郭浩

（延安大學(xué)附屬醫(yī)院腫瘤科 陜西 延安 716000）

以往認(rèn)為自噬是參與細(xì)胞大部分長(zhǎng)半衰期蛋白質(zhì)降解而維持細(xì)胞代謝平衡的機(jī)制，近幾年研究發(fā)現(xiàn)大部分腫瘤細(xì)胞的自噬能力比正常細(xì)胞低[1]。自噬與自噬性細(xì)胞死亡在一定治療條件下腫瘤細(xì)胞中可激活，表示自噬與自噬性細(xì)胞死亡在腫瘤發(fā)生、發(fā)展以及臨床治療中有重要作用。自噬性細(xì)胞死亡也稱之為II型程序性細(xì)胞死亡，其與I型程序性細(xì)胞凋亡有著緊密關(guān)系。細(xì)胞自噬廣泛存在于真核細(xì)胞中，正常細(xì)胞的自噬水平非常低，主要用于維持細(xì)胞的內(nèi)環(huán)境，避免大量有害物質(zhì)蓄積傷害細(xì)胞[2]。自噬還能被被外部不利因素激活，進(jìn)而提高細(xì)胞自身耐受例，有助于細(xì)胞生產(chǎn)。但是細(xì)胞自噬過度激活并長(zhǎng)期處于高水平狀態(tài)，則可能對(duì)細(xì)胞本身造成傷害，細(xì)胞發(fā)生自噬性死亡。大部分腫瘤都缺失凋亡機(jī)制，因此誘導(dǎo)腫瘤發(fā)生自噬性死亡成了腫瘤治療的重要方法。

1.自噬簡(jiǎn)述

自噬是通過細(xì)胞溶酶體對(duì)受損細(xì)胞、過剩細(xì)胞、入侵微生物以及折疊錯(cuò)誤細(xì)胞降解、清除的過程，該現(xiàn)象在真核細(xì)胞中廣泛存在，是機(jī)體細(xì)胞新陳代謝的必須方式，其在腫瘤、心肌病、自身滿意行疾病、神經(jīng)退行性疾病等諸多疾病的發(fā)生、發(fā)展中起著關(guān)鍵作用[3]。

通過對(duì)自噬研究，人們將其分為三類，巨自噬、分子伴侶介導(dǎo)自噬、微自噬。其中巨自噬形成又可分為起始、延伸與融合三個(gè)階段，在生長(zhǎng)因子缺乏、損傷、饑餓以及氧化等應(yīng)激反應(yīng)下，線粒體、粗面內(nèi)質(zhì)網(wǎng)中的非核糖體區(qū)域、高爾基體等源自自噬體膜逐漸脫落并形成分隔膜，將部分細(xì)胞質(zhì)、需降解細(xì)胞器包圍，該過程稱之為起始[4]；分隔膜進(jìn)一步延伸將細(xì)胞質(zhì)以及需降解細(xì)胞完全包圍并形成自噬體，該過程稱之為延伸；在細(xì)胞骨架管系統(tǒng)運(yùn)輸作用下，自噬體被輸送至溶酶體，融合形成自噬溶酶體，將內(nèi)部成分降解，自噬體膜脫落并進(jìn)入再次循環(huán)，該過程稱之為融合。微自噬：包繞過程與巨自噬相似，但微自噬自身溶酶體會(huì)內(nèi)陷攝取自噬中被降解的物質(zhì)。分子伴侶介導(dǎo)自噬：分子伴侶蛋白與需被降解的可溶性蛋白形成復(fù)合物，準(zhǔn)一到溶酶體，溶酶體中的相關(guān)蛋白2A能識(shí)別分子鋁蛋白，將目標(biāo)蛋白質(zhì)降解[5]。

2.自噬與腫瘤關(guān)系分析

正常細(xì)胞處于生長(zhǎng)因子缺乏、營(yíng)養(yǎng)不良、缺氧等狀態(tài)是，會(huì)激活自噬，腫瘤細(xì)胞與正常細(xì)胞相似，缺血、缺氧以及受損的情況下自噬細(xì)胞基因組被激活，其不同或同一腫瘤不同階段的作用具有較大差異。

2.1 自噬與腫瘤發(fā)生、發(fā)展

腫瘤生長(zhǎng)的缺氧、缺血與營(yíng)養(yǎng)缺乏區(qū)域自噬發(fā)生處于高水平，研究認(rèn)為該現(xiàn)象體現(xiàn)了腫瘤細(xì)胞的保護(hù)機(jī)制。此外，在長(zhǎng)期應(yīng)激狀態(tài)下，腫瘤細(xì)胞自噬會(huì)縮小自噬體體積，細(xì)胞分裂、運(yùn)動(dòng)明顯抑制，形成能量進(jìn)行效益保持。當(dāng)生長(zhǎng)環(huán)境適宜時(shí)其又能恢復(fù)正常大小，增殖能力也會(huì)恢復(fù)[6]。

2.2 自噬與腫瘤抑制

越來越多研究證實(shí)對(duì)腫瘤自噬有抑制作用，自噬基因缺失、突變與該過程有關(guān)。大部分前列腺腫瘤、乳腺癌以及卵巢癌中發(fā)現(xiàn)Beclin-1單等位基因缺失。永生化上皮細(xì)胞ATG5或Beclin-1單或雙等位基因缺失，增加GNA損傷，引發(fā)基因擴(kuò)增與非整倍性，進(jìn)而提高缺血性、致腫瘤性應(yīng)激，Beclin-1/PI3K復(fù)合物會(huì)提高自噬組分，其在細(xì)胞生活與腫瘤抑制調(diào)控方面有重要作用[7]。

3.自噬與胃癌研究

3.1 Beclin-1在胃癌生長(zhǎng)、發(fā)展中的作用

在自噬形成中Beclin-1起著重要作用，通過分析大量胃癌組織蛋白表達(dá)水平發(fā)現(xiàn)，Beclin-1在絕大多數(shù)的胃癌中表達(dá)，很少或沒有出現(xiàn)在正常胃黏膜細(xì)胞中[8]。導(dǎo)致細(xì)胞自噬性死亡是Beclin-1重要作用，因此認(rèn)為Beclin-1是一種單一作用不足的腫瘤抑制劑。一方面認(rèn)為在腫瘤發(fā)生與發(fā)展中，胃癌細(xì)胞可能存在一種逃逸自噬性死亡機(jī)制，對(duì)該機(jī)制深入研究、分析，對(duì)臨床胃癌治療有重要意義。此外，Beclin-1的高表達(dá)也可能對(duì)某種生長(zhǎng)促進(jìn)因子抗衡。

3.2 LC3在胃癌中的作用

LC3與自噬發(fā)生過程有重要聯(lián)系，將自噬激活后，胞質(zhì)中LC3 I轉(zhuǎn)為結(jié)合在自噬體膜上的LC3 II，表達(dá)上調(diào)LC3，故人們將LC3看作自噬體形成的重要標(biāo)志。大量研究表明LC3在胃癌細(xì)胞質(zhì)中表達(dá)，正常上皮細(xì)胞中無(wú)表達(dá)。其與淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、胃癌浸潤(rùn)度等無(wú)關(guān)聯(lián)，但在胃癌早期Ki-67存在部分正相關(guān)，說明LC3表達(dá)可促進(jìn)早期胃癌發(fā)生[9]。

3.3 自噬與幽門螺桿菌

在胃癌與消化道潰瘍發(fā)生與發(fā)展中幽門螺桿菌具有重要作用，其分泌的空泡毒素會(huì)導(dǎo)致靶細(xì)胞發(fā)生細(xì)胞骨架重排、細(xì)胞空泡化與凋亡，因此認(rèn)為幽門螺桿菌是重要的毒力因子。研究表明幽門螺桿菌感染除了會(huì)引發(fā)細(xì)胞內(nèi)空炮還會(huì)引發(fā)自噬囊泡，GFP-LC3質(zhì)粒會(huì)進(jìn)一步轉(zhuǎn)染空泡毒素陽(yáng)性HP感染的胃上皮細(xì)胞，GFP-LC3熒光可在胞質(zhì)中發(fā)現(xiàn)，進(jìn)一步說明胃上皮細(xì)胞能被幽門螺桿菌感染，從而誘導(dǎo)自噬發(fā)生[10]。此外還應(yīng)研究表明自噬會(huì)對(duì)空泡毒素穩(wěn)定性造成影響，空泡在介導(dǎo)細(xì)胞中形成，該發(fā)現(xiàn)表明胃上皮細(xì)胞感染空泡毒素的陽(yáng)性幽門螺桿菌，空泡毒素與自噬緊密相關(guān)，通過空泡毒素水平能降低對(duì)細(xì)胞的損傷[11]。總之，自噬與胃上皮細(xì)胞中的幽門螺桿菌感染有緊密關(guān)系，但具體作用與關(guān)系還需深入研究。

4.結(jié)語(yǔ)

自噬一個(gè)細(xì)胞內(nèi)容物降解與再循環(huán)的過程，與細(xì)胞生物能力補(bǔ)充、代謝、再利用緊密相關(guān)，細(xì)胞自噬在胃癌的發(fā)生、發(fā)展中有重要作用，對(duì)自噬基因突變、表達(dá)改變、自噬性“休眠”、分子機(jī)制、自噬與Hp關(guān)系進(jìn)行研究能幫助研究胃癌發(fā)病機(jī)制，為臨床治療胃癌提供新思路。

[1]孫悅,余洋,吳坤.芹菜素誘導(dǎo)胃癌SGC-7901細(xì)胞自噬及其對(duì)凋亡的影響[J].癌變·畸變·突變,2017,29(04):289-294+299.

[2]陳明,王舉濤,吳珍妮,胡滿燕,高華武.半枝蓮總黃酮通過PI3K/AKT/mTOR通路誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞自噬的體內(nèi)實(shí)驗(yàn)研究[J].中國(guó)中藥雜志,2017,42(07):1358-1364.

[3] Frequencies of poor metabolizers of cytochrome P450 2C19 in esophagus cancer,stomach cancer,lung cancer and bladder cancer in Chinese population[J].World Journal of Gastroenter ology,2004(13):1961-1963.

[4]劉慧萍,曾柳庭,張國(guó)民,楊凱麟.顆粒細(xì)胞與卵母細(xì)胞自噬對(duì)卵泡發(fā)育和閉鎖的調(diào)控[J].中華生殖與避孕雜志,2017,37(01):67-74.

[5]牛超,金利泰.細(xì)胞自噬作用及其在相關(guān)疾病中的重要生理意義——2016年諾貝爾生理學(xué)或醫(yī)學(xué)獎(jiǎng)解讀[J].中國(guó)醫(yī)藥生物技術(shù),2017,12(01):45-48.

[6] Paul D Terry.Review of salt consumption and stomach cancer risk:Epidemiological and biological evidence[J].World Journal of Gastroenterology,2009,15(18):2204-2213.

[7]劉俊杰,李建民,趙雅寧,趙旭,徐繼偉.PI3K-mTOR信號(hào)通路對(duì)蛛網(wǎng)膜下腔出血大鼠海馬區(qū)神經(jīng)細(xì)胞自噬的調(diào)控作用[J].西安交通大學(xué)學(xué)報(bào)(醫(yī)學(xué)版),2017,38(02):188-192.

[8] Katy Heise,Enriqueta Bertran,Marcelo E Andia,Catterina Ferreccio.Incidence and survival of stomach cancer in a high-risk population of Chile[J].World Journal of Gastroente rology,2009,15(15):1854-1862.

[9]李彧,陳暉,蘇錦明,蔣俊俊,梁冰玉,黃頡剛,潘沛江,劉潔,趙芳凝,莫林芳,梁浩,霍文哲,葉力.干擾素λ1對(duì)Huh7細(xì)胞自噬相關(guān)基因ATG3、ATG5及Bcl-xl表達(dá)的影響[J].中華疾病控制雜志,2015,19(11):1087-1091.

[10] Chan Woo Cheon,Dae Hwan Kim,Dong Heon Kim,Yong Hoon Cho,Jae Hun Kim.Effects of ciglitazone and troglitazone on the proliferation of human stomach cancer cells[J].World Journal of Gastroenterology,2009,15(03):310-320.

[11] Tae Oh Kim,Dae Hwan Kang,Gwang Ha Kim,Jeong Heo,Geun Am Song,Mong Cho,Dong Heon Kim,Mun Sup Sim.Self-expandable metallic stents for palliation of patients with malignant gastric outlet obstruction caused by stomach cancer[J].World Journal of Gastroenterology,2007(06):916-920.