毛若琳， 陳智鴻， 朱 蕾

復(fù)旦大學(xué)附屬中山醫(yī)院呼吸內(nèi)科，上海 200032

支氣管熱成形術(shù)(bronchial thermoplasty, BT)通過射頻消融支氣管平滑肌(airway smooth muscle, ASM)用于支氣管哮喘的治療，但主要針對(duì)難治性支氣管哮喘，目前已在國內(nèi)外進(jìn)行了一些試驗(yàn)研究，并取得了初步的臨床效果，現(xiàn)綜述如下。

1 研究背景

支氣管哮喘是一種慢性氣管炎癥性疾病，大多數(shù)患者通過規(guī)范藥物治療即能得到控制或較好改善，但仍有5%～10%的患者難以控制[1]，嚴(yán)重影響了患者的生活質(zhì)量，給患者造成較大的社會(huì)和經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)。

目前國內(nèi)外對(duì)于難治性哮喘還沒有統(tǒng)一的定義。2010年中華醫(yī)學(xué)會(huì)呼吸病學(xué)分會(huì)哮喘學(xué)組將其定義為采用包括吸入性激素和長效β2受體激動(dòng)劑(LABA)兩種或更多種的控制藥物規(guī)范治療至少6個(gè)月仍不能達(dá)到良好控制的哮喘[1]；2014年ERS/ATS工作組將其定義為在過去1年內(nèi)超過50%的時(shí)間應(yīng)用全球哮喘防治創(chuàng)議(GINA)4～5級(jí)治療方案或全身激素以控制病情發(fā)展，或在上述治療下仍表現(xiàn)為未控制的哮喘[2]。在此背景下，多種治療難治性哮喘的新藥物和方法應(yīng)運(yùn)而生，其中BT作為首選非藥物方法被引入。

2 BT的工作原理

炎癥誘導(dǎo)的氣管重塑是支氣管哮喘的重要病理基礎(chǔ)，ASM增厚是氣管重塑的重要組成部分，其形式包括增殖和肥大。Johnson等[3]首次通過體外培養(yǎng)發(fā)現(xiàn)哮喘患者的ASM細(xì)胞增殖速度要快于非哮喘患者；James等[4]發(fā)現(xiàn)致命性哮喘的ASM細(xì)胞增殖肥大相對(duì)于非致命性哮喘更明顯。Keglowich和Borger[5]發(fā)現(xiàn)ASM除產(chǎn)生炎癥因子加重氣管炎癥外，還能產(chǎn)生促血管生成因子促進(jìn)氣管重塑。

ASM通常被認(rèn)為具有保護(hù)氣管結(jié)構(gòu)、調(diào)節(jié)氣管管徑等功能，但Mitzner等[6]認(rèn)為其像“肺的闌尾”，是人類已退化的結(jié)構(gòu)，并沒有重要的生理作用。因此當(dāng)其發(fā)生病變時(shí)，通過某種方式除去即可能治愈疾病。

哮喘雖不能單純地歸結(jié)為ASM異常，但其收縮引起的氣管痙攣、氣流受限是哮喘發(fā)作的重要因素。因此，減少氣管平滑肌數(shù)量可控制甚至治愈哮喘，這也是BT的基本原理。

3 BT的操作方法

2010年，美國食品藥品監(jiān)督管理局(FDA)率先批準(zhǔn)BT用于臨床，截至目前國際上還沒有任何診療指南對(duì)BT治療進(jìn)行規(guī)范，臨床操作多參考前期試驗(yàn)和結(jié)合醫(yī)生的臨床經(jīng)驗(yàn)。

Alair系統(tǒng)是目前唯一可用于BT操作的裝置，由控制系統(tǒng)和導(dǎo)管組成[7]?？刂葡到y(tǒng)包括射頻控制器、腳踏開關(guān)和回流電極；無菌導(dǎo)管直徑1.5 mm，可通過支氣管鏡到達(dá)直徑3～10 mm的支氣管，其頂端有4個(gè)可伸展的導(dǎo)熱電極，通過精準(zhǔn)控制射頻能量至氣管壁，選擇性破壞ASM。治療時(shí)局部溫度控制在65℃左右，每一部位治療約10 s，由遠(yuǎn)及近逐一進(jìn)行，一次治療45～60 min。治療過程分為3個(gè)階段，依次為右肺下葉、左肺下葉和雙上肺葉支氣管，每次治療間隔3周或以上。右肺中葉因易發(fā)生中葉綜合征，暫不治療。

4 試驗(yàn)研究與安全性

2004年，Danek等[8]對(duì)11只健康犬進(jìn)行ASM高溫消融實(shí)驗(yàn)，發(fā)現(xiàn)65℃和75℃消融處理后，肺區(qū)的ASM數(shù)量、收縮能力和對(duì)乙酰甲膽堿反應(yīng)能力均明顯下降。術(shù)后隨訪3年效果持續(xù)，未見ASM再生和管腔狹窄、變形或塌陷。同年Miller等[9]率先對(duì)9例懷疑或確診為肺癌、擬行病變肺葉切除術(shù)的患者進(jìn)行了人體BT試驗(yàn)。參與者均耐受良好，術(shù)后3周切除病變肺葉并行病理檢查，發(fā)現(xiàn)ASM明顯減少，上皮細(xì)胞和腺體可逐漸修復(fù)再生。

隨后Cox等[10]對(duì)16例輕至中度哮喘患者進(jìn)行了BT安全性和可行性非隨機(jī)化臨床試驗(yàn)，受試者分別于術(shù)后12周、1年、2年接受評(píng)估。結(jié)果顯示受試者的呼氣流量峰值、無癥狀天數(shù)和氣管反應(yīng)性等均有明顯改善，且持續(xù)兩年?；颊吣褪芰己?，無明顯不良反應(yīng)。但該實(shí)驗(yàn)規(guī)模較小，沒有納入重度哮喘患者，且缺少對(duì)照組。

2007年，Cox等[11]開展了第1個(gè)BT治療哮喘的隨機(jī)臨床對(duì)照試驗(yàn)(asthma intervention research, AIR)，共納入112例18～65歲、停用LABA兩周后癥狀加重的中重度哮喘患者，并隨機(jī)分為BT組和對(duì)照組。結(jié)果顯示BT組1年后，患者的晨起呼氣流量峰值、哮喘控制問卷(ACQ)評(píng)分、哮喘生命質(zhì)量問卷(AQLQ)評(píng)分、無癥狀天數(shù)和急救用藥次數(shù)均較對(duì)照組明顯改善，哮喘發(fā)作頻率顯著降低。BT組術(shù)后短時(shí)間內(nèi)不良事件發(fā)生較多，但多于7 d內(nèi)緩解，6周后兩組持平。56例接受BT的患者中，有4例因呼吸系統(tǒng)癥狀加重而入院6次，其中1例出現(xiàn)左下葉不張，1例出現(xiàn)胸膜炎。Thomson等[12]對(duì)AIR受試者進(jìn)行了5年隨訪，結(jié)果顯示BT組在隨后的2～5年中呼吸系統(tǒng)不良反應(yīng)、住院次數(shù)、急診發(fā)生率較前并沒有提高，且用力肺活量(FVC)和第1秒用力呼氣容積(FEV1)并無改變，提示BT對(duì)哮喘患者癥狀改善和生活質(zhì)量提高有明顯且長期的幫助，但需注意短時(shí)間內(nèi)不良事件的發(fā)生。

隨后Pavord等[13]開展了第2個(gè)BT的隨機(jī)對(duì)照臨床試驗(yàn)(research in severe asthma, RISA)，共納入了32例18～65歲、大劑量藥物治療后仍有癥狀的難治性哮喘患者，并隨機(jī)分為BT組和對(duì)照組。研究發(fā)現(xiàn)在手術(shù)22周后，BT組相較于對(duì)照組藥物使用劑量顯著減少，AQLQ評(píng)分和日常生活質(zhì)量也有明顯改善。但15例BT組患者中，有4例因呼吸系統(tǒng)癥狀加重而入院7次，其中2例出現(xiàn)部分肺不張，且有1例需要支氣管鏡吸痰治療。Pavord等[14]對(duì)RISA_BT組的14例患者進(jìn)行了5年隨訪，結(jié)果顯示在術(shù)后的2～5年中哮喘急性發(fā)作和住院次數(shù)均明顯降低，且肺功能無惡化。該試驗(yàn)結(jié)果雖反映了BT的效果，但由于未隨訪對(duì)照組，且受試人數(shù)較少，試驗(yàn)結(jié)果仍受質(zhì)疑。

上述試驗(yàn)顯示，BT對(duì)各級(jí)哮喘均可發(fā)揮良好的治療效果，但在試驗(yàn)設(shè)計(jì)方面存在共同的不足之處，即均未設(shè)置假手術(shù)組，未能完全排除支氣管鏡的安慰劑作用。

2009年，Castro等[15]開展了首項(xiàng)多中心隨機(jī)雙盲對(duì)照試驗(yàn)(astham intervention research 2,AIR2)，該試驗(yàn)共納入288例18～65歲、大劑量藥物治療后的難治性哮喘患者，隨機(jī)分配BT組190例和對(duì)照組98例，均進(jìn)行了相同的支氣管鏡插入操作。對(duì)照組術(shù)后AQLQ評(píng)分有明顯改善，提示支氣管鏡操作具有一定的安慰劑作用；但BT組的AQLQ評(píng)分改善更為明顯，且術(shù)后1年內(nèi)人均哮喘發(fā)作、急診次數(shù)也明顯少于對(duì)照組。在治療期內(nèi)，BT組16例患者因呼吸系統(tǒng)癥狀加重入院19次，其中10次發(fā)生在手術(shù)后當(dāng)天，不良事件的發(fā)生率高于對(duì)照組。主要不良反應(yīng)包括哮喘惡化、節(jié)段性肺不張、下呼吸道感染、低FEV1和咯血，經(jīng)標(biāo)準(zhǔn)化治療后均好轉(zhuǎn)，治療后期不良事件發(fā)生數(shù)較對(duì)照組減少。Wechsler等[16]對(duì)AIR2_BT組的162例受試者進(jìn)行了5年的隨訪，結(jié)果顯示5年間平均哮喘發(fā)作和急診次數(shù)較術(shù)前1年分別下降了44%和78%，F(xiàn)EV1保持穩(wěn)定，吸入性皮質(zhì)激素(ICS)使用量平均減少18%，且高分辨率CT未發(fā)現(xiàn)氣管器質(zhì)性變化。

隨著BT的逐漸完善和普及，近年來一些新研究不斷出現(xiàn)。Thomen等[17]在BT治療后40～104 d對(duì)7例患者進(jìn)行多次3He MRI檢查，發(fā)現(xiàn)肺通氣缺損與BT術(shù)后天數(shù)負(fù)相關(guān)，即肺通氣功能不斷改善。Kirby等[18]利用光學(xué)相干斷層掃描技術(shù)(OCT)對(duì)2例行BT的慢性持續(xù)哮喘患者進(jìn)行了2年隨訪，提示BT效果可能與氣管炎癥、膠原蛋白沉積及氣管壁厚度有關(guān)。Chakir等[19]對(duì)9例哮喘患者在術(shù)前和術(shù)后進(jìn)行了組織活檢，發(fā)現(xiàn)其氣管平滑肌和Ⅰ型膠原蛋白沉積厚度均減少，但因樣本量過小，癥狀改善與組織學(xué)改變的具體關(guān)聯(lián)尚需進(jìn)一步研究。

隨著BT技術(shù)的不斷推廣，質(zhì)疑聲隨之而來[20-21]，BT術(shù)后不良反應(yīng)也時(shí)有報(bào)道。2015年，F(xiàn)acciolongo等[22]報(bào)道了1例BT術(shù)后短期內(nèi)反復(fù)肺不張的病例，推測這與BT刺激支氣管黏膜發(fā)生炎癥反應(yīng)、改變微血管結(jié)構(gòu)、促進(jìn)炎癥介質(zhì)釋放等因素相關(guān)；同年Balu等[23]報(bào)道了1例BT術(shù)后第3天發(fā)生肺膿腫的病例，但不能明確肺膿腫是否由BT引起。2016年張清玲等[24]報(bào)道了1例BT術(shù)后并發(fā)肺不張、氣胸和呼吸衰竭的病例，推測與患者年老、基礎(chǔ)肺功能較差、曾患有陳舊性肺結(jié)核、胸膜粘連等多因素有關(guān)。因此，仍需盡量完善試驗(yàn)設(shè)計(jì)、擴(kuò)大試驗(yàn)規(guī)模、完整隨訪以求更科學(xué)、合理的結(jié)果，臨床應(yīng)用該技術(shù)時(shí)也需更加謹(jǐn)慎。

BT作為有創(chuàng)治療，對(duì)氣管結(jié)構(gòu)的改變是永久的，尚未發(fā)現(xiàn)ASM的再生和瘢痕現(xiàn)象[10]。因此，在選擇患者時(shí)應(yīng)嚴(yán)格遵循適應(yīng)證和禁忌證，由經(jīng)驗(yàn)豐富的醫(yī)師謹(jǐn)慎操作，控制治療溫度、時(shí)間和范圍，注重圍手術(shù)期管理。

目前有多項(xiàng)大規(guī)模臨床試驗(yàn)正在進(jìn)行。其中《重度持續(xù)性哮喘的支氣管熱成形術(shù)治療(PAS2)》(NCT01350336)[25]作為Alair系統(tǒng)上市前審批的一部分正于美國3個(gè)試點(diǎn)開展，目的是研究該系統(tǒng)的長期安全性和療效，預(yù)計(jì)2020年1月完成?！吨囟入y治性哮喘支氣管熱成形術(shù)治療后反應(yīng)的生物預(yù)測指標(biāo)前瞻性觀察研究(BTR)》(NCT01185275)[26]將評(píng)估臨床、生理學(xué)、生物學(xué)間的關(guān)系，以及BT的成像標(biāo)記和反應(yīng)，預(yù)計(jì)2020年8月完成。

5 患者的選擇

BT適應(yīng)證包括[15]：(1)年齡18～65周歲；(2)嚴(yán)重的持續(xù)性哮喘[癥狀白天持續(xù)、夜晚多發(fā)，每日多次使用速效β2受體激動(dòng)劑(SABA)，日?；顒?dòng)受限]；(3)目前規(guī)律使用大劑量ICS和LABA；(4)乙酰甲膽堿支氣管激發(fā)試驗(yàn)陽性(PC20<8 mg/mL)；(5)使用支氣管擴(kuò)張藥前 FEV1≤60%預(yù)計(jì)值或使用支氣管擴(kuò)張藥后FEV1>65%預(yù)計(jì)值；(6)戒煙1年以上或每年少于10包。

根據(jù)我國最新公布的《支氣管熱成形手術(shù)操作及圍手術(shù)期管理規(guī)范》[27]，BT的絕對(duì)禁忌證包括：(1)植入心臟起搏器、除顫器等其他電子設(shè)備的患者；(2)急性心肌梗死6周以內(nèi)者；(3)嚴(yán)重心肺疾患無法進(jìn)行支氣管鏡操作者；(4)麻醉藥物過敏，無法實(shí)施支氣管鏡檢查者；(5)無法糾正的出凝血功能障礙者；(6)已完成BT治療的患者。相對(duì)禁忌證包括：(1)因其他疾患未停用抗凝藥物或抗血小板藥物者；(2)哮喘未能控制導(dǎo)致肺功能嚴(yán)重?fù)p害者；(3)既往有致死性哮喘發(fā)作者；(4)未控制的其他合并癥患者。

參考國外臨床試驗(yàn)患者選擇標(biāo)準(zhǔn)、支氣管鏡操作要求和BT術(shù)后常見不良反應(yīng)等，禁忌證還可以補(bǔ)充擴(kuò)展，主要包括[15]：(1)哮喘急性發(fā)作期；(2)過去12個(gè)月內(nèi)因下呼吸道感染而使用抗生素>3次；(3)過去3個(gè)月內(nèi)口服大量激素>4次；(4)患有某些可明顯影響預(yù)后的疾病，如較嚴(yán)重肺氣腫、上氣管機(jī)械性阻塞、慢性鼻竇疾病等；(5)服用免疫抑制劑、β腎上腺素受體阻滯劑等。

6 我國BT的發(fā)展現(xiàn)狀

我國國家食品藥品監(jiān)督管理總局(CFDA)于2013年底正式批準(zhǔn)BT應(yīng)用于臨床，截至2016年12月，國內(nèi)已有數(shù)10家醫(yī)療機(jī)構(gòu)開展了該項(xiàng)目，積累了約300例病例的經(jīng)驗(yàn)，手術(shù)例數(shù)已升至世界第2位，病例增長速度居第1位[28]。

在缺少國際診療指南的情況下，我國BT主要參考國外前期臨床研究和Alair系統(tǒng)說明書，結(jié)合我國人種特點(diǎn)、患者情況和醫(yī)生臨床經(jīng)驗(yàn)開展，目前已制定了國際上首部《支氣管熱成形手術(shù)操作及圍手術(shù)期管理規(guī)范》，并開展了“中國重度持續(xù)性哮喘患者BT的登記研究”，目的為通過對(duì)逐漸增多的真實(shí)病例的收集和研究，明確BT適用的臨床表型，確認(rèn)適用的人群[29]，有利于BT的規(guī)范開展和推廣。

7 總結(jié)和展望

目前BT已被國內(nèi)外批準(zhǔn)用于成人難治性哮喘的治療，GINA將其證據(jù)等級(jí)提升至B級(jí)，該方法具有減少哮喘急性發(fā)作、改善哮喘控制、提高患者生活質(zhì)量、減少藥物使用等效果，并可較長時(shí)間維持。BT在短時(shí)間內(nèi)可引起呼吸系統(tǒng)癥狀加重或并發(fā)癥，但經(jīng)過規(guī)范治療皆能恢復(fù)，目前尚無死亡病例報(bào)道。

越來越多的臨床試驗(yàn)對(duì)BT的可行性、安全性和療效進(jìn)行了檢驗(yàn)，但循證醫(yī)學(xué)證據(jù)推薦強(qiáng)度有限，部分學(xué)者對(duì)其仍存疑，因此還需要大規(guī)模的隨機(jī)臨床對(duì)照試驗(yàn)和長期隨訪驗(yàn)證。作為新興的治療技術(shù)，國際上還缺乏公認(rèn)的診療規(guī)范，存在一定的濫用、錯(cuò)用。

我國BT技術(shù)發(fā)展較快，但研究和應(yīng)用起步較晚，所用儀器皆為進(jìn)口，治療價(jià)格昂貴。開發(fā)具有自主知識(shí)產(chǎn)權(quán)且適用于國人的操作系統(tǒng)是國內(nèi)科研工作者、醫(yī)務(wù)工作者需要共同努力的方向。