(fā)病機理主要是遺傳和環(huán)境之間的相互作用，有免疫、飲食、血管、心理和感染的因素，促進免疫病理學的過程，最終導致慢性炎癥[2]。

目前糖皮質激素、免疫抑制劑、生物制劑是 IBD治療的首選藥物，隨著治療的進展和不斷規(guī)范化，IBD 的治療效果有了長足進步，患者的并發(fā)癥和死亡率明顯下降。但這些藥物均具有免疫抑制作用，單獨或聯(lián)合治療可改變患者的免疫狀態(tài)，同時 IBD患者自身處于免疫功能低下狀態(tài)，進而帶來相應的問題，特別是機會性感染的風險增加。多年來，許多病原體已被證實與 IBD 的進展有關，在病毒方面，隨著病毒分子生物學和基因測序等科技發(fā)展，某些病毒 DNA 或 RNA的檢測已成為現(xiàn)實，使病毒致病機制理論不斷被完善，人們對 IBD 的病因和發(fā)病機制針對病毒領域有了進一步研究，其中EBV最常表明與UC相關，其次與CD相關[3]。一系列前瞻性觀察研究和病例報告已經強調了IBD患者由于機會性和常見微生物病原體進而發(fā)生嚴重感染的傾向[4，5]。歐洲克羅恩病和結腸炎基金會（ECCO）表示所有IBD患者應用糖皮質激素、免疫調節(jié)劑及生物制劑應被認為是免疫力低下并有機會性感染的風險[6]。有學者研究證實發(fā)現(xiàn) IBD 患者感染EBV的機會大大增加，可能原因為其病情較重，且誘發(fā)淋巴細胞增生性疾病甚至淋巴瘤[7]。基于既往國內外學者研究，炎癥性腸病的病因仍不明確，EBV感染與IBD的發(fā)生、發(fā)展的相關性逐漸引起國內外學者的廣泛關注。

1 EB病毒的相關簡介

EB病毒（Epstein-Barr virus，EBV）首次于1964年由Epstain和Barr在非洲兒童的伯基特淋巴瘤細胞中發(fā)現(xiàn)，是一種由雙鏈DNA組成的嗜人類γ-DNA B淋巴細胞皰疹病毒，分為A、B兩個亞型，是首個發(fā)現(xiàn)與腫瘤的發(fā)生相關的人類病毒[8]。主要通過含有EBV 的口咽分泌物在人群中接觸傳播，經口密切接觸傳播為主要途徑，也可經飛沫傳播，通過輸血或器官移植和組織移植也可傳播，垂直傳播較罕見[9，10]。原發(fā)性EBV感染經常在兒童期發(fā)生，該時期主要表現(xiàn)為無癥狀或自限性疾病。在30歲以后，80%～100%的人攜帶 EBV，其原發(fā)感染后 EBV 可長期潛伏在B淋巴細胞系統(tǒng)，能轉化B淋巴細胞為干細胞，進而進入永生化狀態(tài)[9]。當機體免疫功能低下時，潛伏的EBV可被激活，EBV一般感染B淋巴細胞，但也可累及T細胞或NK細胞[7，8]。由于EBV感染可造成B淋巴細胞增殖，因此，由EBV感染引起的疾病主要為淋巴細胞增多癥和淋巴結病[11，12]。

目前國內外學者已經在多種疾病中發(fā)現(xiàn)EBV的存在，然而在不同的疾病中感染率有較大差異。傳染性單核細胞增多癥、伯基特淋巴瘤（非洲）、鼻咽癌、口腔白毛斑病等疾病中 EBV 感染率在 95%以上，非霍奇金淋巴瘤、伯基特淋巴瘤（北美、艾滋病相關）EBV 感染率在 5%～40%[10，13～15]。國外有學者研究在IBD患者的腸黏膜檢測EBV感染率達45%以上，在外周血中檢測EBV感染率在 25%以上[16]。

2 EBV的相關基因產物功能介紹

EBV有復制性感染和潛伏感染兩種感染方式，在EBV相關疾病中主要表現(xiàn)為潛伏感染，表達的基因產物主要為EBV核抗原（EBNA）、EB病毒編碼小 RNA（EBER）、潛伏期膜蛋白（LMP）[17]。核抗原中的EBNA-1蛋白結合到病毒DNA，并允許保持EBV基因組在B細胞中作為環(huán)狀DNA附加體，可以維持EBV基因組在細胞中作為游離基因[18]。EBNA-2可以上調細胞基因表達潛伏期膜蛋白LMP-1和LMP-2，有助于生長的細胞蛋白質和B細胞轉化[19]。EBNA-3a是細胞轉化所需要基因，領頭蛋白（EBNA-1p）可以加強EBNA-2上調LMP-1[20]。潛伏膜蛋白中LMP-1可以指導致癌基因，能夠阻滯細胞凋亡，LMP-2通過阻斷酪氨酸激酶磷酸化防止被EBV感染的B細胞激活。EBV潛伏感染的細胞有4種不同的基因表達類型，不同類型的潛伏感染與不同的惡性腫瘤有關。研究分別發(fā)現(xiàn)，I型潛伏感染主要出現(xiàn)地方性Burkitt淋巴瘤的腫瘤細胞中，病毒產物有EBNA-1和EBER；Ⅱ型潛伏感染包括霍奇金病和鼻咽癌，細胞中檢測出EBNA-1、LMP-1、LMP-2及EBER等；Ⅲ型潛伏感染見于免疫功能低下患者的漿細胞性淋巴瘤，在淋巴瘤細胞中均被檢到6種EBNA、3種LMP和2種EBER基因產物；IV型潛伏感染僅發(fā)生在健康的病毒攜帶者的B淋巴細胞中，其中檢測發(fā)現(xiàn)了EBNA-1、LMP-2及EBER-1。其中，EBNA-1在4種感染類型中均存在，已有研究表明其在淋巴性腫瘤疾病的發(fā)生發(fā)展中有重要作用[21]。

3 炎癥性腸病與EBV感染

EBV相關的淋巴組織增生性疾病，大多數(shù)位于肝、脾、淋巴結和皮膚，胃腸道累及的較少，主要見于個案報道，也有報道EBV導致T細胞淋巴瘤的病例[22]。隨著EBV在胃腸道相關疾病的研究逐漸深入，這一分類終于在2008年才被WHO認可，目前發(fā)現(xiàn)主要見于東亞國家的青少年，且致死率極高，目前機制尚不明確。主要與巰嘌呤類藥物治療相關，它們削弱了T細胞的活性，進而使免疫監(jiān)視作用下降，導致了潛在的EBV感染[23，24]。

在免疫抑制的IBD人群中，EBV感染表現(xiàn)為多樣化，其臨床表現(xiàn)差異很大，大多為自限性，感染后常無臨床癥狀，從傳染性單核細胞增多癥到更多的疾病，可以是傳染性單核細胞增多癥的病原體，也可能與某些惡性腫瘤相關，如鼻咽癌、霍奇金淋巴瘤、非霍奇金淋巴瘤、伯基特淋巴瘤及鼻咽癌等的發(fā)生相關，尤其是免疫缺陷患者容易發(fā)生EB 病毒相關淋巴增生性疾病[25～28]。國外報道60%以上的IBD患者在結腸黏膜中可以找到EBV感染的細胞，多存在于腸道糜爛、潰瘍的區(qū)域而非正常黏膜組織的B細胞中，研究也發(fā)現(xiàn)EBV感染細胞的增多，多與腸道局部炎性細胞增生有關[3，29，30]。IBD的病程本身并不與淋巴瘤的發(fā)生有關，通過人群的流行病學研究發(fā)現(xiàn)IBD患者中的LPDs并沒有高于普通人，但其中使用某些藥物的患者發(fā)生LPDs的風險確實增加且多與EBV感染相關[31，32]。有報道CD患者使用硫唑嘌呤過程中發(fā)生致命性EBV感染，對于高劑量類固醇、靜脈注射免疫球蛋白、阿昔洛韋、血漿置換均無任何反應[25，33]。還有報道在使用英夫利昔單抗治療的CD患者中由于EBV感染導致的噬血細胞性淋巴細胞增多癥[34]。CD患者在使用6-MP和硫唑嘌呤發(fā)生EBV相關淋巴瘤也曾有報道[35，36]。對1200名使用硫唑嘌呤和6-MP治療IBD的單中心研究表明，EBV陽性淋巴結病和淋巴瘤的風險略增加[37]。另一項前瞻性觀察性研究比較了接受和未接受巰基嘌呤治療的患者在3年內發(fā)生淋巴組織增生性疾病的風險，顯示多變量調整危險比 5.28（95%CI，2.01～13.9；P，0.001），事實上，IBD患者中使用巰基嘌呤治療有3～5倍左右淋巴瘤增加的風險[26，38]。原發(fā)性腸道淋巴瘤的發(fā)生，在一般人群中是罕見的[39]。但是也有相關文獻報道，IBD合并淋巴瘤有部分病例EBV陰性，比例約為19%[18]。絕大多數(shù)EBV相關的嚴重疾病在免疫抑制患者發(fā)生原發(fā)感染期間發(fā)生，因此，這可能是合理的依據在巰基嘌呤使用前進行EBV血清學檢測，作為原發(fā)EBV感染的證據，這將意味著顯著降低單核細胞增多癥的風險[40]。在IBD患者中，那些與臨床相關的EBV陽性的結腸細胞仍然是不清楚的。在腸淋巴瘤發(fā)展進程中，沒有血清學或組織學預測因子是當前可用的。一些相關研究認為，IBD患者中發(fā)生EBV相關的淋巴瘤是一種醫(yī)源性免疫抑制劑導致的細胞免疫功能失調及EBV感染的淋巴細胞異常增殖的結果[41]。盡管已經有許多研究IBD治療相關的感染性并發(fā)癥，同時只有一小部分的患者實際上會發(fā)展為機會性感染。但是，在免疫調節(jié)劑開始治療之前，醫(yī)生仍必須嚴格篩查所有IBD患者發(fā)生各種機會性感染的風險，這是必要的。感染的風險大多取決于患者使用所有特定的免疫調節(jié)劑、生物制劑、患者的年齡、暴露的風險因素、營養(yǎng)狀況和合并癥等因素[6]。

4 研究前景與展望

從目前的研究來看，對IBD與EBV感染相關性研究的深度和廣度尚且不夠。目前的研究只表明IBD的發(fā)生、發(fā)展與EBV感染有一定的相關性；但對于EBV相關基因表達產物在IBD里的定性、定量研究還不夠深入，同時對于EBV的檢測，不同國家和不同檢測方法的敏感性和特異性差距較大，對于IBD的EBV感染檢測的金標準有待于進一步研究與評價。至于EBV是通過何種途徑、何種方式等具體影響IBD的發(fā)生、發(fā)展更需要進一步研究，同時也應該專注于一些生物標志物可以預測哪些患者最有可能發(fā)展為EBV感染。這樣的生物標記物將更好地監(jiān)測和提前采取措施來消除EBV感染的風險。EBV與IBD的關系中尚有很多問題亟待解決，并且目前國內對于這項領域的相關問題研究甚少，故更需要有待于進一步研究。因此，若想要全面闡述IBD與EBV感染相關性以及EBV在IBD中的具體致病機制還需要大量的研究工作，相信隨著對EBV與IBD關系相關研究的開展和針對EBV對腸黏膜作用機制認識的深入，人們將會對此機會感染有更加客觀和全面的認識。我們期待國內外學者能夠運用新技術、新方法，對其流行病學、致病機制等方面進行深入研究，為IBD的防治開拓一條新的路徑。

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