国产日韩欧美一区二区三区三州_亚洲少妇熟女av_久久久久亚洲av国产精品_波多野结衣网站一区二区_亚洲欧美色片在线91_国产亚洲精品精品国产优播av_日本一区二区三区波多野结衣 _久久国产av不卡

?

白藜蘆醇抗動脈粥樣硬化機制研究

2018-01-17 02:03磊綜述徐忠信審校
中風與神經疾病雜志 2018年6期
關鍵詞:白藜蘆醇內皮細胞硬化

徐 磊綜述, 莽 靖, 徐忠信審校

動脈粥樣硬化為缺血性腦卒中和短暫性腦缺血發(fā)作的病理基礎。正常的血管內皮可阻止白細胞粘附,但在缺氧、高血壓等刺激下血管內皮損傷,繼而通過氧化應激反應高表達粘附分子,同時分泌趨化因子,促進白細胞、單核/巨噬細胞、血小板等粘附于受損的血管壁,并經受損的內皮細胞間隙進入內膜下。隨著內皮下脂質沉積,一方面,巨噬細胞吞噬脂質轉變?yōu)榕菽毎?另一方面,血管中層的平滑肌細胞受刺激遷移至內膜并增殖,導致血管平滑肌增厚。在此過程中成纖維細胞也出現(xiàn)增殖和遷移,分泌基質,與血管平滑肌細胞一起形成纖維斑塊??梢?,氧化應激等因素損傷動脈內膜誘發(fā)的慢性炎癥-纖維增生反應終導致動脈壁脂紋、粥樣斑塊及復合病變的形成。這里炎性反應不僅貫穿動脈粥樣硬化的發(fā)生發(fā)展全程,而且也包含了血管壁細胞、血液細胞、多種炎性及增殖性因子的相互作用。隨著腦血管病逐漸成為危險人類健康主要疾病,對于治療與預防腦血管病的研究也逐漸深入。白藜蘆醇(Resveratrol)逐漸成為研究熱點。白藜蘆醇抗動脈粥樣硬化機制目前較少文章進行介紹,本文將進以綜述。

1 白藜蘆醇簡介

白藜蘆醇為一種天然酚類和植物抗毒素,廣泛存在于中藥虎杖、葡萄和花生等70多種植物中,其在細胞水平具有廣泛的生物活性及藥理活性,具有抗動脈粥樣硬化、抗腫瘤、細胞周期抑制劑、抗衰老、神經及心臟保護等特性。白藜蘆醇是一種水溶性較差的低分子量多酚二苯乙烯。在自然界中,它存在于兩個異構體:順式和反式,后者對健康的獲益作用更加明顯。白藜蘆醇口服后迅速有效吸收,由于首先通過肝臟代謝,所以其生物利用度低??诜?0 min血漿中白藜蘆醇的濃度達到峰值,白藜蘆醇代謝為葡萄糖醛酸和硫酸結合物,這些代謝產物可促進白藜蘆醇的藥理活性。大約75%的這種多酚是通過糞便和尿液排出體外。然而,由于其親脂性,白藜蘆醇可能被綁定到血液或親脂性組織中的細胞部分,導致其濃度低估。白藜蘆醇具有抗氧化、抗炎、抗增殖作用生物活性,在預防動脈粥樣硬化方面白藜蘆醇的作用越來越受到重視。

2 白藜蘆醇抗動脈粥樣硬化機制

2.1 抗炎活性 炎癥反應在動脈粥樣硬化發(fā)生中起著重要作用,從開始到進展,最終斑塊破裂或堵塞血管。白藜蘆醇抑制白細胞介素IL-1、IL-2、IL-12、干擾素(IFNγ)、和腫瘤壞死因子(TNF-α)、IL-6、和IL-8生產,并且可以減輕促炎癥轉錄因子,核因子-κB(NF-κB)和激活蛋白-1[1]。IL-18是促進動脈粥樣硬化、促炎癥反應因子,其介導與動脈粥樣硬化相關的趨化因子和粘附分子表達提高炎癥級聯(lián)反應,Venkatesan等[2]報道白藜蘆醇抑制IL-18。前列腺素E2(PGE2)在炎癥中起重要作用,其合成需環(huán)氧合酶-2(COX-2)催化,白藜蘆醇可以抑制COX-2活性和調節(jié)其轉錄與表達[3],因此可以抑制PGE2的生成。白細胞介素IL-6是一個循環(huán)的細胞因子,已被確定為動脈粥樣硬化斑塊炎癥標志物,通過調節(jié)鈣離子內流到體外培養(yǎng)的小鼠巨噬細胞,白藜蘆醇抑制IL-6基因表達和蛋白的合成和分泌[4]。白藜蘆醇可以減少刺激內皮細胞其他炎癥標志物如白細胞粘附分子、血管細胞黏附分子(促進單核細胞粘附于內皮細胞表面)表達和粘附[5],此外白藜蘆醇也抑制由免疫球蛋白E介導如組胺和腫瘤壞死因子的介質釋放,在活化的小鼠骨髓源性肥大細胞在體外顯示:白藜蘆醇強烈抑制免疫球蛋白E介導的白三烯和前列腺素D(PGD)的釋放[6]。單核細胞趨化蛋白-1(MCP-1)募集單核細胞到炎癥反應部位誘導動脈粥樣硬化,白藜蘆醇抑制TNF-α誘導MCP-1分泌和轉錄,抑制MCP-1誘導的單核細胞遷移[7]。以上表明,白藜蘆醇抑制促炎細胞因子的生成和抗炎作用,能夠將動脈粥樣硬化有效抑制、轉歸、進展緩慢。

2.2 抗氧化活性 氧化應激已被證明可導致血管內皮功能障礙和動脈粥樣硬化加重。白藜蘆醇通過減輕過氧化氫和兒茶酚雌激素誘導的細胞內活性氧(ROS)的細胞毒作用,進而起到防止氧化應激作用[8],在1~100 mol/L濃度下,白藜蘆醇顯著抑制細胞內和細胞外ROS的產生。另有報道白藜蘆醇增加心肌細胞的內源性抗氧化劑和二期酶,這些增強的細胞防御系統(tǒng)提供抗氧化保護[9]。除此之外研究發(fā)現(xiàn),白藜蘆醇是一種抗氧化劑和膳食多酚,抵消了PMA誘導單核細胞分化為巨噬細胞及通過激活AMPK上調細胞內谷胱甘肽(GSH)水平,抑制IL-1β、TNF-α、和MCP-1水平而抑制其相關的炎癥[10]。GSH是一種生理抗氧化劑,它是多種酶的輔助因子,在多種細胞過程中起著重要作用,其缺陷與許多人類疾病的病因和進展有關,包括心血管疾病、老年病和糖尿病,高糖處理的單核細胞GSH水平顯著降低,導致MCP-1和IL-8等趨化因子的產生增加[11],ApoE -/-小鼠動脈粥樣硬化實驗中GSH抑制巨噬細胞對低密度脂蛋白的吸收,研究表明白藜蘆醇對細胞內GSH穩(wěn)態(tài)的調節(jié)是其有益的作用[12]。白藜蘆醇可以保護心肌細胞、平滑肌細胞免受氧化和電誘導細胞內GSH損傷[9],白藜蘆醇增加了超氧化物歧化酶、過氧化氫酶和谷胱甘肽過氧化物酶等抗氧化酶的表達,從而減少自由基的形成和防止內皮損傷。而且白藜蘆醇還抑制活性氧生成酶的活性,它能抑制次黃嘌呤/黃嘌呤氧化酶和髓過氧物酶。一些研究人員認為,這些酶的表達或抑制是白藜蘆醇防止氧化損傷的實際機制。上述表明,白藜蘆醇是一種強效的抗氧化劑。

2.3 抑制血小板聚集 內皮細胞損傷后,血小板聚集并粘附于受損細胞表面并被激活。這可以啟動血栓形成過程,在動脈粥樣硬化的發(fā)生、發(fā)展和臨床后遺癥中起關鍵作用。沉積的血小板可釋放血小板衍生生長因子,刺激平滑肌細胞(SMC)增殖和遷移,從而促進動脈粥樣硬化的發(fā)生和發(fā)展。白藜蘆醇通過多種機制調節(jié)血小板的聚集功能。首先,白藜蘆醇同時抑制Ⅰ型膠原mRNA的表達和血小板活化及血小板粘附于膠原蛋白[13],在體外10~1000 mol/L濃度下,白藜蘆醇顯著抑制膠原誘導的血小板聚集和ADP誘導的血小板聚集,并呈濃度依賴性。在體內,白藜蘆醇也能抑制ADP誘導的血小板聚集[14]。其次,白藜蘆醇通過干預鈣離子通道,抑制凝血酶刺激血小板的內流進而抑制血小板聚集能力[15]。第三,組織因子(TF)即細胞表面的糖蛋白是一種2類細胞因子受體啟動凝血起主要作用,在止血后組織損傷在動脈粥樣硬化發(fā)病誘發(fā)血栓形成[16],很少或沒有TF在正常動脈內膜或中層發(fā)現(xiàn),而豐富的TF在動脈粥樣硬化斑塊中發(fā)現(xiàn)。在暴露于各種病理生理刺激的內皮細胞和單核細胞,白藜蘆醇呈劑量依賴性抑制NF-κB/相對依賴的轉錄進而能顯著降低TF活性[17]。第四,白藜蘆醇對血小板的影響可能是通過直接的、不可逆的環(huán)加氧酶活性的抑制作用介導,導致誘導凝血和血管收縮的血栓素A2生成減少[18]。研究發(fā)現(xiàn)白藜蘆醇對阿司匹林抵抗人群依然能抑制血小板[19],白藜蘆醇可以抑制環(huán)氧合酶1和環(huán)氧合酶2基因逆轉錄進而產生可以抑制血小板聚集的前列腺素,白藜蘆醇通過內源性和外源性途徑誘導血小板凋亡。

2.4 抑制泡沫細胞生成 動脈粥樣硬化是動脈血管內膜增厚的一種慢性炎癥性疾病,巨噬細胞內膜下沉積形成泡沫細胞的程度代表動脈粥樣硬化病變的發(fā)展嚴重程度[20]。通過巨噬細胞釋放大量促炎性細胞因子、基質金屬蛋白酶和活性氧,加速炎癥細胞募集、血管平滑肌細胞遷移/增殖、ECM沉積和血栓形成促進動脈粥樣硬化[21]。因此,單核細胞募集率及其隨后在動脈血管壁中分化為巨噬細胞決定動脈粥樣硬化病變過程和進展的程度。白藜蘆醇和結構相關的酚已被證明能直接增加AMPK及其相關活化劑的活性,最近研究表明AMPK通過誘導ABCG1在巨噬細胞中的表達抑制巨噬細胞泡沫細胞形成[22]。此外,白藜蘆醇通過刺激SIRT1和AMPK活性顯著降低肝細胞和動物肝臟中脂質的積累[23]。有報道稱:單核細胞集落刺激因子(MCSF)有助于單核細胞向巨噬細胞轉化并進而遞呈受體吞噬ox-LDL形成泡沫細胞,抑制MCSF表達和泡沫細胞形成會有效降低動脈硬化發(fā)展,白藜蘆醇具有明顯抑制MCSF和粒細胞集落刺激因子[24]。Park等[25]報道,通過降低ROS生成和MCP-1的表達,白藜蘆醇抑制脂多糖誘導的泡沫細胞的形成。

2.5 新生血管中作用 新生血管是從已有血管形成新毛細血管的過程。新生血管有可能增加缺血組織的血液灌注,另一方面,新生血管可能破壞原斑塊并促進斑塊破裂。研究表明,白藜蘆醇通過調節(jié)血管內皮生長因子、內皮型一氧化氮合酶eNOS、小凹蛋白1(caveolin-1)、血紅素加氧酶-1,從而生成心肌新生血管并對抗由缺血再灌注導致心肌損傷[26]。血管內皮生長因子(VEGF)和成纖維生長因子(bFGF)刺激內皮細胞遷移、增殖,并保持與動脈粥樣硬化的進展過程中血管的小管形成,白藜蘆醇通過抑制VEGF和bFGF進而導致內皮細胞增殖和遷移的減少抑制血管生成發(fā)揮抗動脈粥樣硬化作用,研究發(fā)現(xiàn)白藜蘆醇抑制VEGF和bFGF在小鼠血管內皮細胞誘導的血管生成。白藜蘆醇對血管生成的影響是多方面的,白藜蘆醇在缺血心肌中促血管生成,而在多種癌癥和腫瘤中抗血管生成[27]。對于動脈粥樣硬化內新生血管內生成白藜蘆醇是抑制作用,進而起到穩(wěn)定斑塊作用。

2.6 調節(jié)血管收縮與擴張 內皮細胞的功能之一是維持血管擴張劑,如一氧化氮(NO)與血管收縮劑;如內皮素-1(ET-1)之間的平衡。他們共同協(xié)作提供了內皮細胞壁抗血栓和防止動脈粥樣硬化。白藜蘆醇具有調節(jié)這些血管擴張劑與血管收縮生成作用。白藜蘆醇擴血管作用主要是通過提高eNOS表達與活性進而增加一氧化氮生物利用度,此外白藜蘆醇可以降低內皮素-1和血管緊張素Ⅱ 1型受體等血管收縮分子表達[28]。ET-1是一種強效內皮細胞合成的血管收縮劑,白藜蘆醇可通過干預細胞外信號調節(jié)激酶1/2途徑抑制應變誘導ET-1基因分泌和ET-1 mRNA水平以及啟動子活性[8]。此外,環(huán)氧化酶-1(COX- 1)[前列腺素(PG)合酶]可催化花生四烯酸轉化為不穩(wěn)定的中間體,即前列腺素(PG)、前列腺素H2(PGH2),隨后將其轉化為血栓素A2,一個短暫的生物制劑,一種強有力的血管收縮劑可誘導血小板聚集。白藜蘆醇被證明是一種有效的過氧化物酶介導以時間和濃度依賴性可滅活COX-1和抑制COX-1的活性[18]。以上表明白藜蘆醇可以調節(jié)血管收縮與舒張進而抗動脈粥樣硬化。

2.7 抑制低密度脂蛋白氧化修飾 低密度脂蛋白(LDL)在動脈粥樣硬化斑塊的形成和血管內皮的炎癥過程中起重要作用,氧化后低密度脂蛋白(ox-LDL)是內皮細胞損傷的主要原因,也是內皮細胞促炎分子表達的主要原因,因此去除修飾后的ox-LDL是治療炎癥反應重要方式。白藜蘆醇主要通過以下形式抑制LDL氧化修飾,首先能以濃度依賴形式阻止血管壁攝取氧化的LDL;其次可能通過其抗氧化活性和金屬螯合能力介導阻止低密度脂蛋白過氧化,抑制脂質過氧化[29]。通過這種抑制低密度脂蛋白氧化作用,白藜蘆醇阻斷了氧化脂蛋白的內化。以上表明白藜蘆醇是一種可能治療動脈粥樣硬化的藥物[29]。

3 總結及展望

白藜蘆醇具有許多藥理作用,主要通過抗炎活性、抗氧化活性、抑制血小板聚集、抑制泡沫細胞生成、抑制斑塊內新生血管、調節(jié)血管收縮與舒張、抑制低密度脂蛋白氧化修飾等機制進行抗動脈粥樣硬化。目前臨床上對于抗動脈粥樣硬化的治療方案比較單一,通過對白藜蘆醇抗動脈粥樣硬化機制的研究使其成為腦卒中預防的新藥提供理論依據(jù)。然而白藜蘆醇在人體治療的有效性尚未確立,距離真正成為預防腦卒中臨床用藥尚有一段距離。通過對白藜蘆醇抗動脈粥樣硬化機制分析總結,也為找抗動脈粥樣硬化藥物治療靶點和新藥的研發(fā)奠定理論基礎。

[1]Manna SK,Mukhopadhyay A,Aggarwal BB.Resveratrol suppresses TNF-induced activation of nuclear transcription factors NF-κB,activator protein-1,and apoptosis:potential role of reactive oxygen intermediates and lipid peroxidation[J].J Immunol,2000,164(12):6509-6519.

[2]Venkatesan B,Valente AJ,Reddy VS,et al.Resveratrol blocks interleukin-18-EMMPRIN cross-regulation and smooth muscle cell migration[J].Am J Physiol Heart Circ Physiol,2009,297(2):H874-H886.

[3]Donnelly LE,Newton R,Kennedy GE,et al.Anti-inflammatory effects of resveratrol in lung epithelial cells[J].Am J Physiol Lung Cell Mol Physiol,2004,287(4):L774-L783.

[4]Zhong M,Cheng GF,Wang WJ,et al.Inhititory effect of resveratrol on interleukin-6 release by stimulated peritoneal macrophages of mice[J].Phytomedicine,1999,6(2):79-84.

[5]Carluccio MA,Siculella L,Ancora MA,et al.Olive oil and red wine antioxidant polyphenols inhibit endothelial activation:antiatherogenic properties of Mediterranean diet phytochemicals[J].Arterioscler Thromb Vasc Biol,2003,23(4):622-629.

[6]Baolin L,Inami Y,Tanaka H,et al.Resveratrol inhibits the release of mediators from bone marrow-derived mouse mast cells in vitro[J].Planta Med,2004,70(4):305-309.

[7]Cicha I,Regler M,Urschel K,et al.Resveratrol inhibits monocytic cell chemotaxis to MCP-1 and prevents spontaneous endothelial cell migration through Rho kinase-dependent mechanism[J].J Atheroscler Thromb,2011,18(12):1031-1042.

[8]Liu JC,Chen JJ,Chan P,et al.Inhibition of cyclic strain-induced endothelin-1 gene expression by resveratrol[J].Hypertension,2003,42(6):1198-1205.

[9]Cao Z,Li Y.Potent induction of cellular antioxidants and phase 2 enzymes by resveratrol in cardiomyocytes:protection against oxidative and electrophilic injury[J].Eur J Pharmacol,2004,489(1-2):39-48.

[10]Vasamsetti SB,Karnewar S,Gopoju R,et al.Resveratrol attenuates monocyte-to-macrophage differentiation and associated inflammation via modulation of intracellular GSH homeostasis:Relevance in atherosclerosis[J].Free Radic Biol Med,2016,96:392-405.

[11]Jain SK,Micinski D.Vitamin D upregulates glutamate cysteine ligase and glutathione reductase,and GSH formation,and decreases ROS and MCP-1 and IL-8 secretion in highglucose exposed U937 monocytes[J].Biochem Biophys Res Commun,2013,437(1):7-11.

[12]Zhang H,Shih A,Rinna A.Resveratrol and 4-hydroxynonenal act in concert to increase glutamate cysteine ligase expression and glutathione in human bronchial epithelial cells[J].Arch Biochem Biophys,2009,481(1):110-115.

[13]Godichaud S,Krisa S,Couronne B,et al.Deactivation of cultured human liver myofibroblasts by trans-resveratrol,a grapevine-derived polyphenol[J].Hepatology,2000,31(4):922-931.

[14]Olas B,Wachowicz B,Saluk-Juszczak J,et al.Effect of resveratrol,a natural polyphenolic compound,on platelet activation induced by endotoxin or thrombin[J].Thromb Res,2002,107(3-4):141-145.

[15]Dobrydneva Y,Williams RL,Blackmore PF.Trans-resveratrol inhibits calcium influx in thrombin-stimulated human platelets[J].Br J Pharmacol,1999,128(1):149-157.

[16]Price GC,Thompson SA,Kam PC.Tissue factor and tissue factor pathway inhibitor[J].Anaesthesia,2004,59(5):483-492.

[17]Di Santo A,Mezzetti A,Napoleone E,et al.Resveratrol and quercetin down-regulate tissue factor expression by human stimulated vascular cells[J].J Thromb Haemost,2003,1(5):1089-1095.

[18]Szewczuk LM,Forti L,Stivala LA,et al.Resveratrol is peroxidase mediated inactivator of COX-1 but not COX-2.A mechanistic approach to the design of COX-1 selective agents[J].J Biol Chem,2004,279(21):22727-22737.

[19]Stef G,Csiszar A,Lerea K,et al.Resveratrol inhibits aggregation of platelets from high risk cardiac patients with aspirin resistance[J].J Cardiovasc Pharmacol,2006,48(2):1-5.

[20]Moore KJ,Tabas I.Macrophages in the pathogenesis of atherosclerosis[J].Cell,2011,145(3):341-355.

[21]Lacolley P,Regnault V,Nicoletti A,et al.The vascular smooth muscle cell in arterial pathology:a cell that can take on multiple roles[J].Cardiovascular Research,2012,95(2):194-204.

[22]Li D,Wang D,Wang Y,et al.Adenosine monophosphate-activated protein kinase induces cholesterol efflux from macrophage-derived foam cells and alleviates atherosclerosis in apolipoprotein E-decient mice[J].J Biol Chem,2010,285:33499-33509.

[23]Hou X,Xu S,Maitland-Toolan KA,et al.SIRT1 regulates hepatocyte lipid metabolism through activating AMPactivated protein kinase[J].J Biol Chem,2008,283(29):20015-20026.

[24]Leiro J,Arranz JA,Fraiz N,et al.Effect of cis-resveratrol on genes involved in nuclear factor kappa B signaling[J].Int Immunopharmacol,2005,5(2):393-406.

[25]Park DW,Baek K,Kim JR,et al.Resveratrol inhibits foam cell formation via NADPH oxidase 1-mediated reactive oxygen species and monocyte chemotactic protein-1[J].Exp Mol Med,2009,41(3):171-179.

[26]Penumathsa SV,Koneru S,Samuel SM,et al.Strategic targets to induce neovascularization by resveratrol in hypercholesterolemic rat myocardium:role of caveolin-1,endothelial nitric oxide synthase,hemeoxygenase-1,and vascular endothelial growth factor[J].Free Radic Biol Med,2008,45(7):1027-1034.

[27]Kaga S,Zhan L,Matsumoto M,et al.Resveratrol enhances neovascularization in the infarcted rat myocardium through the induction of thioredoxin-1,heme oxygenase-1 and vascular endothelial growth factor[J].J Mol Cell Cardiol,2005,39(5):813-822.

[28]Miyazaki R,Ichiki T,Hashimoto T,et al.SIRT1,a longevity gene,downregulates angiotensin Ⅱ type 1 receptor expression in vascular smooth muscle cells[J].Arterioscler Thromb Vasc Biol,2008,28(7):1263-1269.

[29]Fremont L,Belguendouz L,Delpal S.Antioxidant activity of resveratrol and alcohol-free wine polyphenols related to LDL oxidation and polyunsaturated fatty acids[J].Life Sci,1999,64(26):2511- 2521.

猜你喜歡
白藜蘆醇內皮細胞硬化
有氧運動和精氨酸補充對高血壓的干預作用及其與內皮細胞功能的關系
山東:2025年底硬化路鋪到每個自然村
土槿皮乙酸對血管內皮細胞遷移和細胞骨架的影響
HMGB1基因對高糖誘導的血管內皮細胞損傷的影響
白藜蘆醇改善高糖引起腎小球系膜細胞損傷的作用研究
雙源CT對心臟周圍脂肪組織與冠狀動脈粥樣硬化的相關性
基于深度學習的頸動脈粥樣硬化斑塊成分識別
加熱酶催化法提取葡萄皮中白藜蘆醇的改進研究
淺議角膜內皮細胞檢查
LN17模具鋼預硬化熱處理正交試驗
卫辉市| 开化县| 十堰市| 红河县| 泸水县| 永修县| 丰宁| 连平县| 泉州市| 丰都县| 盘锦市| 青神县| 常州市| 华亭县| 昌宁县| 科尔| 高碑店市| 黄浦区| 富宁县| 丁青县| 龙川县| 涡阳县| 松滋市| 东台市| 航空| 凯里市| 安阳县| 阿拉善左旗| 安达市| 汉中市| 滕州市| 青铜峡市| 章丘市| 蓝田县| 靖宇县| 胶州市| 靖西县| 印江| 阜城县| 霸州市| 民丰县|