吳章民，袁方

作者單位：1 200336 上海,上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬同仁醫(yī)院心血管內(nèi)科

心力衰竭（心衰）是各種心血管疾病的終末階段，在過去的幾十年間，在血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑（ACEI）或血管緊張素受體拮抗劑（ARB）、β受體拮抗劑和醛固酮受體拮抗劑等標(biāo)準(zhǔn)抗心衰治療后，患者死亡率仍然很高[1]。在此情況下，沙庫巴曲纈沙坦給心衰患者帶來了新的希望。新的藥物投入臨床使用，由于缺少用藥經(jīng)驗(yàn)，臨床醫(yī)生難免對其持有疑問，本文針對沙庫巴曲纈沙坦在臨床使用中可能存在的影響因素做一簡述。

1 沙庫巴曲纈沙坦

沙庫巴曲纈沙坦是首個(gè)口服血管緊張素受體-腦啡肽酶抑制劑（ARNI），由血管緊張素受體拮抗劑纈沙坦和腦啡肽酶抑制劑前體AHU377按1:1摩爾比例化學(xué)結(jié)合的復(fù)合制劑，前者阻斷腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)，后者經(jīng)代謝水解、轉(zhuǎn)化為具有生物活性的LBQ657，抑制內(nèi)啡肽酶，阻止利鈉肽降解，提高具有排尿、利鈉、擴(kuò)血管等心衰保護(hù)作用的利鈉肽水平[2]，而且兩者共同作用，比任意單一成分療效增加，使藥物協(xié)同、療效放大[3]。

由Vardeny等[4]完成的PARADIGM-HF研究是改變心衰治療方案里程碑式的臨床研究，比較了沙庫巴曲纈沙坦和ACEI類藥物依那普利治療心衰患者的療效。研究共納入8442例患者，分別在經(jīng)過依那普利（10 mg 2/d）和沙庫巴曲纈沙坦（200 mg即97/103 mg 2/d）的適應(yīng)治療后進(jìn)入長期研究治療。該研究在歷經(jīng)27個(gè)月的隨訪后得出結(jié)果：相較依那普利，沙庫巴曲纈沙坦能夠降低心血管病死亡率和心衰住院率（P均＜0.001），全因死亡率下降16%，因心衰惡化急診就診率下降34%，心血管病、全因和監(jiān)護(hù)室住院率均減少（P均＜0.001）。 所有預(yù)先設(shè)定的亞組分析結(jié)果均相似，包括年齡、左室射血分?jǐn)?shù)值（LVEF）、心衰嚴(yán)重程度評分、是否合并糖尿病，沙庫巴曲纈沙坦組早期住院率或因心衰再發(fā)再住院率較依那普利組均下降[5,6]。

在PARADIGM-HF研究中，相較于依那普利，患者對該新型藥物有良好的耐受性。盡管低血壓較依那普利組更易出現(xiàn)，但不影響繼續(xù)用藥，且肌酐升高和高鉀血癥發(fā)生率較依那普利組更低。導(dǎo)致ACEI-內(nèi)啡肽酶抑制劑奧帕曲拉研究終止的嚴(yán)重不良反應(yīng)——血管神經(jīng)性水腫，沙庫巴曲纈沙坦組發(fā)生率（包括輕度患者在內(nèi)）為0.2%，其中僅有0.1%的患者需要兒茶酚胺或者糖皮質(zhì)激素治療，與依那普利組相仿。

因此，PARADIGM-HF研究證明了沙庫巴曲纈沙坦通過神經(jīng)激素調(diào)節(jié)增加血管舒張活性肽、阻斷血管緊張素II受體來治療射血分?jǐn)?shù)下降的慢性心衰患者（HFrEF）的有效性和安全性?；谝陨涎芯拷Y(jié)果，沙庫巴曲纈沙坦被寫入2016 ESC[7]和AHA/ACC/HFSA[8]最新心衰指南中，前者推薦對經(jīng)過ACEI/ARB、β受體阻滯劑和醛固酮受體拮抗劑等最優(yōu)化抗心衰治療后仍有癥狀的心衰患者，沙庫巴曲纈沙坦可作為ACEI或ARB的替代治療藥物；后者直接做ACEI或ARB同等推薦。

2 影響沙庫巴曲纈沙坦使用的因素

針對以上如此令人可喜的研究結(jié)果，值得思考的是：是否能期望對所有具有潛在適應(yīng)證的患者使用該藥？在將來的臨床治療過程中，有哪些因素可能影響或限制其使用？患者自身特點(diǎn)、不良反應(yīng)、長期療效和治療費(fèi)用皆為需要考慮到的因素，下文將對這些因素進(jìn)行詳細(xì)的分析。

2.1 患者特點(diǎn)PARADIGM-HF研究對象為HFrEF患者，這是一個(gè)典型的患者群體。沙庫巴曲纈沙坦的成功運(yùn)用使HFrEF患者的數(shù)量穩(wěn)定或下降，由于冠狀動脈疾病的減少，我們將面臨著左室射血分?jǐn)?shù)保留的心衰患者（HFpEF）比例在這些年里持續(xù)上升的問題。雖然PARAMOUNT研究[9]顯示：之于HFpEF患者，沙庫巴曲纈沙坦比纈沙坦更有效，但是關(guān)于HFpEF的大規(guī)模的結(jié)局研究仍需不斷進(jìn)行。再則，嚴(yán)重的腎功能不全是PARADIGM-HF研究的排除標(biāo)準(zhǔn)，所以將來臨床上對有腎功能不全的患者是否能使用該藥還需進(jìn)一步的臨床驗(yàn)證。

PARADIGM-HF研究人群為門診患者，以及當(dāng)前的臨床指南也是對門診患者作推薦，缺少最新的住院心衰患者的相關(guān)數(shù)據(jù)。另一方面，心力衰竭失代償是一能很好反應(yīng)常規(guī)抗心衰治療無效的臨床事件，因此，也許能推進(jìn)沙庫巴曲纈沙坦替代ACEI/ARB的進(jìn)程。而且，患者在住院期間開始使用沙庫巴曲纈沙坦更有利于劑量滴定和處理不良反應(yīng)[10]。同時(shí)我們必須注意的是，心力衰竭是增加死亡風(fēng)險(xiǎn)的一種狀態(tài)，必須獨(dú)立于癥狀的嚴(yán)重程度和治療，根據(jù)患者的不良預(yù)后來進(jìn)行最佳優(yōu)化。

2.2 不良反應(yīng)在PARADIGM-HF研究中，不良反應(yīng)發(fā)生率非常低[4]。肌酐升高≥2.5 mg/dl者，沙庫巴曲纈沙坦組3.3%，依那普利組4.5%；肌酐升高≥3.0 mg/dl者，沙庫巴曲纈沙坦組與依那普利組分別為1.5%、2.0%。低血壓更常出現(xiàn)在沙庫巴曲纈沙坦組，發(fā)生率為14%，依那普利組為9.2%；癥狀性低血壓、收縮壓低于90 mmHg（1 mmHg=0.133 kPa）者，兩組分別為2.7%和1.4%。盡管如此，在臨床實(shí)踐中仍很難預(yù)測真正影響這些不良事件的因素，以及其可能對新藥使用的限制力。主要原因在于PARADIGM-HF研究有兩個(gè)準(zhǔn)備階段，患者先接受為期兩周的依那普利10 mg 2/d的單盲治療，隨后接受4～6周沙庫巴曲纈沙坦（初始劑量為100 mg 2/d，后200 mg 2/d）的單盲治療。經(jīng)過兩個(gè)階段的準(zhǔn)備治療后，分別有1102/ 10513（10.4%）名和977/9419（10.4%）名患者因不良反應(yīng)排除入組。因此，很難預(yù)測在臨床實(shí)踐中不能耐受沙庫巴曲纈沙坦的患者比例。

像許多其他研究病例一樣，很可能的是該藥在真正臨床治療中用藥劑量比臨床試驗(yàn)要低。但至少可以保證的是，即使是使用低劑量的沙庫巴曲纈沙坦，其療效也比依那普利要好，但是這些患者的結(jié)局比使用全劑量時(shí)要差。同時(shí)，在PARADIGM-HF研究中，不同的藥物滴定方式已被研究并顯示有相似的療效結(jié)果。

2.3 長期療效當(dāng)臨床研究結(jié)果運(yùn)用到臨床實(shí)踐中時(shí)，長期療效常成為一個(gè)問題，因?yàn)榕R床研究常只持續(xù)一段相對短的時(shí)間。PARADIGM-HF研究平均隨訪時(shí)間為27個(gè)月。沙庫巴曲纈沙坦治療超出當(dāng)前研究時(shí)間段的長期療效又是如何？與依那普利相比，沙庫巴曲纈沙坦在很大程度上對腎功能具有保護(hù)作用。但是，Voors等[11]在一項(xiàng)比較ARNI和ARB對HFpEF患者保護(hù)作用研究分析中發(fā)現(xiàn)沙庫巴曲纈沙坦組尿蛋白升高。鑒于尿蛋白的升高與長期研究中腎功能變化之間存在矛盾，所以該方面還需要進(jìn)一步的研究和更新的數(shù)據(jù)加以驗(yàn)證。

在長期的沙庫巴曲纈沙坦治療中，還應(yīng)考慮到內(nèi)啡肽酶也負(fù)責(zé)β淀粉樣蛋白的降解，可能造成大量β淀粉樣肽在大腦中聚集和沉積。但是，除了內(nèi)啡肽酶之外，還有其他不同的代謝途徑共同負(fù)責(zé)β淀粉樣蛋白的降解。而且由于沙庫巴曲纈沙坦的結(jié)構(gòu)設(shè)計(jì)，并不通過血腦屏障進(jìn)入大腦，所以PARADIGM-HF研究和多項(xiàng)沙庫巴曲纈沙坦安全性分析[12,13]均未觀察到認(rèn)知障礙發(fā)生率升高。仍需進(jìn)一步的多中心、隨機(jī)、雙盲、對照、為期更長的試驗(yàn)來評估患者綜合神經(jīng)認(rèn)知能力是否有影響。

2.4 治療費(fèi)用藥物的研發(fā)是一個(gè)花費(fèi)極其龐大的過程，許多藥物臨床測試顯示為無效。所以，期望藥物公司支持沒有收入的臨床試驗(yàn)是毫無意義的。因此，必須找到藥物成本與醫(yī)療系統(tǒng)支持能力之間的一個(gè)適當(dāng)平衡點(diǎn)，如果藥物太過昂貴，則這項(xiàng)藥物將無法大規(guī)模投入臨床使用。新藥價(jià)格對于門診患者來說，可能更重要，因?yàn)殚T診患者病情往往比較穩(wěn)定，但還需長期口服藥物治療。沙庫巴曲纈沙坦的成本效益分析給出一個(gè)可接受的增量成本效益比[14]，而獲益是有時(shí)間依耐性的，隨著治療時(shí)間越長越好。

3 總結(jié)

綜上所述，雖然PARADIGM-HF研究是改變我們臨床治療的里程碑式臨床研究，但要將臨床研究結(jié)果復(fù)制到臨床實(shí)踐中仍為一項(xiàng)挑戰(zhàn)，且研究顯示患者2年病死率高達(dá)20%，表明抗心衰治療和藥物研究仍是一項(xiàng)艱巨而充滿挑戰(zhàn)的任務(wù)。治療心衰必須旨在改善患者結(jié)局，而不是只為緩解癥狀。未來在臨床使用沙庫巴曲纈沙坦的時(shí)候，還需關(guān)注許多方面，科學(xué)用藥和規(guī)范的患者管理將起到關(guān)鍵作用。