劉 揚， 陳偉紅， 李 睿綜述， 董艷紅， 呂佩源審校

65歲以上老年人中60%患有高血壓，85歲以上者可達(dá)80%[1]。腦組織是高血壓的早期受損靶器官。實際上，腦小血管病(CSVD)是高血壓引起認(rèn)知障礙的重要機(jī)制之一。高血壓引起小動脈硬化，內(nèi)膜中層平滑肌細(xì)胞丟失，纖維玻璃樣物質(zhì)沉積，血管壁增厚，管腔狹窄，致CSVD。CSVD是集神經(jīng)影像學(xué)、病理學(xué)、無明顯臨床癥狀于一體的由磁共振成像(MRI)可檢查到的一組疾病，包括：腦白質(zhì)病變(WML)，擴(kuò)大的血管周圍間隙(EPVS)，腔隙性腦梗死(LI)，腦微出血(MCB)等。特別是隨著近年來MRI技術(shù)飛速發(fā)展，CSVD的診斷越來越明確。這些CSVD亞型可單獨存在，但常常同時存在。有數(shù)據(jù)表明，65歲以上老年人認(rèn)知障礙和癡呆的患病率約為8%，80歲以上者可達(dá)15%～20%[2]，這給社會、家庭帶來了巨大的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)，大大降低了幸福指數(shù)。在高血壓的慢性病程中早期識別出認(rèn)知功能下降并及時給予干預(yù)尤為重要。本篇綜述主要目的是討論高血壓引起CSVD的機(jī)制，進(jìn)而闡述CSVD與認(rèn)知障礙的關(guān)系。

1 腦白質(zhì)病變

腦白質(zhì)病變(WML)，也稱腦白質(zhì)高信號(WMH)，在MRI T1加權(quán)成像呈等信號或低信號，而T2加權(quán)成像、液體衰減反轉(zhuǎn)恢復(fù)序列(FLAIR)呈高信號[3]。WML可由小動脈周圍腦組織少量軸突缺失發(fā)展為廣泛脫髓鞘和軸索病變[4]。WML最重要的危險因素是年齡和高血壓。收縮壓對WML的危害遠(yuǎn)遠(yuǎn)大于舒張壓，而有效的血壓控制可延緩WML的進(jìn)展。長期高血壓可引起營養(yǎng)深部腦白質(zhì)的小動脈、穿支動脈的血管內(nèi)膜中層透明變性，管腔狹窄。也可引起血管纖維化，4型膠原纖維和細(xì)胞外基質(zhì)成分改變，使血管壁僵硬，致腦血流自身調(diào)節(jié)障礙。這種障礙是腦血流自身調(diào)節(jié)范圍的縮小，而調(diào)節(jié)速度并沒有改變[5～7]。深部腦白質(zhì)有分水嶺供血的特點，故更易受低灌注的影響[8]。此外，高血壓引起的WML常常伴有淀粉樣蛋白沉積[9]。

WML的發(fā)生發(fā)展與認(rèn)知功能下降、癡呆、腦血管病、死亡率等有關(guān)。一項為期4 y的縱向隊列研究[10]發(fā)現(xiàn)，高血壓患者腦室周圍WML的進(jìn)展與執(zhí)行功能下降密切相關(guān)，但腦室周圍WML基線水平與認(rèn)知功能無關(guān)。因此有效延緩高血壓患者WML進(jìn)展應(yīng)得到臨床上的重視。血壓控制欠佳者，WML常伴有腦灰質(zhì)萎縮，引起執(zhí)行功能、記憶力等降低[4]。與皮質(zhì)下WML相比，腦室周圍WML更容易引起認(rèn)知障礙，前者局限于皮質(zhì)—皮質(zhì)連接處較短的白質(zhì)纖維損害，而后者破壞遠(yuǎn)端皮質(zhì)區(qū)的較長的纖維束，因此對認(rèn)知的影響更大[10]。但WML總體積與認(rèn)知障礙的關(guān)系尚存在爭議。一項基于三維FLAIR成像的研究[11]指出，WML的總體積與簡易智力狀態(tài)檢查量表(MMSE)評分有關(guān)，而對于蒙特利爾認(rèn)知評估量表(MoCA)評分，只有頂葉WML體積與之獨立相關(guān)。相反，另有研究[12]表明，WML體積與MMSE評分無關(guān)。這種對立的結(jié)果可能歸結(jié)于樣本量、種族、伴隨疾病、MRI序列參數(shù)、統(tǒng)計學(xué)方法不同等方面。因此，WML總體積與認(rèn)知障礙的關(guān)系尚需進(jìn)一步大樣本的臨床研究。

2 擴(kuò)大的血管周圍間隙

血管周圍間隙(PVS)包繞在經(jīng)蛛網(wǎng)膜下腔進(jìn)入腦實質(zhì)的穿支動脈和小靜脈周圍，作為腦組織的間質(zhì)液和溶解物的引流系統(tǒng)，屬于正常的結(jié)構(gòu)組織。當(dāng)PVS擴(kuò)大時，可在MRI中檢測到線狀或點狀的與腦脊液信號強(qiáng)度相似的擴(kuò)大的血管周圍間隙(EPVS)，也稱Virchow-Robin間隙[13，14]。長期高血壓損害血管彈性，激活低氧誘導(dǎo)因子-1α，產(chǎn)生級聯(lián)炎癥反應(yīng)。細(xì)胞因子，炎癥性基質(zhì)金屬蛋白酶和環(huán)氧合氧酶-2活化，開放血腦屏障(BBB)，并誘導(dǎo)內(nèi)皮細(xì)胞粘附因子的表達(dá)，導(dǎo)致白細(xì)胞、血小板粘附及微血管閉塞。BBB功能紊亂使血漿成分通過BBB外漏到PVS，可致EPVS[15，16]。Yao等[17]發(fā)現(xiàn)高血壓可致基底節(jié)、白質(zhì)、海馬等多個部位EPVS加重。但高血壓與EPVS分布的關(guān)系尚不明確。有研究[14]顯示高血壓，尤其是收縮壓，對基底節(jié)EPVS的危害大于白質(zhì)區(qū)。而另有研究[18]指出，高血壓是白質(zhì)區(qū)(而非基底節(jié))EPVS的獨立危險因素。此外，其他類型的CSVD也可致基底節(jié)EPVS，而半卵圓中心EPVS與血管危險因素聯(lián)系更緊密[19]。因此，血壓水平與不同解剖部位EPVS的發(fā)生發(fā)展需進(jìn)一步探索。

多項前瞻性研究[20，21]表明，基底節(jié)EPVS(而不是白質(zhì)EPVS)患者，計算力會逐漸下降，且其發(fā)展成血管性癡呆的風(fēng)險大于阿爾茨海默病，但EPVS總數(shù)量與認(rèn)知功能并無明顯相關(guān)性?；坠?jié)EPVS對輕度認(rèn)知障礙的影響并不獨立于其他CSVD亞型[22]。Yao等[17]也發(fā)現(xiàn)，海馬EPVS并未導(dǎo)致認(rèn)知障礙，盡管海馬與學(xué)習(xí)、記憶、認(rèn)知功能有緊密聯(lián)系。不同解剖部位的EPVS可能有不同的臨床意義，有待繼續(xù)探討。

3 腔隙性腦梗死

腔隙性腦梗死(LI)是多位于深部穿支動脈供血區(qū)(內(nèi)囊，基底節(jié)，放射冠，丘腦，腦干等)直徑小于15 mm的梗死灶[23，24]。高血壓是腦梗死的首要危險因素，其對LI的危害遠(yuǎn)大于大動脈粥樣硬化或非腔隙性腦梗死，而且高血壓患者LI復(fù)發(fā)率極高[24，25]。不同解剖部位的LI病因不同：高血壓、多發(fā)LI和WML等均易引起半卵圓中心LI，而高脂血癥易引起丘腦LI[26，27]。

LI發(fā)展為大面積腦梗死、癡呆的風(fēng)險極高，但因其常常沒有明顯臨床癥狀，及時有效的二級預(yù)防常常被忽略。一項meta分析[28]顯示，大于30%的LI患者4 y后認(rèn)知功能會顯著下降。家庭血壓偏高、多發(fā)LI是認(rèn)知障礙、LI復(fù)發(fā)的的獨立危險因素。多發(fā)的無癥狀性LI可致額葉功能障礙、暫時延遲的語言記憶[29]。此外，Kitagawa 等[30]的隊列研究表明，CSVD對認(rèn)知功能的影響遠(yuǎn)大于大動脈病變，即同期LI患者發(fā)展成癡呆，而頸動脈狹窄患者認(rèn)知功能無明顯變化。

4 腦微出血

腦微出血(CMB)可由磁敏感成像(SWI)檢測到，呈圓形或卵圓形、邊界清楚、均質(zhì)，且相應(yīng)部位的T1及T2加權(quán)成像上沒有顯示出高信號的直徑2 ～ 10 mm病灶，其病理機(jī)制是小血管周圍局部含鐵血黃素的沉積[31]。高血壓可引起大腦后動脈供血區(qū)，深部腦組織、幕下腦組織CMB，皮質(zhì)CMB則與由淀粉樣蛋白血管病相關(guān)[32，33]。而淀粉樣蛋白血管病致CMB也是由高血壓介導(dǎo)的[34]。CMB和WML常常同時存在，Gao等[35]研究發(fā)現(xiàn)高血壓在CMB和WML的相互關(guān)系中起調(diào)節(jié)作用。持續(xù)高血壓，尤其是反勺性高血壓，損傷血管內(nèi)皮，細(xì)胞因子，腫瘤壞死因子-α(TNF-α)釋放，發(fā)生高血壓相關(guān)性血管壁炎癥反應(yīng)。TNF是巨噬細(xì)胞和小膠質(zhì)細(xì)胞分泌的關(guān)鍵調(diào)節(jié)因子，其中腫瘤壞死因子受體2(TNFR-2)是促進(jìn)CMB的主要因子。高血壓性動脈壁僵硬也可致CMB[36，37]。

研究表明，客觀認(rèn)知功能正常的高血壓患者，若存在CMB，常常伴有主觀認(rèn)知功能下降—認(rèn)知障礙的早期表現(xiàn)[38]。CMB致認(rèn)知障礙可能是局部腦組織損傷，相鄰腦組織的神經(jīng)纖維和星形膠質(zhì)斷裂所致。局部解部位的CMB對認(rèn)知有特定的影響，如基底節(jié)、丘腦，皮質(zhì)區(qū)域CMB與執(zhí)行功能有關(guān)，而全腦認(rèn)知障礙與皮質(zhì)CMB相關(guān)，但幕下CMB與認(rèn)知障礙無關(guān)[39]。也研究[40]發(fā)現(xiàn)，皮質(zhì)CMB與全腦認(rèn)知障礙有關(guān)，而深部灰質(zhì)、幕下CMB并不會引起認(rèn)知障礙。多處CMB(≥2)或混合性CMB發(fā)展成癡呆的風(fēng)險確有增加[41]。因此，CMB具體解剖部位與認(rèn)知功能領(lǐng)域的關(guān)系應(yīng)進(jìn)一步行大規(guī)模臨床試驗研究。

此外，Ages-Reykjavik研究證實，晚年高血壓(收縮壓+舒張壓)增加CSVD的風(fēng)險，所以適當(dāng)降低血壓是有益的。相反，中年即患有高血壓者，晚年時再降低血壓可致廣泛的器官低灌注，腦萎縮甚至是認(rèn)知功能下降[42]。因此，血壓的調(diào)控在不同時期意義不同。一項橫斷面研究顯示，不同CSVD亞型同時存在會加重微血管結(jié)構(gòu)受損，認(rèn)知障礙的風(fēng)險增加。CSVD總評分可預(yù)測發(fā)生癡呆的風(fēng)險，特別是執(zhí)行功能。這些結(jié)果表明腦組織損害的疊加可加重認(rèn)知障礙[43]。

小結(jié)與展望：高血壓與每種CSVD亞型均密切相關(guān)。多種高血壓性血管病變和炎癥反應(yīng)可引起CSVD。CSVD單獨或同時存在，均可引起認(rèn)知功能下降。盡早識別出高血壓患者伴有CSVD及認(rèn)知功能下降十分重要。合理調(diào)控血壓可有效延緩CSVD進(jìn)展。但WML總體積是否與認(rèn)知障礙有關(guān)，高血壓與EPVS具體解剖部位的關(guān)系，基底節(jié)EPVS是否是認(rèn)知障礙的獨立危險因素以及不同解剖部位的CMB與認(rèn)知障礙領(lǐng)域的真正關(guān)聯(lián)性仍需進(jìn)一步研究。

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