郁金泰 譚辰辰 譚蘭

進行性核上性麻痹（PSP）是常見的非典型帕金森綜合征，主要臨床表現(xiàn)包括行為異常、言語障礙和運動障礙［1］。最常見的典型臨床表型是進行性核上性麻痹 Richardson綜合征型（PSP?RS），最早于1964年由Steele等［2］報道，以姿勢不穩(wěn)、垂直性核上性凝視麻痹、假性延髓性麻痹、錐體外系癥狀和輕度癡呆為主要臨床特征。進行性核上性麻痹一直被認為是一種帕金森疊加綜合征，近數(shù)十年才逐漸認識到其是一種由4個重復區(qū)的tau蛋白（4R tau）異常聚集導致的具有獨特病理學特征的4R tau蛋白相關(guān)疾病，核心病理改變是神經(jīng)原纖維纏結(jié)（NFTs）和（或）神經(jīng)氈細絲（NTs），主要位于腦干神經(jīng)核團、基底神經(jīng)節(jié)和額葉皮質(zhì)［3］。既往相當長時間里，PSP?RS被認為是進行性核上性麻痹唯一臨床表型，相關(guān)臨床和病理學診斷標準也是基于PSP?RS制定的［3?4］。近年經(jīng)尸檢病理學證實，約2/3患者表現(xiàn)為非典型變異型進行性核上性麻痹（vPSP）［5］。2016年，來自英國的一項流行病學調(diào)查研究顯示，PSP?RS是一種罕見病，患病率為5～7/10萬，患病高峰年齡為70～74歲，該年齡段人群患病率約為18/10萬［6］。同年，來自日本的一項臨床研究納入包括PSP?RS在內(nèi)的所有進行性核上性麻痹臨床表型，其患病率高達18/10萬［7］，與經(jīng)尸檢病理學研究獲得的患病率相一致［8］。2017年，筆者受邀參與撰寫《Advances in progressive supranuclear palsy:new diagnostic criteria, biomarkers, and therapeutic approaches》并發(fā)表于 Lancet Neurol［1］；同年，國際運動 障 礙學 會（MDS）在 Mov Disord發(fā) 表《Clinical diagnosis of progressive supranuclear palsy:the movement disorder society criteria》（以下簡稱“新診斷標準”）［5］，概述進行性核上性麻痹最新診斷的核心內(nèi)容和指導方針，并綜述其病理學、遺傳學、生物學標志物和治療新策略。本文擬從進行性核上性麻痹病程進展、臨床表型特點、診斷標準的更新、診斷標志物、治療現(xiàn)狀及前景五方面進行解讀，以期深入理解進行性核上性麻痹診斷與治療新進展及新診斷標準，并指導臨床實踐。

一、病程進展

大多數(shù)神經(jīng)變性病始于神經(jīng)病理改變逐漸累積的癥狀前期（presymptomatic PSP phase），此階段尚未達到出現(xiàn)臨床癥狀所需的閾值。部分正常老年人的尸檢可見輕度、無臨床癥狀的進行性核上性麻痹病理改變，表明進行性核上性麻痹可能具有類似的疾病進程，從癥狀前期進展為提示癥狀期，即具有輕微或孤立性癥狀的提示性進行性核上性麻痹（soPSP），最終進展為符合經(jīng)典PSP?RS或變異型進行性核上性麻痹診斷標準的全面癥狀期（symptomatic PSP phenotypes）［1］。

1.癥狀前期 進行性核上性麻痹的癥狀前期主要包括有早期病理改變但無臨床癥狀的特殊人群，他們有出現(xiàn)進行性核上性麻痹臨床癥狀的風險。由于目前癥狀前期的診斷僅依靠尸檢病理學，而應用于臨床還依靠新型分子生物學標志物的發(fā)展，因此，癥狀前期的診斷尚未納入強調(diào)臨床診斷的新診斷標準中［5］?；谏鐓^(qū)人群尸檢和大型法醫(yī)尸檢的研究顯示，高達2.1%～4.6%的無癥狀性老年人群出現(xiàn)進行性核上性麻痹病理改變［9?10］，上述尸檢結(jié)果與流行病學調(diào)查顯示的PSP?RS低患病率形成鮮明對比，表明大多數(shù)癥狀前期患者并不進展至出現(xiàn)明顯臨床癥狀的階段。

2.提示癥狀期 提示癥狀期系指進展至全面癥狀期前的早期癥狀期，存在PSP?RS或1種變異型進行性核上性麻痹的1個或多個臨床特征，但不滿足二者診斷標準?！疤崾拘赃M行性核上性麻痹”的定義中存在進展至PSP?RS、變異型進行性核上性麻痹或非進行性核上性麻痹的內(nèi)在不確定性。未來，進行性核上性麻痹的診斷標志物可能有助于減少這種不確定性；然而目前，提示性進行性核上性麻痹僅用于存在疑似進行性核上性麻痹病理改變，且臨床、實驗室和影像學檢查排除其他可能的診斷。早期識別提示性進行性核上性麻痹可以盡早啟動神經(jīng)調(diào)節(jié)治療，延緩或避免嚴重功能障礙的發(fā)生［1］。

3.全面癥狀期 全面癥狀期系指最終進展為符合經(jīng)典PSP?RS或變異型進行性核上性麻痹診斷標準的階段［1］。近年來，基于尸檢病理學研究，越來越多的變異型進行性核上性麻痹被報道［5］，主要包括進行性核上性麻痹帕金森綜合征型（PSP?P）、進行性核上性麻痹進展性凍結(jié)步態(tài)型（PSP?PGF）、進行性核上性麻痹皮質(zhì)基底節(jié)綜合征型（PSP?CBS）、進行性核上性麻痹言語障礙型（PSP?SL）、進行性核上性麻痹額葉癥狀型（PSP?F）和進行性核上性麻痹小腦共濟失調(diào)型（PSP?C）［1］。此外，亦有研究顯示，隨著病程進展，多數(shù)變異型進行性核上性麻痹患者最終進展為PSP?RS，但始終表現(xiàn)為變異型進行性核上性麻痹的患者明確診斷則十分困難，這可能也是目前臨床診斷標準敏感性較差的主要原因。

二、臨床表型特點

1.PSP?RS 該型于1964年由Steele等［2］首先報告，臨床主要表現(xiàn)為垂直性核上性凝視麻痹、嚴重姿勢不穩(wěn)伴早期跌倒、多巴胺無反應性錐體外系肌張力增高和輕度癡呆。垂直性核上性凝視麻痹是診斷PSP?RS的重要特征，但其出現(xiàn)時間各異，甚至發(fā)病后數(shù)年方出現(xiàn)［4］。眼球活動速度減慢、眼球掃視速度減慢（尤以垂直運動顯著）、視動性眼震減少或消失均是神經(jīng)系統(tǒng)檢查的早期提示性體征［5］。

2.PSP?P 該型是基于尸檢病理學發(fā)現(xiàn)的病程進展緩慢、早期表現(xiàn)類似帕金森病的臨床表型［11］，臨床主要表現(xiàn)為非對稱性震顫、動作遲緩和肌強直，對左旋多巴反應中等，疾病進展速度明顯慢于PSP?RS。早期與帕金森病難以鑒別，生前難以明確診斷，多數(shù)患者表現(xiàn)出PSP?RS癥狀時方修正診斷為PSP?P［12］。后期少見藥物誘導的異動癥、自主神經(jīng)功能障礙和幻視，可資與帕金森病相鑒別。

3.PSP?PGF 該型早期僅表現(xiàn)為單純步態(tài)障礙，數(shù)年后方出現(xiàn)PSP?RS癥狀［13］。臨床主要表現(xiàn)為進行性步態(tài)障礙，起步躊躇，繼而出現(xiàn)凍結(jié)步態(tài)，部分累及言語功能和書寫能力，病程前5年不伴震顫、肌強直、癡呆或眼球活動障礙。該型可以高度預測進行性核上性麻痹。

4.PSP?CBS 該型系具有進行性核上性麻痹病理學特征的皮質(zhì)基底節(jié)綜合征（CBS）表型，臨床主要表現(xiàn)為進行性非對稱性肢體僵硬、失用、皮質(zhì)感覺缺失、異己肢、肌張力障礙和動作遲緩，左旋多巴無反應［14］。臨床罕見，英國帕金森病學會腦庫經(jīng)病理學證實的179例進行性核上性麻痹患者中僅6例（3.36%）為 PSP?CBS［14］。由于生前無法將 PSP?CBS與皮質(zhì)基底節(jié)變性（CBD）相鑒別，新診斷標準中將PSP?CBS歸于可能的（possible）進行性核上性麻痹，并歸為很可能的（probable）4R tau蛋白相關(guān)疾?。ㄟM行性核上性麻痹或皮質(zhì)基底節(jié)變性）［1，5］。

5.PSP?SL 該型早期表現(xiàn)為具有非流利性變異型原發(fā)性進行性失語（nfvPPA）特點的言語障礙，即自發(fā)性言語欠流利、音律障礙、錯語、失語法等，后期表現(xiàn)為典型PSP?RS癥狀［15］。由于生前無法將PSP?SL與皮質(zhì)基底節(jié)變性言語障礙型（CBD?SL）相鑒別，新診斷標準中也將PSP?SL歸于可能的進行性核上性麻痹，并歸為很可能的4R tau蛋白相關(guān)疾?。ㄟM行性核上性麻痹或皮質(zhì)基底節(jié)變性）［1，5］。

6.PSP?F 該型首先表現(xiàn)為行為異常型額顳葉癡呆（bvFTD），即人格、社交、行為和認知功能減退，數(shù)年后方出現(xiàn)運動癥狀［1］。

7.PSP?C 該型臨床罕見，臨床出現(xiàn)PSP?RS癥狀前以小腦共濟失調(diào)為首發(fā)和主要表現(xiàn)，缺乏自主神經(jīng)功能障礙可資與多系統(tǒng)萎縮小腦共濟失調(diào)型（MSA?C）相鑒別［1］。

三、診斷標準的更新

1996年，美國國立神經(jīng)病學與卒中研究所?進行性核上性麻痹學會（NINDS?SPSP）制定的診斷標準將進行性核上性麻痹的診斷分為三層，即病理確診的（definite）、臨床很可能的和臨床可能的進行性核上性麻痹［4］。該診斷標準的核心癥狀是早期出現(xiàn)姿勢不穩(wěn)和反復跌倒、垂直性核上性凝視麻痹［4］。雖然特異性較高（很可能的進行性核上性麻痹特異度為95%～100%，可能的進行性核上性麻痹80%～93%），但主要是針對PSP?RS定義的，對變異型進行性核上性麻痹的診斷敏感性較差（首次就診靈敏度為14%～83%），且多于發(fā)病后3～4年方明確診斷，不利于早期診斷和及時干預［5］。鑒于此，2017年，國際運動障礙學會進行性核上性麻痹協(xié)作組組織專家制定新診斷標準，通過識別進行性核上性麻痹基本特征、核心特征和支持特征，分為確診的、很可能的、可能的和提示性進行性核上性麻痹［1，5］。

1.基本特征 須具備的標準（B1）為：（1）散發(fā)。（2）年齡≥40歲首發(fā)。（3）逐漸進展。須排除的標準（B2）為：（1）臨床表現(xiàn)，①顯著的、其他原因無法解釋的情景記憶障礙，提示阿爾茨海默病（AD）。②顯著的、其他原因無法解釋的自主神經(jīng)功能障礙，提示多系統(tǒng)萎縮或路易體癡呆（LBD）。③顯著的、其他原因無法解釋的幻視或覺醒狀態(tài)癥狀波動，提示路易體癡呆。④顯著的、其他原因無法解釋的多節(jié)段上下運動神經(jīng)元受累體征。⑤突然發(fā)病和（或）階梯式進展或快速進展的癥狀，結(jié)合影像學和實驗室證據(jù)，提示血管源性、自身免疫性腦炎、代謝性腦病或朊蛋白?。≒D）。⑥腦炎病史。⑦突出的肢體共濟失調(diào)。⑧有明確病因的姿勢不穩(wěn)，如原發(fā)性感覺障礙、前庭功能障礙、嚴重肌肉痙攣或下運動神經(jīng)元受累癥狀。（2）影像學表現(xiàn)，①嚴重的腦白質(zhì)病變。②相關(guān)結(jié)構(gòu)異常，如正常顱內(nèi)壓，阻塞性腦積水，基底節(jié)區(qū)、間腦、中腦、腦橋、延髓缺血或出血，缺氧缺血性腦?。℉IE），中樞神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤或畸形。疾病相關(guān)排除標準（B3）為：（1）影像學表現(xiàn)，①突然發(fā)病和（或）階梯式進展，應通過擴散加權(quán)成像（DWI）、FLAIR成像或T2*WI排除腦卒中、常染色體顯性遺傳性腦動脈病伴皮質(zhì)下腦梗死和白質(zhì)腦?。–ADASIL）或嚴重的淀粉樣腦血管?。–AA）。②癥狀進展迅速，應結(jié)合DWI皮質(zhì)和（或）皮質(zhì)下高信號排除朊蛋白病。（2）實驗室指標，①考慮PSP?CBS的患者，應通過PET?CT或腰椎穿刺腦脊液檢查排除阿爾茨海默病。②年齡＜45歲的患者，應排除肝豆狀核變性［HLD，亦稱Wilson病（WD）］、C型Niemann?Pick病、甲狀旁腺功能減退癥、神經(jīng)梅毒（NS）、神經(jīng)棘紅細胞增多癥［如McLeod綜合征（MLS）、無β?脂蛋白血癥（亦稱Bassen?Kornzweig綜合征）、Levine?Critchley綜合征］。③疾病迅速進展的患者，應排除朊蛋白病、副腫瘤邊緣性腦炎（PLE）。④青年患者出現(xiàn)消化系統(tǒng)癥狀、關(guān)節(jié)痛、發(fā)熱和非典型神經(jīng)系統(tǒng)癥狀如肌肉律動（myorhythmia），應排除Whipple病（WD）。（3）基因檢測，①微管相關(guān)蛋白tau蛋白（MAPT）基因罕見突變不作為排除標準，但提示遺傳性進行性核上性麻痹，而非散發(fā)性。②MAPT基因H2單倍體純合子不作為排除標準，但使進行性核上性麻痹的診斷看起來不大可能。③富亮氨酸重復序列激酶2（LRRK2）基因和Parkin基因罕見突變在尸檢病理學證實的患者中被報道，但其與疾病的關(guān)系尚不明確。（4）如下罕見基因突變亦可作為排除標準，非MAPT蛋白相關(guān)額顳葉癡呆（FTD），突變基因為C9orf72、GRN、FUS、TARDBP、VCP、CHMP2B；帕金森病，突變基因為SYNJ1、GBA；阿爾茨海默病，突變基因為APP、PSEN1、PSEN2；C 型 Niemann?Pick病，突變基因為NPC1、NPC2；Kufor?Rakeb綜合征（KRS），突變基因為ATP13A2；Perry綜合征，突變基因為DCTN1；線粒體病，突變基因為POLG；齒狀核紅核蒼白球路易體萎縮（DRPLA），突變基因為ATN1；朊蛋白病，突變基因為PRNP；亨廷頓病，突變基因為HTT；脊髓小腦共濟失調(diào)（SCA），突變基因為 ATXN1、ATXN2、ATXN3、ATXN7、ATXN17。

2.核心特征 主要包括眼球運動障礙（O）、姿勢不穩(wěn)（P）、運動障礙（A）和認知功能障礙（C）。根據(jù)診斷確定程度將核心特征由高至低依次分為1～3級。（1）1級：O1，垂直性核上性凝視麻痹；P1，3年內(nèi)反復自發(fā)性跌倒；A1，3年內(nèi)出現(xiàn)進行性凍結(jié)步態(tài)；C1，言語障礙，表現(xiàn)為非流利性和（或）失語法性原發(fā)性進行性失語或進行性言語失用。（2）2級：O2，垂直掃視速度緩慢；P2，3年內(nèi)后拉試驗出現(xiàn)跌倒傾向；A2，帕金森樣表現(xiàn)、無動性肌強直、突出的軸性肌強直和左旋多巴抵抗；C2，額葉行為和認知功能障礙。（3）3級：O3，頻繁的粗大方波眼震或睜眼失用癥；P3，3年內(nèi)后拉試驗出現(xiàn)后退2步以上；A3，帕金森樣表現(xiàn)，非對稱性震顫和（或）左旋多巴反應良好；C3，皮質(zhì)基底節(jié)綜合征。

3.支持特征 主要包括臨床線索（CC）和影像學表現(xiàn)（IF）。（1）臨床線索：CC1，左旋多巴抵抗；CC2，運動減少性和痙攣性構(gòu)音障礙；CC3，吞咽障礙；CC4，畏光。（2）影像學表現(xiàn)：IF1，顯著中腦萎縮或葡萄糖低代謝；IF2，突觸后紋狀體多巴胺能神經(jīng)元變性。

新診斷標準中確診的進行性核上性麻痹須病理學診斷，病理學仍是診斷“金標準”；很可能的進行性核上性麻痹具有高度特異性，但是缺乏高度敏感性，主要包括很可能的 PSP?RS［（O1或 O2）+（P1或 P2）］、很可能的 PSP?PGF［（O1 或O2）+A1］、很可能的 PSP?P［（O1或 O2）+（A2或 A3）］和很可能的PSP?F［（O1或O2）+C2］；可能的進行性核上性麻痹的診斷敏感性更高，但是特異性稍差，主要包括可能的進行性核上性麻痹孤立性眼球活動障礙型（PSP?OM，O1）、可能的 PSP?RS（O2+P3）、可能的PSP?PGF（A1）、可能的 PSP?SL［（O1 或 O2）+C1］和可能的 PSP?CBS［（O1 或 O2）+C3］［5］。為了早期診斷疾病，新診斷標準首次引入“提示性進行性核上性麻痹”的概念，主要包括提示性PSP?OM（O2或O3）、提示性進行性核上性麻痹孤立性姿勢不穩(wěn)型（PSP?PI，P1或 P2）、提示性 PSP?RS［O3+（P2或P3）］、提示性 PSP?P［（A2 或 A3）+（O3、P1、P2、C1、C2、CC1、CC2、CC3 或 CC4）］、提示性 PSP?SL（C1）、提示性 PSP?F［C2+（O3或 P3）］和提示性 PSP?CBS（C3）［5］。由于生前通常無法將PSP?CBS與皮質(zhì)基底節(jié)變性皮質(zhì)基底節(jié)綜合征型（CBD?CBS）相鑒別，新診斷標準將PSP?CBS歸于可能的進行性核上性麻痹，并歸于很可能的4R tau蛋白相關(guān)疾?。ㄟM行性核上性麻痹或皮質(zhì)基底節(jié)變性）；同樣，由于生前亦無法將PSP?SL與CBD?SL相鑒別，新診斷標準將PSP?SL歸于可能的進行性核上性麻痹，并歸于很可能的4R tau蛋白相關(guān)疾?。ㄟM行性核上性麻痹或皮質(zhì)基底節(jié)變性）［1，5］。在無尸檢病理學證據(jù)的情況下，明確診斷PSP?C困難，且共濟失調(diào)常提示神經(jīng)變性病，故PSP?C并未納入新診斷標準中。

四、診斷標志物

1.MRI 頭部正中矢狀位T1WI表現(xiàn)為中腦萎縮和小腦上腳萎縮可以作為進行性核上性麻痹與其他帕金森綜合征的鑒別診斷依據(jù)。“蜂鳥征”和“牽?；ㄕ鳌钡脑\斷特異度均達100%，診斷靈敏度分別僅68.4%和50.0%［16］。磁共振帕金森綜合征指數(shù)（MRPI）診斷PSP?RS的特異度達100%、靈敏度為99.2%～100.0%，均優(yōu)于單純中腦/腦橋比值，并可從未分類的帕金森綜合征中預測PSP?RS和PSP?P的眼動異常［17］。

2.PET?CT18F?脫氧葡萄糖（18F?FDG）PET顯示，4R tau蛋白相關(guān)疾病（包括尸檢病理學證實的變異型進行性核上性麻痹）患者額葉、尾狀核、中腦和丘腦葡萄糖呈低代謝，但其診斷價值尚缺乏深入研究［18］。Tau蛋白PET顯像（18F?AV1451 PET）的發(fā)展為進行性核上性麻痹患者tau蛋白聚集和沉積的在體測量和定量分析提供機會，但其臨床應用尚缺乏有力證據(jù)［19］。既往研究顯示，18F?AV1451 與進行性核上性麻痹患者尸體解剖組織切片中4R tau蛋白結(jié)合力較弱［19］。還有其他幾種新型選擇性tau蛋白示蹤劑（包括11C?PBB3）可以與tau蛋白相結(jié)合，但目前證據(jù)尚不足以判斷其潛在價值［20］。

3.外周血和腦脊液生物學標志物 與阿爾茨海默病患者腦脊液特點不同，進行性核上性麻痹患者腦脊液總tau蛋白（t?tau）、磷酸化tau蛋白（p?tau）水平較正常對照者降低或不變。研究顯示，外周血和腦脊液神經(jīng)絲輕鏈（NfL）是目前唯一具有潛在診斷價值的生物學標志物，與正常對照者、帕金森病患者、帕金森病癡呆（PDD）患者和路易體癡呆患者相比，進行性核上性麻痹患者外周血和腦脊液神經(jīng)絲輕鏈水平顯著升高，但上述結(jié)果尚未獲得病理學研究的證實［21］。

4.生理標記 PSP?RS的主要臨床特征是，垂直掃視速度減慢和波幅降低程度較水平掃視更加嚴重，且可用于尸檢病理學證實的進行性核上性麻痹與其他疾病的鑒別診斷［2］。此外，視網(wǎng)膜光學相干斷層掃描術(shù)（OCT）是另一項潛在的生理標記，但尚處于早期研究階段［22］。

五、治療現(xiàn)狀及前景

目前尚無治療進行性核上性麻痹的特效藥物。藥物治療（如左旋多巴）對某些PSP?P和極少數(shù)PSP?RS患者具有中度、短暫性效果，但不足以改變病程［1］。小樣本臨床試驗顯示，物理康復治療對進行性核上性麻痹的臨床癥狀有一定改善作用［23］。瞼板前肉毒毒素注射可能對睜眼失用癥有改善作用。由于進行性核上性麻痹在生物化學和基因?qū)W方面均與tau蛋白存在高度關(guān)聯(lián)性，開展針對tau蛋白的臨床治療試驗的需求與日俱增［1］。也有試驗設(shè)計合理的臨床研究試圖通過干預tau蛋白或線粒體功能障礙以修飾病程，部分顯示出輕至中度疾病修飾效應，如利魯唑治療帕金森疊加綜合征的神經(jīng)保護和自然史（NNIPPS）研究［24］、Tideglusib Ⅱ期臨床試驗［25］、Davunetide Ⅱ和Ⅲ期臨床試驗［26］。然而遺憾的是，上述研究在臨床終點事件上均顯示無效。出現(xiàn)陰性結(jié)果的原因可能是：（1）納入標準導致開始治療時間較晚。（2）缺乏特異性生物學標志物。（3）缺乏較好的轉(zhuǎn)基因小鼠模型。

Tau蛋白異常如何導致細胞功能障礙和死亡尚不清楚，目前認為有兩種致病機制，即正常tau蛋白功能缺失和tau蛋白毒性作用［1］。這兩種機制并不相互排斥，有可能一個細胞的tau蛋白毒性作用可以導致另一個細胞的tau蛋白功能缺失。因此，新的治療方法也包括代償tau蛋白功能或減少腦組織毒性tau蛋白水平，均具有修飾病程的作用［1］。前者主要應用 Davunetide和 TPI?287 等微管穩(wěn)定劑［26］，用于代償疾病相關(guān)tau蛋白功能缺失致微管功能障礙。后者治療種類有多種，如抗tau蛋白抗體和調(diào)節(jié)小膠質(zhì)細胞功能的免疫治療、針對tau蛋白聚集或翻譯后修飾的小分子治療、反義寡核苷酸（AON）和剪接調(diào)節(jié)劑、促進異常tau蛋白單邊清除的強化自噬等［1］。近期，一項通過輸注年輕人血漿治療進行性核上性麻痹的Ⅰ期臨床試驗正在進行中［1］。

綜上所述，既往數(shù)十年間，隨著對進行性核上性麻痹認識的逐漸深入，越來越多的證據(jù)支持進行性核上性麻痹與其他神經(jīng)變性病一樣，從病理改變逐漸累積的癥狀前期開始，進展至全面癥狀期。新診斷標準引入“提示性進行性核上性麻痹”的概念，以及進行性核上性麻痹的各種臨床表型，擴展其疾病譜，有助于更早期、更全面診斷，但仍有必要研究和建立可靠的生物學標志物，用于早期診斷與鑒別診斷。Tau蛋白PET顯像是一種很有前景的潛在診斷標記，尚待與4R tau蛋白親和力強、特異性高的新型示蹤劑的研發(fā)。盡管目前尚無進行性核上性麻痹的有效治療措施，但多項臨床治療試驗即將開展，為有效治療進行性核上性麻痹提供良好前景。

［1］Boxer AL,Yu JT,Golbe LI,Litvan I,Lang AE,H?glinger GU.Advances in progressive supranuclear palsy:new diagnostic criteria,biomarkers,and therapeutic approaches［J］.Lancet Neurol,2017,16:552?563.

［2］Steele JC, Richardson JC, Olszewski J. Progressive supranuclear palsy:a heterogeneous degeneration involving the brain stem,basal ganglia and cerebellum with vertical gaze and pseudobulbar palsy,nuchal dystonia and dementia［J］.Arch Neurol,1964,10:333?359.

［3］Hauw JJ,Daniel SE,Dickson D,Horoupian DS,Jellinger K,Lantos PL,McKee A,Tabaton M,Litvan I.Preliminary NINDS neuropathologic criteria for Steele?Richardson?Olszewski syndrome(progressive supranuclear palsy)［J］.Neurology,1994,44:2015?2019.

［4］Litvan I,Agid Y,Calne D,Campbell G,Dubois B,Duvoisin RC,Goetz CG,Golbe LI,Grafman J,Growdon JH,Hallett M,Jankovic J,Quinn NP,Tolosa E,Zee DS.Clinical research criteria forthe diagnosis of progressive supranuclear palsy(Steele?Richardson?Olszewski syndrome):report of the NINDS?SPSP international workshop［J］.Neurology,1996,47:1?9.

［5］Hoglinger GU,Respondek G,Stamelou M,Kurz C,Josephs KA,Lang AE,Mollenhauer B,Müller U,Nilsson C,Whitwell JL,Arzberger T,Englund E,Gelpi E,Giese A,Irwin DJ,Meissner WG,Pantelyat A,Rajput A,van Swieten JC,Troakes C,Antonini A,Bhatia KP,Bordelon Y,Compta Y,Corvol JC,Colosimo C,Dickson DW,Dodel R,Ferguson L,Grossman M,Kassubek J,Krismer F,Levin J,Lorenzl S,Morris HR,Nestor P,Oertel WH,Poewe W,Rabinovici G,Rowe JB,Schellenberg GD,Seppi K,van Eimeren T,Wenning GK,Boxer AL,Golbe LI,Litvan I;Movement Disorder Society?endorsed PSP Study Group.Clinical diagnosis of progressive supranuclear palsy:the movement disorder society criteria［J］.Mov Disord,2017,32:853?864.

［6］Coyle?Gilchrist IT,Dick KM,Patterson K,Vázquez Rodríquez P,Wehmann E,Wilcox A,Lansdall CJ,Dawson KE,Wiggins J,Mead S,Brayne C,Rowe JB.Prevalence,characteristics,and survival of frontotemporal lobar degeneration syndromes［J］.Neurology,2016,86:1736?1743.

［7］Takigawa H,Kitayama M,Wada?Isoe K,Kowa H,Nakashima K.Prevalence of progressive supranuclear palsy in Yonago:change throughout a decade［J］.Brain Behav,2016,6:E00557.

［8］Yoshida K,Hata Y,Kinoshita K,Takashima S,Tanaka K,Nishida N.Incipient progressive supranuclear palsy is more common than expected and may comprise clinicopathological subtypes:a forensic autopsy series［J］.Acta Neuropathol,2017,133:809?823.

［9］Evidente VG,Adler CH,Sabbagh MN,Connor DJ,Hentz JG,Caviness JN,Sue LI,Beach TG.Neuropathological findings of PSP in the elderly without clinical PSP:possible incidental PSP［J］?Parkinsonism Relat Disord,2011,17:365?371.

［10］Dugger BN,Hentz JG,Adler CH,Sabbagh MN,Shill HA,Jacobson S,Caviness JN,Belden C,Driver?Dunckley E,Davis KJ, Sue LI, Beach TG. Clinicopathological outcomes of prospectively followed normal elderly brain bank volunteers［J］.J Neuropathol Exp Neurol,2014,73:244?252.

［11］Williams DR,Holton JL,Strand C,Pittman A,de Silva R,Lees AJ, Revesz T. Pathological tau burden and distribution distinguishes progressive supranuclear palsy?parkinsonism from Richardson's syndrome［J］.Brain,2007,130(Pt 6):1566?1576.

［12］Williams DR,Lees AJ.What features improve the accuracy of the clinical diagnosis of progressive supranuclear palsy?parkinsonism(PSP?P［)J］?Mov Disord,2010,25:357?362.

［13］Owens E,Josephs KA,Savica R,Hassan A,Klassen B,Bower J,Maraganore D,Matsumoto J,Ahlskog JE.The clinical spectrum and natural history of pure akinesia with gait freezing［J］.J Neurol,2016,263:2419?2423.

［14］Ling H,O'Sullivan SS,Holton JL, Revesz T,Massey LA,Williams DR,Paviour DC, Lees AJ. Does corticobasal degeneration exist:a clinicopathologicalre ?evaluation［J］?Brain,2010,133(Pt 7):2045?2057.

［15］Santos?Santos MA,Mandelli ML,Binney RJ,Ogar J,Wilson SM,Henry ML,Hubbard HI,Meese M,Attygalle S,Rosenberg L,Pakvasa M,Trojanowski JQ,Grinberg LT,Rosen H,Boxer AL,Miller BL,Seeley WW,Gorno?Tempini ML.Features of patients with nonfluent/agrammatic primary progressive aphasia with underlying progressive supranuclear palsy pathology or corticobasal degeneration［J］.JAMA Neurol,2016,73:733?742.

［16］Massey LA,Micallef C,Paviour DC,O'Sullivan SS,Ling H,Williams DR,Kallis C,Holton JL,Revesz T,Burn DJ,Yousry T,Lees AJ,Fox NC,J?ger HR.Conventional magnetic resonance imaging in confirmed progressive supranuclear palsy and multiple system atrophy［J］.Mov Disord,2012,27:1754?1762.

［17］MorelliM,Arabia G,Novellino F,Salsone M,GiofrèL,Condino F,Messina D,Quattrone A.MRI measurements predict PSP in unclassifiable parkinsonisms:a cohort study［J］.Neurology,2011,77:1042?1047.

［18］Zalewski N,Botha H,Whitwell JL,Lowe V,Dickson DW,Josephs KA.FDG?PET in pathologically confirmed spontaneous 4R?tauopathy variants［J］.J Neurol,2014,261:710?716.

［19］Ono M,Sahara N,Kumata K,Ji B,Ni R,Koga S,Dickson DW,Trojanowski JQ,Lee VM,Yoshida M,Hozumi I,Yoshiyama Y,van Swieten JC,Nordberg A,Suhara T,Zhang MR,Higuchi M.Distinct binding of PET ligands PBB3 and AV?1451 to tau fibril strains in neurodegenerative tauopathies［J］.Brain,2017,140:764?780.

［20］Dani M, Brooks DJ, Edison P. Tau imaging in neurodegenerative diseases［J］.Eur J Nucl Med Mol Imaging,2016,43:1139?1150.

［21］Hansson O,JanelidzeS,Hall S,Magdalinou N,LeesAJ,Andreasson U,Norgren N,Linder J,Forsgren L,Constantinescu R,Zetterberg H,Blennow K;Swedish BioFINDER Study.Blood?based NfL: a biomarker for differential diagnosis of parkinsonian disorder［J］.Neurology,2017,88:930?937.

［22］Schneider M,Müller HP,Lauda F,Tumani H,Ludolph AC,Kassubek J,Pinkhardt EH.Retinal single?layer analysis in Parkinsonian syndromes:an optical coherence tomography study［J］.J Neural Transm(Vienna),2014,121:41?47.

［23］Clerici I,Ferrazzoli D,Maestri R,Bossio F,Zivi I,Canesi M,Pezzoli G, Frazzitta G. Rehabilitation in progressive supranuclear palsy: effectiveness of two multidisciplinary treatments［J］.PLoS One,2017,12:E0170927.

［24］Bensimon G,Ludolph A,Agid Y,Vidailhet M,Payan C,Leigh PN;NNIPPS Study Group.Riluzole treatment,survival and diagnostic criteria in Parkinson plus disorders:the NNIPPS study［J］.Brain,2009,132(Pt 1):156?171.

［25］Tolosa E,Litvan I,H?glinger GU,Burn D,Lees A,Andrés MV,Gómez?Carrillo B,León T,Del Ser T;TAUROS Investigators.A phase 2 trial of the GSK?3 inhibitor tideglusib in progressive supranuclear palsy［J］.Mov Disord,2014,29:470?478.

［26］Boxer AL,Lang AE,Grossman M,Knopman DS,Miller BL,Schneider LS,Doody RS,Lees A,Golbe LI,Williams DR,Corvol JC,Ludolph A,Burn D,Lorenzl S,Litvan I,Roberson ED,H?glinger GU,Koestler M,Jack CR Jr,Van Deerlin V,Randolph C,Lobach IV,Heuer HW,Gozes I,Parker L,Whitaker S,Hirman J,Stewart AJ,Gold M,Morimoto BH;AL?108?231 Investigators.Davunetide in patients with progressive supranuclear palsy:a randomised,double?blind,placebo?controlled phase 2/3 tria［lJ］.Lancet Neurol,2014,13:676?678.