戴妍源， 龐效敏， 許月光， 張微觀劉綜述， 崔 俐審校

克雅氏病(Creutzfeld-Jakob disease,CJD)是人類朊蛋白病(Prion disease)的主要類型，是由于體內(nèi)正常細胞型朊蛋白(PrPc)發(fā)生構(gòu)象變化，轉(zhuǎn)變?yōu)橹虏⌒噪貌《?PrPsc)而引起的一種傳染性、致死性海綿狀退行性腦病，也稱為皮質(zhì)-紋狀體-脊髓變性。按發(fā)病機制可分為散發(fā)型(sCJD)、獲得型(包括醫(yī)源型、iCJD或變異型、vCJD)、遺傳型(fCJD)，其中散發(fā)型占絕大多數(shù)。該病的特征性臨床癥狀為快速進展性認知障礙，其他主要臨床表現(xiàn)包括小腦性共濟失調(diào)、肌陣攣、視覺癥狀及無動性緘默。除此之外患者在出現(xiàn)明顯的認知障礙之前，常常出現(xiàn)頭暈、抑郁、性格改變、睡眠障礙等現(xiàn)象。目前對該病的確診仍依賴組織病理學檢查，由于該病臨床癥狀多變，臨床診斷對于臨床醫(yī)生仍是一大難題。近年來，隨著輔助檢查手段的發(fā)展，多導睡眠監(jiān)測(PSG)對朊蛋白病的診斷起到了不可替代的作用，特別是對致死性家族性失眠(FFI)的診斷，PSG表現(xiàn)特征性早期睡眠紡錘波和K復合波的消失，快眼動和非快眼動睡眠生理循環(huán)的破壞[1]。此外，不少國內(nèi)外學者發(fā)現(xiàn)，進行了多導睡眠監(jiān)測的克雅氏病患者，均有不同程度的睡眠結(jié)構(gòu)的異常。有學者提出，PSG應成為克雅氏病的輔助檢查手段之一。

1 細胞型朊蛋白的分子特性與睡眠相關(guān)神經(jīng)生理功能

細胞型朊蛋白(PrPc)是一種廣泛存在于哺乳動物中的高度保守的膜蛋白。初始合成后約由250個氨基酸組成，然后經(jīng)內(nèi)質(zhì)網(wǎng)和高爾基體進行翻譯后修飾，主要包括N端f信號肽的切除和C端切除23個氨基酸后與GPI結(jié)合錨定于細胞膜的脂質(zhì)雙分子層。PrPc的N端被認為是PrPc的主要功能區(qū)，具有特殊結(jié)構(gòu)域，能與一價或二價的金屬離子結(jié)合，C端包含一個二硫鍵和兩個磷酸化位點[2]。人體的PrPc由第20號染色體短臂上的朊蛋白基因(PRNP)編碼，主要分布于中樞神經(jīng)系統(tǒng)中，此外，淋巴細胞、心臟、肺臟、腎臟、胃腸道、肌肉、乳腺中也發(fā)現(xiàn)了細胞型朊蛋白的分布[3]。PrPc在細胞中的定位使科學家們做出推測：它可作為受體與配體結(jié)合，激活細胞信號通路的級聯(lián)反應，產(chǎn)生相應的細胞效應。

自1986年發(fā)現(xiàn)朊蛋白基因以來，為探究朊病毒(PrPsc，PrPc的同分異構(gòu)體，朊蛋白病的病原體)的致病機制，朊蛋白的生理功能受到廣泛關(guān)注，目前認為PrPc在細胞信號傳導、金屬離子轉(zhuǎn)運、減少氧化應激、抗細胞凋亡、神經(jīng)元的發(fā)育與分化、突觸可塑性等方面有重要作用，但其確切的生理功能仍是一個謎。PRNP基因敲除小鼠在胚胎發(fā)育及成長發(fā)育、學習能力等各方面并未出現(xiàn)明顯異常，表明PrPc對小鼠的基因型及基因表達并無明顯影響。但隨著研究的進展，科學家們發(fā)現(xiàn)PrPc與以下生理過程密切相關(guān)：晝夜節(jié)律和睡眠功能障礙，嗅覺行為的改變，中樞神經(jīng)系統(tǒng)中神經(jīng)發(fā)育和神經(jīng)干細胞分化，以及周圍神經(jīng)系統(tǒng)神經(jīng)細胞的髓鞘化[2]。

睡眠周期是由兩個因素調(diào)節(jié)：晝夜節(jié)律和睡眠穩(wěn)態(tài)壓力，早期的動物實驗表明PrPc可影響晝夜節(jié)律及睡眠穩(wěn)態(tài)而對睡眠周期產(chǎn)生影響。Tobler[4,5]等利用PRNP基因敲除小鼠及PRNP轉(zhuǎn)基因小鼠進行實驗，發(fā)現(xiàn)在持續(xù)黑暗狀態(tài)下，PRNP基因敲除小鼠與野生型小鼠比較，運動活性更規(guī)律，更接近24 h的周期規(guī)律，為了進一步說明PRNP基因的缺失、無PrPc的表達會對晝夜節(jié)律產(chǎn)生影響，研究者接著利用過表達的轉(zhuǎn)基因小鼠進行同樣的實驗，發(fā)現(xiàn)轉(zhuǎn)基因小鼠與野生型小鼠表現(xiàn)更相近。此外，Tobler還發(fā)現(xiàn)基因敲除小鼠表現(xiàn)出與人類朊蛋白病相似的睡眠障礙。PRNP基因敲除小鼠相較野生型小鼠非快眼動睡眠(NREM)的慢波睡眠(SWA)顯著減少，易出現(xiàn)睡眠片段化，但快眼動睡眠(REM)不受影響。施以睡眠剝奪后PRNP基因敲除小鼠較野生型小鼠SWA明顯增多，而PrPc過表達的轉(zhuǎn)基因小鼠與野生型小鼠表現(xiàn)相似。由此推測重新添加PrPc能糾正睡眠變化。人體中晝夜節(jié)律的主要調(diào)節(jié)激素是褪黑素，在顱內(nèi)主要由松果體合成并分泌，可作用于褪黑素受體MT1和MT2，其中MT2與晝夜節(jié)律調(diào)節(jié)相關(guān)。據(jù)一篇關(guān)于睡眠相關(guān)調(diào)控的綜述中描述[6]：早期的研究表明，朊蛋白mRNA表達的峰值約處于晝夜周期的黑暗期，先于褪黑激素的合成，但二者之間是否存在必然聯(lián)系并不十分清楚。有證據(jù)表明朊蛋白的水平直接或間接影響褪黑素的合成，朊蛋白在松果體的高表達也許在褪黑素的合成中起到重要作用。但令人困惑的是，在持續(xù)暗周期條件下基因敲除小鼠與野生型小鼠相比表現(xiàn)出無周期性的褪黑素分泌，表現(xiàn)為夜間血漿中褪黑素分泌并不增加，而白天褪黑素較對照組小鼠水平高，這說明PrPc的丟失并不影響褪黑素的合成和分泌。所以對褪黑素合成與分泌的具體調(diào)控機制仍需進一步深入探究。

2 散發(fā)型克雅氏病與睡眠障礙

散發(fā)型克雅氏病(sCJD)是最常見的朊蛋白病類型，約占全部克雅氏病的85%，特征性臨床表現(xiàn)為快速進展性認知障礙，其他較常見臨床表現(xiàn)還包括：小腦性共濟失調(diào)、肌陣攣、無動性緘默及椎體及椎體外系癥狀。具有診斷價值的輔助檢查結(jié)果為：腦電圖出現(xiàn)周期性同步化三相波(PSD)；腦脊液14-3-3蛋白陽性；核磁DWI及FLAIR相大腦皮質(zhì)、丘腦、尾狀核、豆狀核高信號[7]。sCJD患者臨床表現(xiàn)較復雜，不同的個體之間表現(xiàn)差異較大，早期診斷成為難題。不少患者發(fā)病前期、疾病進程中常常伴隨抑郁、淡漠、失眠、性格改變等非特異性表現(xiàn)。長期以來，雖然睡眠障礙，主要是失眠，在sCJD患者中較常見，但并不被認為是其的特征性表現(xiàn)之一，僅作為患者丘腦受累的提示。

Wall等[8]對126位sCJD患者針對抑郁癥、焦慮、精神錯亂、失眠、睡眠障礙和神經(jīng)系統(tǒng)癥狀等癥狀進行了回顧性分析，發(fā)現(xiàn)高達80%的患者上述精神心理癥狀出現(xiàn)在發(fā)病100 d內(nèi)。睡眠障礙出現(xiàn)在近半數(shù)的患者中(62/126)，其中出現(xiàn)在發(fā)病前100 d內(nèi)的占79%，失眠較嗜睡常見。且觀察發(fā)現(xiàn)，對出現(xiàn)失眠的患者給予苯二氮卓類或其他安眠藥物治療可明顯改善患者的睡眠質(zhì)量。

多導睡眠監(jiān)測(PSG)是一項同時記錄、分析多項睡眠生理學指標,進行睡眠醫(yī)學研究和睡眠疾病診斷的一種技術(shù)，對于睡眠-覺醒障礙的診斷具有重要作用。PSG監(jiān)測的內(nèi)容主要包括反應睡眠結(jié)構(gòu)的腦電圖(EEG)、眼動圖(EOG)、肌電圖(EMG)等。利用PSG，可行系統(tǒng)的睡眠-覺醒分期(sleep-wake)，睡眠期分為非快眼動睡眠期(NREM)和快眼動睡眠期(REM)NREM又可細分N1、N2、N3期。Terzano等[9]對一名68歲的sCJD患者在病程最后3個月連續(xù)進行了8次24 h的PSG檢查，主要監(jiān)測到了3種EEG改變：(1)持續(xù)性的偽周期性放電(SPD)，即間隔0.5～1.5 s出現(xiàn)的持續(xù)時間較長的單項、雙相或三相慢波；(2)不連續(xù)的偽周期性放電，由偽周期性放電和間隔1 min θ～δ節(jié)律交替出現(xiàn)構(gòu)成；(3)NREM樣睡眠模式，主要由0.5～4 Hz的慢波節(jié)律構(gòu)成。通過連續(xù)性的PSG檢查，發(fā)現(xiàn)睡眠結(jié)構(gòu)會隨著疾病的進展而改變，至病程后期甚至不能進行睡眠分期。Kang等[10]對28名確診的sCJD患者進行了回顧性分析，其中14名行多導睡眠監(jiān)測(PSG)。結(jié)果顯示25名患者出現(xiàn)睡眠癥狀及睡眠病理改變(包括5名在發(fā)病前已診斷有睡眠障礙)，其中11名表現(xiàn)為嗜睡，13名失眠，7名出現(xiàn)不寧腿或睡眠中周期性肢體運動，9名出現(xiàn)異態(tài)睡眠。行PSG檢查的14名患者中，1名無睡眠，9名睡眠紡錘波和K復合波嚴重缺乏或消失，10名存在睡眠障礙性呼吸?？偹邥r長平均為226 min(195～282 min)，睡眠有效率平均為58.5%(41～65.5%)，REM期平均占0.35%(0～7.125%)，以睡眠紡錘波和K復合波為特征的N3期所占比例為零。存在REM期的8名患者中，3人REM期無肌肉遲緩現(xiàn)象，2人滿足RBD(快速眼動睡眠期睡眠行為異常)的診斷。并提出睡眠病理學在CJD中非常普遍，甚至比克雅氏病診斷標的常見癥狀(即視覺障礙、DWI皮質(zhì)飄帶征和無動性緘默)更為常見。

Landolt等[11]對7名確診的sCJD患者進行詳細的臨床資料分析、PSG檢查、體動監(jiān)測、腦活檢及PrPscWestern blot分析。發(fā)現(xiàn)幾乎所有的患者均出現(xiàn)嚴重的睡眠結(jié)構(gòu)異常，睡眠總時長嚴重縮短、睡眠有效率低；正常睡眠標志的睡眠紡錘波、K復合波、頂尖波缺失，嚴重者缺乏REM期，不能形成完整的睡眠周期；EEG可見假性周期性1～2 Hz 的尖波，伴彌漫性δ和(或)θ節(jié)律背景；清醒期出現(xiàn)大量周期性尖慢復合波；REM期無肌電活動減少現(xiàn)象。腦活檢提示海綿狀改變主要分布于大腦皮質(zhì)，而丘腦病變較輕，與FFI集中于丘腦腹內(nèi)側(cè)核及前橄欖核的病變相區(qū)別。

3 遺傳型克雅氏病與睡眠障礙

遺傳型克雅氏病(fCJD或gCJD)是由于編碼朊蛋白的PRNP發(fā)生突變所致，目前為止已經(jīng)發(fā)現(xiàn)了多個突變位點，不同突變的臨床表現(xiàn)也略為不同。PRNP第200個密碼子發(fā)生點突變是遺傳型朊蛋白病最常見的類型[12]。E200k型fCJD患者具有一些特征性表現(xiàn)，如周圍神經(jīng)損害、椎體外系癥狀的高發(fā)生率、驚恐發(fā)作和瘙癢癥狀等[13]。相比于FFI，睡眠-覺醒障礙在fCJD中較少見，但對于E200K型患者而言，睡眠-覺醒障礙較常見，且失眠在很多時候是該病患者的首發(fā)臨床變現(xiàn)。Cohen等[14]將10例E200K型fCJD患者睡眠改變與39名性別年齡相仿的正常人群進行比較分析，發(fā)現(xiàn)E200K型fCJD患者均存在異常的睡眠結(jié)構(gòu)，主要為：(1)出現(xiàn)不同程度睡眠片段化；(2)睡眠總時長嚴重減少；(3)代表深睡眠的睡眠紡錘波的缺失；(4)REM期嚴重減少；(5)清醒期明顯增多；(6)存在中樞性、阻塞性或混合性睡眠呼吸暫?，F(xiàn)象。其中1例E200K型fCJD患者在發(fā)病8 w內(nèi)，間隔9 d進行了兩次PSG，發(fā)現(xiàn)第2次PSG睡眠總時長、睡眠有效率出現(xiàn)了40%的減少，而清醒期出現(xiàn)了40%的增加。從而得出結(jié)論：睡眠-覺醒障礙及PSG改變有助于早期診斷E200K型fCJD。

4 變異型克雅氏病與睡眠障礙

牛海綿狀傳染性腦病，即瘋牛病，被發(fā)現(xiàn)后的第10年，世界首例變異型克雅氏病(vCJD)在英國被診斷，科學家們通過腦活檢、動物實驗等證實兩者的病原體相同，vCJD患者是由于食用了患瘋牛病的牛肉而發(fā)病。Diack等[15]報道截止2014年，英國共出現(xiàn)了177例vCJD，在其他共11個國家中也報道了51例，近年來，該病的發(fā)病率呈明顯下降趨勢。相比于sCJD和fCJD，vCJD發(fā)病年齡較小，30歲左右；生存期較長，平均14個月；臨床表現(xiàn)以精神癥狀較為常見，出現(xiàn)往往早于步態(tài)不穩(wěn)及認知障礙；幾乎所有患者的PRNP129基因型均為MM；腦內(nèi)海綿狀改變主要見于皮質(zhì)、基底神經(jīng)節(jié)、小腦，而枕葉損害最重[16]。vCJD患者的睡眠-覺醒障礙受到的關(guān)注較少，Limousin等[17]報道了1例經(jīng)歷了多次PSG的32歲法國vCJD病例。因出現(xiàn)失眠，該患者于發(fā)病第8個月進行了第一次PSG檢查，發(fā)現(xiàn)總睡眠時長嚴重減少(106 min)，僅有少量睡眠紡錘波。發(fā)病14個月時的PSG提示總睡眠時長是正常的(409 min)，而深睡眠期及REM期極其少，出現(xiàn)睡眠片段化，睡眠期夾雜較多清醒期。發(fā)病15個月時，該患者進行了連續(xù)2夜1白天的PSG，此時，睡眠總時長嚴重減少，已經(jīng)無睡眠紡錘波及慢波睡眠，睡眠持續(xù)困難。作者將該患者與PRNP基因為129MM的FFI、sCJD、fCJD且進行了PSG檢查的患者進行比較，總結(jié)得出PRNP基因129位密碼子的表型與睡眠障礙癥狀相關(guān)，猜測與丘腦損害相關(guān)，出現(xiàn)明顯睡眠-覺醒障礙的朊蛋白病患者主要以丘腦前內(nèi)側(cè)損傷為主，而該部位真是睡眠紡錘波的起源地，從而可以解釋PSG的變化。

5 小結(jié)與展望

越來越多的研究證據(jù)表明，雖然表現(xiàn)多變，睡眠病理改變在CJD中很普遍，有時往往是疾病的首發(fā)癥狀。對于可疑朊蛋白病的患者，出現(xiàn)睡眠-覺醒障礙時，完善多導睡眠監(jiān)測，同時綜合臨床表現(xiàn)、腦電圖、頭部核磁及腦脊液結(jié)果，將有助于早期診斷及疾病分型。

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