鄭剛

300250 天津市第三中心醫(yī)院分院心內(nèi)科

在過去的半個世紀(jì)，心血管疾病的預(yù)防、診斷和管理進(jìn)步明顯，發(fā)達(dá)國家心血管死亡降低三分之二，急性冠狀動脈綜合征、瓣膜性和先天性心臟病、高血壓、心律失常的病死率都顯著降低，只有心力衰竭(heart failure，HF)是個例外，HF已成為全球沉重的疾病負(fù)擔(dān)[1]。因此，對于HF發(fā)病機(jī)制、臨床診斷和預(yù)后判斷的研究日見增多。功能性二尖瓣反流(functional mitral regurgitation，F(xiàn)MR)是指二尖瓣葉正?；蚪咏５那闆r下，左心室收縮功能發(fā)生障礙或左心室心腔擴(kuò)大導(dǎo)致二尖瓣環(huán)被牽拉，當(dāng)心臟收縮時，血液通過沒有關(guān)閉完全的二尖瓣反流到左心房的現(xiàn)象[2]。因此，F(xiàn)MR的出現(xiàn)反映了左心室功能和心腔直徑發(fā)生變化，而且與HF患者短期和長期預(yù)后相關(guān)。本文回顧了近年發(fā)表的有關(guān)HF與FMR的研究，探討HF伴發(fā)FMR的臨床意義。

1 FMR的流行病學(xué)特征

目前有關(guān)國內(nèi)HF患者合并FMR的流行病學(xué)資料尚不清楚，Kaneko等[3]為了探討日本HF人群真實(shí)世界FMR的發(fā)病率，對2004—2011年單中心數(shù)據(jù)庫內(nèi)17 517例新發(fā)HF患者進(jìn)行研究。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，在1 701例HF患者中，104例發(fā)生中/重度FMR，1 597例為無FMR或輕度FMR。FRM患者基線特征為高血壓和血脂異常發(fā)生率低，擴(kuò)張型心肌病、心房顫動(atrial fibrillation，AF)和紐約心功能分級(NYHA)Ⅲ/Ⅳ發(fā)生率高。FMR患者血B型利鈉肽(brain natriuretic peptide，BNP)水平高，但左心室射血分?jǐn)?shù)(left ventricular ejection fraction，LVEF)較低，更常用心血管藥物。Kaplan-Meier曲線分析發(fā)現(xiàn)，F(xiàn)MR患者全因死亡率、心血管死亡率和因HF住院顯著升高。校正COX回歸分析顯示，F(xiàn)MR患者全因死亡危險(HR=2.179)、心血管死亡危險(HR=2.371)和因HF住院危險(HR=1.819)均升高了2倍。另一項研究入選了506例射血分?jǐn)?shù)降低心力衰竭(heart failure with reduced left ventricular ejection fraction，HFrEF)患者，其中86例為中/重度FMR患者，420例為非FMR患者。經(jīng)分析發(fā)現(xiàn)，HFrEF患者中發(fā)生FMR者的老年、高血壓和缺血性心臟病少，而慢性腎臟病(chronic kidney disease，CKD)、擴(kuò)張型心肌病發(fā)生率高，NYHA分級為Ⅲ/Ⅳ多。FMR患者BNP水平高、LVEF低。Kaplan-Meier曲線分析發(fā)現(xiàn)，F(xiàn)MR患者全因死亡率、心血管死亡率和因HF住院顯著升高；FMR與終點(diǎn)事件獨(dú)立相關(guān)[4]。

Ennezat等[5]入選了37例因射血分?jǐn)?shù)保留心力衰竭(heart failure with preserved left ventricular ejection fraction，HFpEF)引起呼吸困難的住院患者和26例非HFpEF相關(guān)呼吸困難者。HFpEF和非HFpEF相關(guān)呼吸困難組分別有32例和6例FMR。在治療48 h后，26例HFpEF相關(guān)呼吸困難患者的臨床癥狀獲得明顯改善，肺動脈壓顯著降低；而非HFpEF相關(guān)呼吸困難者肺動脈壓沒有發(fā)生改變。Benjamin等[6]研究也發(fā)現(xiàn)，HF患者二尖瓣葉正常或接近正常也可以發(fā)生FMR，F(xiàn)MR與左心室舒張末容量和其他臨床危險因素相關(guān)。但很難用超聲多普勒定量FMR，因?yàn)槊看螠y定的結(jié)果變異性大，F(xiàn)MR嚴(yán)重依賴左心室腔的負(fù)荷。而用超聲多普勒定量FMR往往低估了FMR的反流量，F(xiàn)MR反流孔為橢圓形，而計算FMR反流量是按圓形幾何公式計算的。

雖然國內(nèi)缺少有關(guān)HF合并FMR的資料，但日本人群數(shù)據(jù)顯示，HF患者多發(fā)FMR，F(xiàn)MR的發(fā)生與心臟收縮功能嚴(yán)重程度和左心室舒張末容積相關(guān)。HF合并FMR患者基線特征為老年、高血壓和高血脂少，LVEF低、NYHA分級高、血BNP水平高，近期和遠(yuǎn)期預(yù)后差。臨床采用超聲多普勒定量FMR往往低估了FMR的反流量。

2 FMR的診斷方法

目前最常用的方法是采用三維(3D)超聲心動圖測定HF患者二尖瓣葉總面積和二尖瓣關(guān)閉面積。Beaudoin等[7]比較了心臟計算機(jī)斷層顯像(CT)與3D超聲心動圖測定二尖瓣葉結(jié)果。采用心臟CT測定二尖瓣總瓣葉、關(guān)閉和二尖瓣環(huán)面積，并采用3D超聲心動圖進(jìn)行驗(yàn)證。并將參試者分為HF伴FMR組、HF不伴FMR組和對照組。結(jié)果顯示，心臟CT與3D超聲心動圖檢查結(jié)果相似：總二尖瓣葉面積(R=0.97)、二尖瓣關(guān)閉面積(R=0.89)和二尖瓣環(huán)面積(R=0.84)。HF無FMR患者的二尖瓣面積最大，其次為正常對照組，最小為HF伴FMR患者。與未發(fā)生FMR患者相比，F(xiàn)MR患者二尖瓣葉面積與二尖瓣關(guān)閉面積比值顯著降低、二尖瓣葉面積與二尖瓣環(huán)面積比值顯著降低。該研究結(jié)果提示，心臟CT對二尖瓣葉面積、二尖瓣關(guān)閉面積和二尖瓣環(huán)面積的測定與3D超聲心動圖相似；二尖瓣葉總面積與二尖瓣關(guān)閉面積和二尖瓣環(huán)面積比值的降低代表失代償?shù)陌l(fā)生。

一項分別在休息和運(yùn)動狀態(tài)下，通過3D多普勒超聲心動圖測定輕/中度FMR患者靜脈對比面積(vena contracta area，VCA)來判斷預(yù)后的研究，入選了62例慢性收縮功能不全伴有和不伴有FMR患者。所有入選者均接受休息和運(yùn)動狀態(tài)下VCA測定，平均隨訪17個月。結(jié)果顯示，在基線與未發(fā)生終點(diǎn)事件患者相比，發(fā)生終點(diǎn)事件患者休息狀態(tài)和運(yùn)動狀態(tài)VCA均較高。COX回歸分析顯示，休息狀態(tài)VAC高(HR=7.6)、運(yùn)動誘導(dǎo)VAC高(HR=5.1)可獨(dú)立預(yù)測復(fù)合終點(diǎn)事件的發(fā)生。該研究提示，休息和運(yùn)動狀態(tài)下，3D多普勒超聲心動圖測定的VCA可預(yù)測輕/中度FMR患者的臨床預(yù)后[8]。

目前對FMR診斷和反流量估測均采用超聲心動圖，但近年有研究證實(shí)心臟CT對二尖瓣葉面積、二尖瓣關(guān)閉面積和二尖瓣環(huán)面積測定與3D超聲心動圖相似；二尖瓣葉總面積與二尖瓣關(guān)閉面積和二尖瓣環(huán)面積比值的降低代表失代償?shù)陌l(fā)生。此外，休息和運(yùn)動狀態(tài)下，3D多普勒超聲心動圖測定的VCA可預(yù)測輕/中度FMR患者的臨床預(yù)后。

3 FMR與預(yù)后的關(guān)系

FMR反映了左心室收縮功能障礙和左心室舒張末容量負(fù)荷增多，而后兩者決定了HF患者的短期和長期預(yù)后。ATTEND研究探討了急性失代償性心力衰竭(acute decompensated heart failure，ADHF)與FMR的關(guān)系，該研究入選了4 842例參試者，在出院時3 357例參試者接受FMR(正常、輕度、中/重度)與HFpEF和HFrEF患者發(fā)生主要終點(diǎn)事件(全因死亡或因HF再住院)的評估。隨訪到530 d時，多變量分析顯示，與無FMR相比，伴有輕或中度FMR的HFpEF患者發(fā)生終點(diǎn)事件的危險均升高40%(HR=1.40和1.40)。與無FMR相比，伴有中/重度FMR的HFrEF患者發(fā)生終點(diǎn)事件危險升高41%(HR=1.41)，但伴有輕度FMR的HFrEF患者終點(diǎn)事件危險沒有顯著升高(HR=1.09)。該研究提示，HFpEF患者即使有輕度FMR也可導(dǎo)致不良預(yù)后的發(fā)生[9]。

Wada等[10]采用FMR來預(yù)測ADHF患者住院和出院的預(yù)后，經(jīng)過對349例因ADHF住院患者研究，多變量COX比例風(fēng)險分析顯示，在出院時中/重度 FMR(HR=1.70，P=0.04)、 logBNP和NYHA分級Ⅲ/Ⅳ可獨(dú)立預(yù)測預(yù)后；中/重度 FMR 和BNP≥200 pg/ml可獨(dú)立預(yù)測長期預(yù)后，但BNP<200 pg/ml則不然。另一項研究評估了HFpEF和HFrEF、缺血性和非缺血性HF患者FMR對預(yù)后的影響。結(jié)果顯示，在缺血性HF組，HFpEF合并FMR為輕或中/重度者，復(fù)合終點(diǎn)事件(包括全因死亡、因HF住院)發(fā)生率升高了60%(HR=1.60)和98%(HR=1.98)。在HFrEF患者中，缺血性FMR僅中/重度者復(fù)合終點(diǎn)事件發(fā)生率發(fā)生升高67%(HR=1.67)。在非缺血性HF組，HFpEF和HFrEF患者合并FMR與終點(diǎn)事件危險無關(guān)。該研究結(jié)果提示，缺血和非缺血性病因決定了FMR與HF患者預(yù)后的關(guān)系[11]。

De la Espriella等[12]評價了FMR對ADHF住院患者短期不良事件發(fā)生率的影響。該研究前瞻性入選938例因ADHF住院的HFrEF患者。分析顯示，在隨訪到90 d后，與正常/輕度FMR相比，中/重度FMR患者復(fù)合終點(diǎn)事件發(fā)生率顯著升高。多變量分析發(fā)現(xiàn)，中度和重度FMR復(fù)合終點(diǎn)事件發(fā)生的危險分別升高50%(HR=1.50)和63%(HR=1.63)。該結(jié)果提示，HFrEF患者常見FMR，中/重度FMR可預(yù)測ADHF患者的短期預(yù)后。另一項研究評估了FMR對接受最佳藥物治療的HFrEF患者臨床預(yù)后的影響。采用前瞻性研究方法，將576例HFrEF患者納入研究對象，并進(jìn)行長期觀察，評價指標(biāo)包括在基線時測量NYHA分級、超聲心動圖、侵入性血流動力學(xué)、生化指標(biāo)(即N末端B型利鈉肽原、前體中段肽、前腎上腺髓質(zhì)素、肽素)。在62個月(52～76個月)的中位隨訪時間中，47%的患者死亡。結(jié)果顯示，HFrEF患者伴有嚴(yán)重FMR可使死亡率升高76%(HR=1.76，P<0.001)。二級分析顯示，HFrEF患者伴有嚴(yán)重FMR與下列較差的預(yù)后結(jié)局相關(guān)：NYHA 分級Ⅱ級的HFrEF(調(diào)整HR=2.17，P=0.03)；NYHA分級Ⅲ級(調(diào)整HR=1.80，P=0.008)；左心室功能中度降低(調(diào)整HR=2.37，P=0.002)；N末端B型利鈉肽原輕度升高(調(diào)整HR=2.16，P=0.009)。該研究結(jié)果提示，即便HFrEF患者采用了最佳藥物治療，一旦合并了FMR則代表臨床預(yù)后不良，特別是NYHA 分級越高預(yù)后越差[13]。

目前臨床證據(jù)顯示，HFpEF患者即使有輕度FMR也可導(dǎo)致不良預(yù)后的發(fā)生；缺血和非缺血性病因決定了FMR與HF患者預(yù)后的關(guān)系，HFrEF患者常見FMR，中/重度FMR可預(yù)測HF患者短期預(yù)后。即便HFrEF患者采用了最佳藥物治療，一旦合并了FMR則代表臨床預(yù)后不良，特別是NYHA 分級越高預(yù)后越差。

4 FMR治療

上述研究已證實(shí)，HF患者合并FMR預(yù)后較差，并且FMR程度越嚴(yán)重預(yù)后越不佳。臨床采用的一些治療方法，如藥物、器械和手術(shù)等，在改善FMR的同時是否也可以改善HF患者的預(yù)后值得探討。

Stolfo等[14]探討了FMR的改善對特發(fā)性擴(kuò)張型心肌病(idiopathic dilated cardiomyopathy，IDC)預(yù)后的影響。470例IDC患者按照FMR分為輕度FMR組、早期FMR改善組(從中/重度轉(zhuǎn)變到輕度)和加重組(從輕度發(fā)展到中/重度)。研究結(jié)果顯示，對于早期發(fā)生中/重度FMR患者，F(xiàn)MR改善與非心臟移植較好生存相關(guān)。在隨訪到6個月時，多變量回歸分析顯示，F(xiàn)MR改善與較好預(yù)后相關(guān)。其他預(yù)測因素包括：男性、HF時間、早期NYHA分級和左心室收縮功能。該研究提示，在接受OMT的ICD患者中，早期FMR改善與短期預(yù)后改善相關(guān)。

Tatsumi等[15]采用彩色多普勒心肌緊張度影像方法評價心肌區(qū)域性收縮功能是否可以預(yù)測多巴酚丁胺引發(fā)的FMR反流量減少。對51例擴(kuò)張型心肌病導(dǎo)致LVEF降低者測定FMR反流面積、二尖瓣環(huán)損傷、左心室重構(gòu)和節(jié)段性心肌收縮功能。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，基線二尖瓣腱索與多巴酚丁胺引起的有效二尖瓣反流口面積(effective regurgitant orifice，ERO)降低相關(guān)(r=-0.30，P<0.05)。ROC曲線分析顯示，基線二尖瓣腱索、左心室球形指數(shù)、下壁收縮緊張度(Ssr)可以預(yù)測多巴酚丁胺誘導(dǎo)ERO降低≥30%；只有前壁Ssr可預(yù)測二尖瓣腱索多巴酚丁胺誘導(dǎo)ERO降低≥20%。該研究結(jié)果提示，附著在前壁二尖瓣腱索可受到多巴酚丁胺影響，藥物可降低FMR嚴(yán)重程度。另一項研究探討了藥物治療是否可以改善HFrEF患者FMR的嚴(yán)重性。163例接受最大耐受劑量HF藥物治療的HFrEF患者，在接受藥物治療50個月時顯示，38%的HF患者伴發(fā)的嚴(yán)重FMR獲得了顯著改善，18%的非嚴(yán)重FMR患者進(jìn)展為嚴(yán)重FMR；COX回歸分析發(fā)現(xiàn)，存在嚴(yán)重或進(jìn)展為嚴(yán)重FMR患者是最重要的不良預(yù)后獨(dú)立預(yù)測因素。該研究提示，藥物可使30%的HF合并FMR嚴(yán)重程度獲得改善，藥物治療可以改善HF患者預(yù)后[16]。

Karaca等[17]探討了心臟再同步化治療(cardiac resynchronization therapy，CRT)對FMR的影響，110例接受CRT治療的HF患者，在CRT治療后6個月接受超聲心動圖檢查。結(jié)果顯示，雖然基線QRS時限相似，對CTR治療有反應(yīng)的患者中表現(xiàn)為QRS時程縮短、QRS時程變化(ΔQRS)更大，ΔQRS與二尖瓣反流量呈線性相關(guān)(r=0.49，P<0.001)。在多變量分析中，基線二尖瓣關(guān)閉面積和ΔQRS可獨(dú)立預(yù)測FMR反應(yīng)。ΔQRS≥20 ms與CRT反應(yīng)相關(guān)、并且與FMR嚴(yán)重程度改善和隨訪死亡和因HF住院率降低相關(guān)。該研究提示，CRT治療可縮短QRS時程，改善FMR嚴(yán)重程度，降低HF患者死亡率。另一項研究探討了氣道正壓通氣(positive airway pressure，PAP)對收縮性HF患者FMR短期影響，22例HFrEF伴FMR患者接受10 min連續(xù)PAP，結(jié)果顯示，在接受8 cmH2O的連續(xù)PAP時，F(xiàn)MR顯著降低。該研究提示，PAP可以降低HFrEF患者伴發(fā)FMR嚴(yán)重程度[18]。

Penicka等[19]探討了經(jīng)胸腔鏡進(jìn)行二尖瓣置換術(shù)(mitral valve replacement，MVR)對HF伴發(fā)FMR的治療效果，379例有癥狀的因HFrEF住院患者中167例接受MVR，其他212例接受目前常規(guī)手術(shù)治療。結(jié)果顯示，MVR組術(shù)前和30 d死亡率分別為1.2%和4.8%；隨訪7.1年時，MVR組主要心臟不良事件發(fā)生率最低；COX回歸分析顯示，年齡和MVR可獨(dú)立預(yù)測全因死亡和因HF住院。MVR可使HF患者癥狀明顯改善，顯著降低FMR嚴(yán)重程度。REDUCE FMR 研究是一項評價Carillon二尖瓣成形系統(tǒng)裝置對FMR治療效果的雙盲臨床試驗(yàn)，Carillon是一種基于冠狀竇間接二尖瓣成型裝置。入選者接受靜脈造影，根據(jù)是否符合安置Carillon分成2組。隨訪1年后測定安置組和非安置組FMR嚴(yán)重程度[20]。我們期待著該研究結(jié)果的公布，Carillon可能成為HF患者伴嚴(yán)重FMR又一種有效治療選擇和方法。

MAVERIC試驗(yàn)[21]是一項前瞻性、非隨機(jī)化的研究。關(guān)鍵入選標(biāo)準(zhǔn)為患者均為收縮性HF、NYHA心功能Ⅱ～Ⅳ級、FMR等級>2級、LVEF<40%、左心室舒張末期內(nèi)徑在50～75 mm之間。主要安全性終點(diǎn)是30 d主要不良事件，有效性終點(diǎn)為二尖瓣反流減少、左心室容量及心功能改善。11例患者接受ARTO系統(tǒng)，而且沒有不良事件。當(dāng)隨訪30 d時，有了明顯的改善。有效反流口面積由(30.3±11.1)mm2降至(13.5±7.1)mm2、反流體積由(45.4±15.0) ml降至(19.5±10.2)ml以及二尖瓣環(huán)前后直徑由(45.0±3.3)mm降至(38.7±3.0)mm，患者左心室收縮末期容量由(77.5±24.3)ml/m2降至(68.5±21.4)ml/m2，舒張末期容量由(118.7±28.6)ml/m2降至(103.9±21.2)ml/m2。81.8%的患者基線心功能為NYHA Ⅲ或Ⅳ級，18.2%為Ⅰ或Ⅱ級；30 d時，45.5%心功能為Ⅲ或Ⅳ級，54.6%為Ⅰ或Ⅱ級。90%患者基線FMR等級為3～4以上，30 d時82%的FMR等級為1～2以上。以上研究結(jié)果表明，新型ARTO系統(tǒng)能夠安全有效地治療FMR。

目前現(xiàn)有的臨床證據(jù)顯示，OMT可使FMR獲得早期的改善并可使患者短期預(yù)后同時獲得改善；附著在前壁二尖瓣腱索可受到多巴酚丁胺影響，藥物可降低FMR嚴(yán)重程度；藥物可使30%的HF合并FMR嚴(yán)重程度獲得改善，藥物治療可以改善HF患者預(yù)后。CRT治療可縮短QRS時程，改善FMR嚴(yán)重程度，降低HF患者死亡率；此外，PAP可以降低HFrEF患者伴發(fā)FMR嚴(yán)重程度。MAV可使HF患者癥狀明顯改善，顯著降低FMR嚴(yán)重程度；新型ARTO系統(tǒng)能夠安全有效地治療FMR。

5 小結(jié)

現(xiàn)有資料顯示，HF患者多發(fā)FMR，F(xiàn)MR的發(fā)生與心臟收縮功能嚴(yán)重程度和左心室舒張末容積相關(guān)。HF合并FMR患者基線特征為老年、高血壓和高血脂少，LVEF低、NYHA分級高、血BNP水平高，近期和遠(yuǎn)期預(yù)后差。臨床采用超聲多普勒定量FMR往往低估了FMR的反流量，心臟CT對二尖瓣葉面積、二尖瓣關(guān)閉面積和二尖瓣環(huán)面積測定與3D超聲心動圖相似；二尖瓣葉總面積與二尖瓣關(guān)閉面積和二尖瓣環(huán)面積比值的降低代表失代償?shù)陌l(fā)生。HFpEF患者即使有輕度FMR也可導(dǎo)致不良預(yù)后的發(fā)生；HFrEF患者常見FMR，中/重度FMR可預(yù)測HF患者短期預(yù)后。藥物可使30%的HF合并FMR嚴(yán)重程度獲得改善，藥物治療可以改善HF患者預(yù)后。CRT治療可縮短QRS時程，改善FMR嚴(yán)重程度，降低HF患者死亡率；此外，PAP可以降低HFrEF患者伴發(fā)FMR嚴(yán)重程度。MVA可使HF患者癥狀明顯改善，顯著降低FMR嚴(yán)重程度；新型ARTO系統(tǒng)能夠安全有效地治療FMR。

利益沖突：無

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