孫子懿，雷夢云，劉聰，邱陽

（中國醫(yī)科大學(xué)附屬盛京醫(yī)院第二內(nèi)分泌科，沈陽 110022）

多囊卵巢綜合征 （polycystic ovary syndrome，PCOS） 由STEIN和LEVENTHAL于1935年首次報(bào)道，是一種在女性中最常見的生殖內(nèi)分泌代謝性疾病，疾病早期可表現(xiàn)為體征改變、月經(jīng)失調(diào)等，同時(shí)β細(xì)胞功能損傷、高胰島素血癥及胰島素抵抗也是PCOS患者的重要代謝特征。對于育齡女性，PCOS是無排卵性不孕癥的主要原因之一，從長期健康角度來看，它也是2型糖尿病、心腦血管疾病和子宮內(nèi)膜癌等疾病的高危因素［1-2］。

目前，PCOS的具體發(fā)病機(jī)制尚不清楚。研究［3］發(fā)現(xiàn)，許多PCOS病例表現(xiàn)出家族性現(xiàn)象。某些基因的表達(dá)異常，如miR-146a等，可導(dǎo)致女性患PCOS的風(fēng)險(xiǎn)升高，提示遺傳因素在其發(fā)病過程中起一定作用。此外，工作壓力增大會造成育齡女性患者PCOS的風(fēng)險(xiǎn)升高［4］，生活區(qū)域的不同也會使PCOS患者的臨床和激素特征產(chǎn)生差異［5］，提示環(huán)境因素也是PCOS發(fā)病中的重要環(huán)節(jié)。

然而近年來，隨著對炎癥學(xué)說研究的深入，發(fā)現(xiàn)PCOS同時(shí)也與炎癥密切相關(guān)。胰島素抵抗是PCOS發(fā)病的重要環(huán)節(jié)之一，兩者相互影響。目前認(rèn)為，胰島素抵抗是一個(gè)慢性亞臨床炎癥過程［6］。有證據(jù)顯示，單核細(xì)胞分泌的多種炎性細(xì)胞因子可以影響機(jī)體的能量攝入、存儲和代謝，干擾胰島素的生理作用，從而參與了胰島素抵抗的形成及發(fā)展［7］。本文對單核細(xì)胞及炎性細(xì)胞因子在PCOS發(fā)病過程中的參與機(jī)制做一綜述。

1 單核細(xì)胞與炎性細(xì)胞因子

單核細(xì)胞在人體血液白細(xì)胞中約占10%，來源于骨髓中的造血干細(xì)胞，在骨髓中發(fā)育后進(jìn)入血液，在炎癥反應(yīng)中起著重要的作用。它在免疫系統(tǒng)中的作用區(qū)別于多形核細(xì)胞、自然殺傷細(xì)胞、T淋巴細(xì)胞及B淋巴細(xì)胞，對于病原體進(jìn)入人體后的先天性免疫反應(yīng)十分必要，也可以通過清除凋亡細(xì)胞和有毒化合物來維持體內(nèi)穩(wěn)態(tài)［8］。另外，單核細(xì)胞最主要的功能之一是在骨髓中作為前體，分化為一些組織中的巨噬細(xì)胞及具備抗原提呈能力的樹突細(xì)胞［9-10］。其中，巨噬細(xì)胞幾乎存在于所有主要健康組織中，然而這種健康組織中的巨噬細(xì)胞并不來自于單核細(xì)胞的分化，而是在胎兒時(shí)期就存在于人體，只有當(dāng)人體內(nèi)某一組織發(fā)生炎癥反應(yīng)時(shí)，該組織才會被單核細(xì)胞分化而成的巨噬細(xì)胞浸潤［11］。而樹突細(xì)胞在體內(nèi)通過促進(jìn)T淋巴細(xì)胞增殖、分泌的方式來參與免疫應(yīng)答。近年來人們還發(fā)現(xiàn)，單核細(xì)胞自身之間也存在著表型和功能的不同，并通過研究確定了幾種不同的血液單核細(xì)胞亞群。亞群之間依據(jù)CD14及CD16的表達(dá)不同分類，其中一種分類方式將其分為3種，分別為經(jīng)典型CD14++CD16-、非經(jīng)典型CD14+CD16++及中間型CD14++CD16+。其中，主要表達(dá)CD14缺乏CD16的亞型具有較高的吞噬活性，這種細(xì)胞數(shù)量也相對較多，但分泌細(xì)胞因子的能力低于主要分泌CD16 的亞型［12］。

單核細(xì)胞在人體內(nèi)可分泌炎性細(xì)胞因子，后者可以參與免疫應(yīng)答、介導(dǎo)炎癥反應(yīng)等。根據(jù)其在炎癥反應(yīng)中發(fā)揮的作用，可分為：（1） 促炎性細(xì)胞因子，包括白細(xì)胞介素 （interleukin，IL） 家族中的IL-1、IL-5、IL-6、IL-8、IL-12、IL-18及腫瘤壞死因子α （tumor necrosis factor，TNF-α） 、干擾素β； （2） 抗炎性細(xì)胞因子，包括IL-4、IL-10、IL-11、IL-13及轉(zhuǎn)化生長因子。其中，促炎性細(xì)胞因子的表達(dá)可以促進(jìn)單核細(xì)胞分泌主要包括TNF-α、IL-6、IL-1 β、IL-17A及單核細(xì)胞趨化蛋白1等的炎性細(xì)胞因子，該過程受到多種因素的影響。有研究［13］用炎癥相關(guān)的抗原脂多糖刺激受試者后取全血培養(yǎng)，經(jīng)流式細(xì)胞儀分析后得出，刺激后TNF-α及IL-6水平增加，CD14+CD16+單核細(xì)胞比率增加，且CD14+CD16+單核細(xì)胞比率和TNF-α呈明顯正相關(guān)。還有研究［14］表明，葡萄籽油非皂化組分可使單核細(xì)胞構(gòu)成朝向抗炎非經(jīng)典的CD14+CD16++單核細(xì)胞傾斜，并且降低脂多糖導(dǎo)致的人原代單核細(xì)胞的炎性能力，從而減少了TNF-α、IL-1 β和IL-6基因的表達(dá)和分泌。

同時(shí)，炎性細(xì)胞因子對單核細(xì)胞也存在著促分化作用，如IL-32是一種通過p38 MAPK和核因子κB來誘導(dǎo)促炎性細(xì)胞因子和趨化因子的細(xì)胞因子。研究［15］發(fā)現(xiàn)，IL-32不僅通過誘導(dǎo)促炎性細(xì)胞因子來對宿主免疫應(yīng)答作出貢獻(xiàn)，而且通過將單核細(xì)胞分化為巨噬細(xì)胞樣細(xì)胞直接影響特異性免疫。綜上所述，單核細(xì)胞在人體內(nèi)與炎性細(xì)胞因子存在著相互作用關(guān)系，且互為影響因素，共同在炎癥反應(yīng)過程中發(fā)揮著重要的作用。

2 單核細(xì)胞與PCOS

單核細(xì)胞在體內(nèi)可分泌TNF-α、IL-6等炎性細(xì)胞因子，由于TNF-α和IL-6也可誘導(dǎo)胰島素抵抗，刺激雄激素的產(chǎn)生，并引起下丘腦-垂體-卵巢軸分泌紊亂，推測PCOS患者體內(nèi)單核細(xì)胞數(shù)量的增加不僅加重了胰島素抵抗，也可能是其慢性炎癥過程的起始因素，并且干擾了患者的激素分泌，造成高雄激素血癥［16］。另外，PCOS患者體內(nèi)單核細(xì)胞水平升高，在炎癥條件下單核細(xì)胞分化為巨噬細(xì)胞，巨噬細(xì)胞是人卵巢組織中主要浸潤的白細(xì)胞之一。目前的研究［17］中，PCOS患者卵巢中增多的巨噬細(xì)胞可以通過改變各種細(xì)胞因子對顆粒細(xì)胞和卵泡膜細(xì)胞的作用來誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡，使其不能產(chǎn)生優(yōu)勢卵泡。由上推測，在外周和卵巢原位發(fā)現(xiàn)的炎癥可能是PCOS患者的初始病理生理學(xué)變化，并且參與了PCOS的發(fā)展過程。此外，心臟中8%的非心肌細(xì)胞為巨噬細(xì)胞，其中存在于發(fā)炎的血管壁及病態(tài)的心肌組織中的巨噬細(xì)胞來源于造血器官中的單核細(xì)胞。因此，PCOS患者體內(nèi)單核細(xì)胞水平升高，可能是導(dǎo)致其遠(yuǎn)期心血管病風(fēng)險(xiǎn)的重要因素。

3 PCOS與相關(guān)炎性細(xì)胞因子

3.1 TNF-α

TNF-α主要由活化的單核/巨噬細(xì)胞產(chǎn)生，能殺傷和抑制腫瘤細(xì)胞，促進(jìn)中性粒細(xì)胞吞噬、抗感染等，是重要的炎性細(xì)胞因子，并參與某些自身免疫性疾病的病理損傷。一般認(rèn)為，PCOS與TNF-α之間存在相互作用關(guān)系。GAO等［18］對相關(guān)的29項(xiàng)研究進(jìn)行meta分析后得出結(jié)論，PCOS患者的TNF-α水平顯著高于對照組。接下來進(jìn)行了根據(jù)種族、研究方法和體質(zhì)量指數(shù)等分層的亞組分析，在幾乎所有這些亞組中，PCOS患者均可檢測到TNF-α水平明顯較高，并且后者可能參與PCOS患者胰島素抵抗和雄激素分泌過多的機(jī)制。另有研究［19］顯示，PCOS女性血清及卵泡液中TNF-α值與對照組女性相比明顯升高，其中血清TNF-α水平在人絨毛膜促性腺激素刺激后進(jìn)一步增高，卵泡液TNF-α水平與卵泡液雌二醇值則呈顯著負(fù)相關(guān)。同時(shí)卵泡液中的細(xì)胞因子濃度高于血清中的細(xì)胞因子濃度，以上結(jié)果也表明了PCOS發(fā)生過程中免疫系統(tǒng)的參與。

此外實(shí)驗(yàn)表明，在培養(yǎng)的脂肪細(xì)胞、肝細(xì)胞和骨骼肌中，TNF-α急劇減少了胰島素受體的信號傳導(dǎo)［20］。這可能與PCOS患者發(fā)生胰島素抵抗的機(jī)制有關(guān)。而大量證據(jù)顯示，PCOS患者體內(nèi)TNF-α水平升高，而慢性暴露于TNF-α?xí)档推咸烟寝D(zhuǎn)運(yùn)蛋白4的表達(dá)［21］。葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白4是心肌細(xì)胞主要的葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)載體，對維持心肌能量供應(yīng)、心肌細(xì)胞存活和心肌功能具有保護(hù)性作用。由于已經(jīng)證實(shí)PCOS中葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白4表達(dá)降低，推測可能是TNF-α造成了這種后期受體缺陷［22］，從而增加了PCOS患者遠(yuǎn)期心血管疾病的風(fēng)險(xiǎn)。由上可知，TNF-α作為一項(xiàng)重要的因素參與PCOS的發(fā)病過程。

3.2 IL-6

IL-6是主要由單核/巨噬細(xì)胞、T淋巴細(xì)胞、B淋巴細(xì)胞、上皮細(xì)胞等多種細(xì)胞產(chǎn)生的一種細(xì)胞因子，可以調(diào)節(jié)單核細(xì)胞及淋巴細(xì)胞的生長與分化，具有調(diào)節(jié)免疫應(yīng)答等功能，在機(jī)體的抗感染免疫反應(yīng)中起重要作用。研究人員首先發(fā)現(xiàn)，人體內(nèi)IL-6水平的升高可能與促炎性細(xì)胞因子IL-18促進(jìn)TNF-α的合成有關(guān)，因?yàn)門NF-α可以促進(jìn)IL-6的合成［23］。而ESCOBAR-MORREALE等［24］的研究表明，與對照組相比，PCOS患者體內(nèi)IL-18水平明顯升高，且二者獨(dú)立相關(guān)，推測由于促炎性細(xì)胞因子IL-18的增多，造成了PCOS患者體內(nèi)IL-6水平的上升。

人體各個(gè)系統(tǒng)均有IL-6分泌細(xì)胞，因此IL-6在維持機(jī)體生理平衡中具有十分重要的地位。它可以直接調(diào)節(jié)單核及淋巴細(xì)胞的生長分化，也可以在肝臟中促進(jìn)肝細(xì)胞合成C反應(yīng)蛋白 （C-reactive protein，CRP） ，從而參與炎癥反應(yīng)過程。淋巴細(xì)胞及巨噬細(xì)胞可以分泌IL-6等細(xì)胞因子，這些細(xì)胞因子反過來激活巨噬細(xì)胞和淋巴細(xì)胞，促進(jìn)細(xì)胞因子的進(jìn)一步分泌，從而進(jìn)入一種惡性循環(huán)。PCOS患者體內(nèi)IL-6水平升高，激活單核/巨噬細(xì)胞等炎癥細(xì)胞，這些炎癥細(xì)胞浸潤在卵巢中，造成了PCOS持續(xù)的慢性炎癥過程。

此外，研究［25］還發(fā)現(xiàn)，在42例肥胖PCOS組女性、17例體質(zhì)量指數(shù)相當(dāng)?shù)姆逝謱φ战M女性和15例正常體質(zhì)量的對照組女性中，PCOS組女性血漿IL-6濃度高于肥胖對照組及正常體質(zhì)量對照組，并且在PCOS組內(nèi)IL-6與胰島素抵抗指數(shù)的相關(guān)性強(qiáng)于肥胖對照組。由此得出結(jié)論，患有PCOS的絕經(jīng)前婦女患胰島素抵抗的風(fēng)險(xiǎn)比對照組要高得多，且肥胖PCOS患者的IL-6水平升高可能與胰島素抵抗存在一定的病理生理學(xué)聯(lián)系。還有研究［26］將PCOS患者分為非胰島素抵抗和胰島素抵抗2組，胰島素抵抗組的IL-6血清水平更高，而其他炎性細(xì)胞因子在2組之間無明顯差異。以上結(jié)果提示，PCOS患者中胰島素抵抗與IL-6的升高密切相關(guān)，然而具體機(jī)制仍需進(jìn)一步探討。

3.3 CRP

CRP是一種急性時(shí)相反應(yīng)蛋白，是一種非特異性炎癥標(biāo)志物，它參與體內(nèi)的多種生理及病理過程。在機(jī)體受到感染或組織損傷時(shí)，血漿內(nèi)CRP水平會急劇上升，發(fā)揮抗炎及促炎雙重作用。THOMANN等［27］比較了20例PCOS患者及19例對照組患者空腹血清檢測結(jié)果后發(fā)現(xiàn)，PCOS患者血清CRP水平明顯高于對照組。另外，對符合納入標(biāo)準(zhǔn)的31篇文章進(jìn)行的meta分析［28］結(jié)果顯示，與對照組相比，PCOS婦女的循環(huán)CRP高出96%，并且此項(xiàng)研究結(jié)果在排除PCOS患者與對照組之間的體質(zhì)量差異因素后仍然存在。由此可知，PCOS女性的循環(huán)CRP升高與肥胖無關(guān)，二者獨(dú)立相關(guān)。

此外，MORAN等［29］的研究顯示，PCOS狀態(tài)與CRP之間存在顯著相互作用，非PCOS女性的CRP隨著體質(zhì)量減輕而下降，但PCOS女性則無此現(xiàn)象。這種體質(zhì)量減輕對于降低PCOS女性的CRP濃度并無效果，表明PCOS女性需要更大的體質(zhì)量減輕才能獲得與非PCOS女性相當(dāng)?shù)男难芤嫣?。同時(shí)，已知大量臨床觀察及研究表明，冠心病、急性冠脈綜合征患者CRP往往明顯升高，其可以反映動脈粥樣硬化斑塊成分并預(yù)測斑塊破裂的可能性，是心血管疾病的獨(dú)立預(yù)測因子［30］，而PCOS患者CRP水平較同齡健康者明顯升高，且難以隨體質(zhì)量減輕而下降，這可能也進(jìn)一步解釋了PCOS作為心血管疾病高危因素的原因。

3.4 其他

在PCOS與炎癥的研究中還發(fā)現(xiàn)了其與以下因素存在關(guān)聯(lián)，包括單核細(xì)胞趨化蛋白1、血漿纖溶酶原激活物抑制劑（ plasma plasminogen activator inhibitor，PAI-1） 及IL-10等。其中，GONZLEZ等［31］的研究表明，與正常體質(zhì)量對照組相比，正常體質(zhì)量的PCOS患者單核細(xì)胞趨化蛋白1水平升高，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。單核細(xì)胞趨化蛋白1在人體內(nèi)可趨化單核細(xì)胞，提示PCOS患者存在較高的單核細(xì)胞水平，且二者相互促進(jìn)。另外，針對7項(xiàng)關(guān)于PAI-1研究的meta分析結(jié)果顯示，PAI-1與PCOS有顯著相關(guān)性，且具有有力的顯性遺傳證據(jù)，同時(shí)PAI-1 4G/5G多態(tài)性似乎與PCOS發(fā)病的風(fēng)險(xiǎn)增加有關(guān)，然而這種關(guān)聯(lián)的病因?qū)W機(jī)制以及與代謝綜合征其他成分 （高血壓、糖尿病等） 的相互關(guān)系，需要做進(jìn)一步的研究［32］。IL-10是與肥胖及2型糖尿病相關(guān)的主要抗炎細(xì)胞因子［33］，由于PCOS可導(dǎo)致患2型糖尿病的風(fēng)險(xiǎn)升高，推測IL-10可能參與了PCOS的發(fā)病過程，但其機(jī)制及對PCOS患者肥胖等是否存在影響還需要更多研究證實(shí)。

綜上所述，大量證據(jù)表明，PCOS是一種慢性炎癥疾病，在其發(fā)生與發(fā)展中有大量炎性細(xì)胞因子參與。卵泡中炎性細(xì)胞因子水平升高，提示其是PCOS發(fā)病機(jī)制中的重要環(huán)節(jié)。同時(shí)，它參與了PCOS患者胰島素抵抗及高雄激素血癥的產(chǎn)生過程。而且，巨噬細(xì)胞及炎性細(xì)胞因子浸潤在心臟產(chǎn)生的作用也與PCOS患者患心血管疾病的風(fēng)險(xiǎn)升高密切相關(guān)。因此，探討PCOS與單核細(xì)胞及炎性細(xì)胞因子的關(guān)系有助于理解其發(fā)生過程，為進(jìn)一步探索PCOS的具體發(fā)病機(jī)制及臨床診療新方法提供重要思路。