李泳欣，鄒藝軒，劉建新，劉紅云

（浙江大學(xué)動(dòng)物科學(xué)學(xué)院，杭州310058）

近年來，隨著集約化養(yǎng)殖的發(fā)展和奶牛生產(chǎn)性能的不斷提高，奶牛遭受氧化應(yīng)激的問題日益突出。在正常生理狀態(tài)下，動(dòng)物機(jī)體持續(xù)地產(chǎn)生自由基，自由基和體內(nèi)抗氧化物質(zhì)互相作用，維持細(xì)胞內(nèi)穩(wěn)態(tài)。當(dāng)自由基的產(chǎn)生速度超過其清除速度，氧化還原平衡被打破，機(jī)體就處于氧化應(yīng)激狀態(tài)[1]。氧化應(yīng)激不僅降低奶牛生產(chǎn)性能和繁殖性能，也會(huì)影響其抗病能力，對奶牛產(chǎn)業(yè)危害極大。生產(chǎn)中可通過補(bǔ)充維生素、微量元素和植物提取物來預(yù)防氧化應(yīng)激，但其抗氧化機(jī)制尚不完全清晰。本文綜述了奶牛氧化應(yīng)激的產(chǎn)生原因、危害、外源抗氧化劑及其抗氧化機(jī)制的研究現(xiàn)狀，以期為奶?？寡趸瘷C(jī)制研究和新型抗氧化劑開發(fā)提供理論依據(jù)。

1 影響奶牛氧化應(yīng)激的因素

1.1 生理階段

奶牛所處的生理階段直接影響其代謝速度，進(jìn)而影響氧化應(yīng)激的發(fā)生。高產(chǎn)奶牛代謝旺盛，其血清中脂質(zhì)過氧化物含量明顯高于中產(chǎn)奶牛，表明高產(chǎn)奶牛體內(nèi)自由基反應(yīng)更加活躍，更易遭受氧化應(yīng)激[2]。奶牛妊娠期最后4周至泌乳期前4周由于生理上的巨大變化，產(chǎn)生大量自由基用于能量代謝，進(jìn)而生成過量羥基酸和脂質(zhì)過氧化物等次級自由基，不僅造成氧化應(yīng)激發(fā)生率顯著增加，還可能提高代謝病發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)[3-4]。因此，高產(chǎn)奶牛的妊娠后期和泌乳早期，最易發(fā)生氧化應(yīng)激。

1.2 營養(yǎng)狀況

日糧成分影響動(dòng)物體內(nèi)自由基的產(chǎn)生。奶牛日糧中的多不飽和脂肪酸對脂質(zhì)氧化反應(yīng)敏感[5]，使用富含n-3多不飽和脂肪酸的亞麻籽代替大豆飼喂奶牛后，血液中丙二醛（malondialdehyde,MDA）濃度顯著上升，標(biāo)志著自由基和脂質(zhì)過氧化反應(yīng)增加[6]。飼料中的微量元素具有重要的清除自由基的功能，影響抗氧化劑與自由基之間的平衡[7]。由于鈣（Ca）、銅（Cu）、錳（Mn）等礦質(zhì)元素配比不均衡造成的奶牛跛行病例中發(fā)生了氧化應(yīng)激，導(dǎo)致MDA水平和氧化谷胱甘肽比例顯著升高[7]。為了將營養(yǎng)供給不均衡帶來的負(fù)面影響降至最小，在飼養(yǎng)中需要給奶牛提供精準(zhǔn)的微量元素，以保證其抗氧化系統(tǒng)的活性。

1.3 環(huán)境溫度

環(huán)境溫度過高可引起奶牛熱應(yīng)激，進(jìn)而誘發(fā)氧化應(yīng)激，而冷應(yīng)激與奶牛氧化應(yīng)激的關(guān)系尚不清楚。DAS等[8]研究表明，在高溫環(huán)境下，奶牛產(chǎn)熱和散熱速度不均衡，心率和呼吸頻率加快，直腸溫度升高，出現(xiàn)熱應(yīng)激，此時(shí)奶牛血清中的MDA含量，過氧化氫酶（catalase,CAT）、超氧化物歧化酶（superoxide dismutase,SOD）、谷胱甘肽還原酶活性隨之升高，以緩解熱應(yīng)激引起的機(jī)體氧化損傷。與秋冬季節(jié)相比，夏季奶牛脂肪動(dòng)員增加，總還原性物質(zhì)減少，提示奶?？寡趸芰档停S后代償性提高SOD和谷胱甘肽過氧化物酶（glutathion peroxidase,GSH-Px）活性，以維持氧化還原反應(yīng)的平衡狀態(tài)[9-10]。

2 氧化應(yīng)激對奶牛的危害

2.1 對生產(chǎn)性能的影響

氧化應(yīng)激明顯影響各泌乳階段奶牛的生產(chǎn)性能。PEDERNERA等[11]對泌乳前5周奶牛的研究表明，氧化應(yīng)激常伴隨嚴(yán)重的能量負(fù)平衡，同時(shí)造成產(chǎn)奶量顯著下降。SURIYASATHAPORN等[12]發(fā)現(xiàn)，牛奶中MDA含量與產(chǎn)奶量呈負(fù)相關(guān)，提示氧化應(yīng)激可能導(dǎo)致奶牛的產(chǎn)奶量下降。泌乳中后期奶牛遭遇氧化應(yīng)激后，總抗氧化能力（total antioxidant capacity,T-AOC）和GSH-Px活性降低，奶牛干物質(zhì)采食量和泌乳量顯著下降[13]，說明氧化應(yīng)激可降低奶牛生產(chǎn)性能。

2.2 對繁殖性能的影響

氧化應(yīng)激還可以影響奶牛的繁殖性能，如過量自由基可損傷黃體細(xì)胞膜，影響黃體酮分泌，最終導(dǎo)致胚胎發(fā)育阻滯[14]。張麗[15]也報(bào)道了當(dāng)奶牛遭受氧化應(yīng)激時(shí)，胎牛胎盤中誘導(dǎo)型一氧化氮合酶高效表達(dá)，促進(jìn)一氧化氮（NO）的產(chǎn)生，從而抑制子宮收縮，引發(fā)炎癥反應(yīng)，影響胎兒胎盤與母體胎盤的正常分離。TURK等[9,16]證明，炎熱季節(jié)奶牛的T-AOC下降，產(chǎn)犢到受胎間隔延長，且產(chǎn)犢到受胎間隔與T-AOC呈顯著負(fù)相關(guān)，表明抗氧化能力降低可能致使繁殖周期延長，繁殖性能降低。

2.3 對抗病能力的影響

氧化應(yīng)激可引起奶牛免疫功能失調(diào)和炎癥反應(yīng)，提高奶牛對多種疾病的易感性。奶牛乳腺炎發(fā)生過程與氧化應(yīng)激存在密切聯(lián)系，在臨床乳腺炎病例中，奶牛血液中谷胱甘肽水平、SOD和CAT活性顯著降低，紅細(xì)胞脂質(zhì)過氧化物增多，機(jī)體抗氧化能力下降[17-18]。同時(shí)，POLITIS等[18]證明氧化應(yīng)激水平與奶牛乳腺炎發(fā)病率呈正相關(guān)，可能是抗氧化能力降低使機(jī)體對乳腺炎的敏感性增加。另有研究表明，奶牛跛行、代謝綜合征等疾病與氧化應(yīng)激有關(guān)[7,19]，緩解氧化應(yīng)激對奶牛健康意義深遠(yuǎn)。

3 外源抗氧化劑

奶牛自身的抗氧化防御系統(tǒng)可以抵御和修復(fù)一定程度的氧化損傷，若超出了自身的修復(fù)能力，則需要另外添加抗氧化劑。生產(chǎn)中常通過補(bǔ)充維生素和微量元素進(jìn)行調(diào)節(jié)，同時(shí)多種植物提取物也被發(fā)現(xiàn)具有較好的抗氧化效果。

3.1 維生素

多種還原性維生素具有提高免疫力、改善氧化應(yīng)激的作用。在泌乳期奶牛日糧中分別添加110和220 IU/kg的維生素A，發(fā)現(xiàn)高劑量組奶牛血清中免疫球蛋白、白細(xì)胞介素濃度顯著升高，T-AOC和多種抗氧化酶活性提高，MDA、活性氧自由基（reactive oxide species,ROS）濃度和T淋巴細(xì)胞、乳中體細(xì)胞數(shù)下降，表明補(bǔ)充較高劑量的維生素A可顯著提高泌乳期奶牛抗氧化能力和免疫功能[20]。作為機(jī)體必需的營養(yǎng)物質(zhì)，維生素E可抑制脂質(zhì)自由基的連鎖反應(yīng)，減少自由基積累。在泌乳期奶牛日糧中，對每頭奶牛每天添加1 000 IU維生素E，可顯著降低應(yīng)激標(biāo)記物（MDA、熱休克蛋白70和皮質(zhì)醇）含量，提高SOD、GSH-Px活性，同時(shí)提高黃體酮濃度，改善奶牛繁殖性能[21-22]。

3.2 微量元素

Cu、Mn、鋅（Zn）、硒（Se）等微量元素可增強(qiáng)奶牛的抗氧化功能。Cu、Mn、Zn是銅/錳/鋅-超氧化物歧化酶、GSH-Px和CAT的組成成分，體內(nèi)Cu、Mn、Zn缺乏可降低相應(yīng)酶的含量，影響抗氧化系統(tǒng)活性[23]。在基礎(chǔ)日糧中以硫酸鋅形式補(bǔ)充Zn，可提高GSH-Px、CAT活性，改善空腸段的氧化損傷[24]。DKHIL等[25]報(bào)道，納米Se可顯著降低NO含量和脂質(zhì)過氧化反應(yīng)，提高谷胱甘肽含量和抗氧化酶活性，并減少細(xì)胞凋亡和組織損傷。因此，多種微量元素參與了抗氧化酶的組成并調(diào)控其活性，進(jìn)而影響奶?？寡趸芰?。

3.3 天然植物提取物

3.3.1 多酚類物質(zhì)

茶多酚是茶葉中提取的多酚類物質(zhì)的總稱。QI等[26]報(bào)道了茶多酚可改善過氧化氫誘導(dǎo)的線粒體損傷和氧化應(yīng)激，并且這種保護(hù)作用與茶多酚激活轉(zhuǎn)錄因子E2相關(guān)因子2-抗氧化反應(yīng)元件（Nrf2-ARE）信號(hào)通路有關(guān)。NA等[27]研究發(fā)現(xiàn)，茶多酚最主要的組分之一——沒食子兒茶素沒食子酸酯（epigallocatechin gallate,EGCG），可提高細(xì)胞內(nèi)血紅素氧合酶-1和錳超氧化物歧化酶表達(dá)，提高細(xì)胞對于氧化應(yīng)激的防御能力。除茶多酚外，白藜蘆醇也是一種常見的天然多酚類化合物，可減少過氧化氫引起的ROS產(chǎn)生、內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激和線粒體相關(guān)的細(xì)胞凋亡，提高細(xì)胞存活能力，并誘導(dǎo)血紅素氧合酶-1和硫氧還蛋白還原酶表達(dá)，提高細(xì)胞抗氧化活性[28]。

3.3.2 黃酮類物質(zhì)

大豆黃素是從大豆等植物中提取的生物活性成分。在6月齡錦江牛日糧中添加大豆黃素，奶牛血液中SOD、GSH-Px活性和免疫球蛋白G濃度顯著升高，產(chǎn)奶量和乳脂含量也顯著提高，MDA和免疫球蛋白M含量分別有降低和升高趨勢，證明日糧中補(bǔ)充適量大豆黃素不僅可提高機(jī)體的抗氧化功能，而且對其生產(chǎn)性能和免疫功能具有促進(jìn)作用[29]。蘆丁是另一種從植物的花、果中提取的黃酮類化合物，已被報(bào)道具有抗氧化功能，可降低一氧化氮合成酶活性，并提高SOD、GSH-Px、CAT活性，減少ROS、MDA、NO和氧化谷胱甘肽產(chǎn)生，改善線粒體損傷[30]。

3.3.3 其他

根皮素是蘋果等水果中富含的活性成分。LIU等[31]報(bào)道，根皮素可提高大鼠體內(nèi)SOD、GSH-Px活性和谷胱甘肽含量，減少M(fèi)DA產(chǎn)生，同時(shí)上調(diào)Nrf2通路。另外，DING等[32]證明從石榴皮中提取的安石榴苷，可通過激活腺苷酸依賴的蛋白激酶，減少細(xì)胞凋亡、過氧化物和MDA產(chǎn)生，提高機(jī)體抗氧化能力。由此可見，多種植物中提取的生物活性物質(zhì)均具有一定程度的抗氧化效果，可作為潛在的抗氧化飼料添加劑進(jìn)行研究并進(jìn)一步開發(fā)、利用。

4 天然植物提取物的抗氧化機(jī)制

作為機(jī)體必需的營養(yǎng)素，維生素和微量元素研究較為成熟，在奶牛日糧中已有應(yīng)用，而天然植物提取物由于種類繁多，來源廣泛，抗氧化效果優(yōu)異，也逐漸成為研究的熱點(diǎn)。研究發(fā)現(xiàn)，在動(dòng)物個(gè)體或細(xì)胞遭受氧化應(yīng)激后，抗氧化劑主要通過Nrf2-ARE、核因子κB（NF-κB）、絲裂原激活的蛋白激酶（MAPK）和PI3K/Akt等信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑激活抗氧化酶和Ⅱ相解毒酶表達(dá)，提高機(jī)體抗氧化能力。

4.1 Nrf2-ARE信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑

Nrf2-ARE是目前已知的最重要的抗氧化通路，當(dāng)細(xì)胞內(nèi)ROS濃度過高時(shí)，會(huì)發(fā)生細(xì)胞防御反應(yīng)以抵御氧化損傷，這些反應(yīng)大多受Nrf2-ARE調(diào)控[33]。Nrf2的活性主要受Kelch樣環(huán)氧氯丙烷相關(guān)蛋白-1調(diào)控：在正常情況下，Kelch樣環(huán)氧氯丙烷相關(guān)蛋白-1與肌動(dòng)蛋白結(jié)合，將Nrf2錨定在細(xì)胞質(zhì)中，內(nèi)源抗氧化物和Ⅱ相解毒酶處于基礎(chǔ)表達(dá)水平。若受到氧化應(yīng)激的誘導(dǎo)，該通路被激活，Kelch樣環(huán)氧氯丙烷相關(guān)蛋白-1構(gòu)象改變，使Nrf2被釋放入核中與ARE結(jié)合，促進(jìn)多種抗氧化劑和Ⅱ相解毒酶表達(dá)，從而在細(xì)胞氧化應(yīng)激損傷過程中發(fā)揮保護(hù)作用[34-35]。已有研究團(tuán)隊(duì)通過基因芯片技術(shù)系統(tǒng)地探究了Nrf2的靶基因，發(fā)現(xiàn)Nrf2-ARE通路可調(diào)節(jié)超過200個(gè)基因的表達(dá)[36]。

研究發(fā)現(xiàn)，EGCG可促進(jìn)Nrf2核轉(zhuǎn)移，并促進(jìn)其與抗氧化反應(yīng)元件ARE結(jié)合，提高其轉(zhuǎn)錄活性，將Nrf2基因沉默后，細(xì)胞對于EGCG誘導(dǎo)抗氧化酶表達(dá)的敏感性降低[27]。同時(shí)，槲皮素可上調(diào)Nrf2表達(dá)，降低黃嘌呤氧化酶活性，減少超氧化物陰離子自由基含量和氧化應(yīng)激造成的DNA損傷[37-38]。此外，JIN等[28]報(bào)道了白藜蘆醇可能通過磷脂酰肌醇3激酶/蛋白激酶B（PI3K/Akt）、細(xì)胞外調(diào)節(jié)蛋白激酶（ERK1/2）、c-Jun氨基末端激酶和反應(yīng)激酶，介導(dǎo)Nrf2通路的激活，誘導(dǎo)抗氧化酶表達(dá)?？梢姸喾N信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑參與了機(jī)體抗氧化防御過程，并且Nrf2、Akt和ERK1/2信號(hào)通路的激活對于白藜蘆醇發(fā)揮細(xì)胞保護(hù)作用必不可少。

4.2 NF-κB信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑

轉(zhuǎn)錄因子NF-κB在炎癥反應(yīng)和免疫過程中發(fā)揮關(guān)鍵作用，其生物學(xué)功能通常受到IκB蛋白的調(diào)控。IκB一方面與NF-κB直接結(jié)合，使NF-κB與DNA結(jié)合的結(jié)構(gòu)域被掩蓋，另一方面可調(diào)節(jié)細(xì)胞核輸出信號(hào)，將NF-κB從細(xì)胞核轉(zhuǎn)移入細(xì)胞質(zhì)，抑制NF-κB下游基因的表達(dá)。若受到TNF受體家族、Toll樣受體家族和白介素等促炎因子誘導(dǎo)，NF-κB被激活，與IκB解離并釋放入核，促進(jìn)其下游基因表達(dá)[39]。

近年來的研究表明，NF-κB的激活可能介導(dǎo)氧化應(yīng)激發(fā)生。裂谷熱病毒感染肝細(xì)胞后，細(xì)胞內(nèi)過氧化物和ROS水平升高，提示發(fā)生了氧化應(yīng)激，同時(shí)細(xì)胞因子和預(yù)凋亡基因表達(dá)上調(diào)，NF-κB和p53應(yīng)答激活。使用姜黃素預(yù)處理后，細(xì)胞內(nèi)過氧化物水平降低，NF-κB的核定位和p53核轉(zhuǎn)移顯著減少[40]，表明氧化應(yīng)激常伴隨著NF-κB的活化和免疫、凋亡的發(fā)生，姜黃素可能通過抑制NF-κB激活，減少細(xì)胞應(yīng)激反應(yīng)。此外，蘆丁和根皮素可顯著下調(diào)NF-κB的磷酸化作用，抑制其活化，改善氧化損傷[41-42]，而槲皮素可下調(diào)NF-κB和環(huán)氧合酶-2表達(dá)，減少ROS產(chǎn)生，調(diào)節(jié)細(xì)胞的氧化應(yīng)激和氧化還原狀態(tài)[37]。

4.3 MAPK和PI3K/Akt信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑

MAPK又稱細(xì)胞外信號(hào)調(diào)節(jié)激酶，可通過ERK1/2、c-Jun氨基末端激酶和反應(yīng)激酶的磷酸化激活，PI3K/Akt激活則主要表現(xiàn)為Akt的磷酸化，但過度的活化可能會(huì)導(dǎo)致細(xì)胞的功能失調(diào)，應(yīng)激反應(yīng)、細(xì)胞因子、激素等均可誘導(dǎo)PI3K/Akt的激活[43]。多項(xiàng)研究表明，各通路之間存在相互作用，但不同抗氧化劑發(fā)揮作用時(shí)參與其信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)的途徑并不完全相同。例如EGCG可激活A(yù)kt和ERK1/2，若抑制這2種激酶的表達(dá)，Nrf2核轉(zhuǎn)移顯著減少，說明Nrf2的激活可能通過Akt和ERK1/2信號(hào)途徑實(shí)現(xiàn)[27]。菊苣酸可抑制c-Jun氨基末端激酶和反應(yīng)激酶-MAPK磷酸化與環(huán)氧合酶-2表達(dá)，促進(jìn)Akt磷酸化，減少NO和ROS產(chǎn)生[43]。另外，蘆丁和根皮素可減少M(fèi)APK的磷酸化作用，抑制其激活，并上調(diào)血紅素氧合酶-1和Nrf2表達(dá)，從而降低免疫反應(yīng)，減少氧化應(yīng)激造成的肺部損傷[41-42]。

由此可見，各種植物提取物可通過調(diào)節(jié)不同信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑，發(fā)揮細(xì)胞保護(hù)作用。這些物質(zhì)是否還通過其他信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑發(fā)揮抗氧化作用，不同途徑之間的互作和上下游關(guān)系，以及其他抗氧化物質(zhì)的調(diào)節(jié)機(jī)制，均需進(jìn)一步深入研究和證明。

5 小結(jié)與展望

在奶業(yè)生產(chǎn)中，奶牛的生理階段、營養(yǎng)狀況和所處的環(huán)境溫度均可影響機(jī)體氧化還原的平衡狀態(tài)，直接影響奶牛健康和生產(chǎn)性能。日糧中補(bǔ)充適量的維生素、微量元素和植物提取物可有效改善奶牛氧化應(yīng)激。除了最重要的Nrf2-ARE通路外，多種信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑均參與了奶牛的抗氧化作用，因此，外源抗氧化劑的作用機(jī)制還需進(jìn)一步深入研究和闡明，這些研究將為優(yōu)質(zhì)高效的新型抗氧化飼料添加劑的開發(fā)和利用奠定堅(jiān)實(shí)的基礎(chǔ)。

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