王今朝 石 年 毛 輝

過(guò)敏性紫癜(Henoch-Schonlein Purpura, HSP)是系統(tǒng)性IgA免疫復(fù)合物介導(dǎo)的白細(xì)胞破碎性血管炎，臨床特征主要為皮膚非血小板減少性紫癜、關(guān)節(jié)炎或關(guān)節(jié)痛、腹痛、胃腸道出血及腎炎。病因及發(fā)病機(jī)制至今尚不完全明確，近年研究認(rèn)為不僅與鏈球菌感染有關(guān)，幽門(mén)螺桿菌、病毒、支原體、藥物、食物、蟲(chóng)咬、氣候、精神因素等亦可引起[1]。發(fā)病機(jī)制包括機(jī)體免疫功能的異常，以及細(xì)胞因子、炎癥遞質(zhì)和凝血機(jī)制的參與，并與基因遺傳有關(guān)。HSP呈自限性，病程4周左右，但約有1/4患者愈后3～6個(gè)月后容易出現(xiàn)復(fù)發(fā)，其中常見(jiàn)癥狀之一即腎臟損害，導(dǎo)致過(guò)敏性紫癜性腎炎(Henoch-Schonlein Purpura nephritis, HSPN)，腎臟損害的程度直接影響著疾病的嚴(yán)重性和預(yù)后[2]。通過(guò)復(fù)習(xí)國(guó)內(nèi)外HSP臨床治療的相關(guān)文獻(xiàn)，本文對(duì)HSP治療的進(jìn)展予以綜述。

1 一般治療

急性期應(yīng)臥床休息，積極尋找和去除致病因素，補(bǔ)充維生素，注意保持水電解質(zhì)平衡。有消化道出血時(shí)應(yīng)禁食，如腹痛不重，僅大便潛血陽(yáng)性，可用流食。如有明顯感染，予有效抗生素或抗病毒藥物。注意尋找和避免接觸過(guò)敏原。

2 對(duì)癥治療

有蕁麻疹或血管神經(jīng)性水腫時(shí)，應(yīng)用抗組胺藥物和鈣劑。近年來(lái)又提出[3]用H2受體拮抗劑西咪替丁20～40 mg/(kg·d)分2次靜脈滴注，1～2周后改為口服，15～20 mg/(kg·d)，分3次服用，繼續(xù)用1～2周。其可能的治療機(jī)制與抗組胺和免疫調(diào)節(jié)有關(guān)，另H2受體拮抗劑與Ts細(xì)胞的H2受體結(jié)合，抑制組胺或促胃泌素刺激引起的胃酸分泌，減輕患者腹痛[4]。有腹痛時(shí)應(yīng)用解痙止痛藥，關(guān)節(jié)癥狀明顯時(shí)可予非甾體抗炎藥。

3 糖皮質(zhì)激素的應(yīng)用

適用于HSP出現(xiàn)嚴(yán)重關(guān)節(jié)和(或)消化道癥狀，特別是胃腸道出血時(shí)。常用氫化可的松5～7 mg/(kg·d)靜滴或潑尼松1～2 mg/(kg·d)，分2～3次口服，并逐漸減量。Reinehr等[5]回顧分析證實(shí)糖皮質(zhì)激素可迅速改善HSP胃腸道癥狀。白英等[6]報(bào)道采用甲潑尼龍(MP)沖擊治療重癥HSPN伴有胃腸道出血的患兒，收到滿(mǎn)意效果。

對(duì)于HSPN患者，盡量結(jié)合病理分級(jí)和臨床分型予以個(gè)體化治療。尿檢查輕度改變(即輕微蛋白尿、鏡下血尿)、腎穿刺活檢僅輕微改變或呈局灶性系膜增殖改變者，暫可不需激素治療，先對(duì)癥支持治療，加強(qiáng)隨訪觀察。而對(duì)臨床表現(xiàn)為腎病綜合征和腎炎綜合征、急進(jìn)性腎炎，病理改變?yōu)閺浡韵的ぴ鲋嘲榫衷罨驈浡孕略麦w形成，或呈膜增殖性腎炎者，則必須應(yīng)用激素治療。臨床上常用潑尼松1～2 mg/(kg·d)，分2～3次口服，或用地塞米松、甲基潑尼松龍每日5～10 mg/kg靜脈滴注，癥狀緩解后停用；對(duì)于呈急進(jìn)性腎炎、病情兇險(xiǎn)、組織病理上有新月體形成的患者，可用甲基潑尼松龍沖擊治療，每次10～30 mg/kg(總量<1 g)，每日或隔日1次，3次為1個(gè)療程，繼之改為潑尼松口服，并逐漸減量。

4 免疫抑制的應(yīng)用

免疫抑制劑一般在糖皮質(zhì)激素療效不佳或重癥HSP、急進(jìn)性腎炎時(shí)考慮使用。Shin等[7]認(rèn)為早期應(yīng)用免疫抑制劑有助于腎損害組織病理學(xué)變化的改善。

4.1 環(huán)磷酰胺(Cytoxan，CTX) CTX可抑制T細(xì)胞介導(dǎo)的非特異性免疫、減少B淋巴細(xì)胞產(chǎn)生抗體。在應(yīng)用糖皮質(zhì)激素治療的同時(shí)加用CTX 2.5 mg/(kg·d)，分3次口服，療程8～12周；沖擊治療采用CTX 10 mg/(kg·d)靜滴，2 d為1療程，每隔2周重復(fù)應(yīng)用1次。給藥時(shí)注意水化[2000 mL/(m2·d)，包括飲水]和堿化[5%碳酸氫鈉2～3 mL/(kg·d)]以減輕藥物毒性。口服總量不超過(guò)250 mg/kg，靜注總量不超過(guò)150 mg/kg。目前國(guó)內(nèi)較認(rèn)同CTX沖擊療法，認(rèn)為此療法可減少腎組織纖維化，并穩(wěn)定腎功能。CTX的不良反應(yīng)主要有胃腸道反應(yīng)、出血性膀胱炎、骨髓抑制、肝損傷、性腺抑制、脫發(fā)、誘發(fā)惡性腫瘤，尤其是性腺抑制，與CTX總量和療程有關(guān)，故要準(zhǔn)確掌握CTX的用藥指征。國(guó)外至今仍較廣泛應(yīng)用，認(rèn)為利大于弊[8]。

4.2 硫唑嘌呤(Azathioprine，AZP) AZP對(duì)T細(xì)胞作用要比CTX強(qiáng)，不良反應(yīng)相對(duì)后者輕，是HPSN腎炎綜合征或腎病綜合征口服激素療效不佳時(shí)可選用的另一免疫抑制劑，常用2～3 mg/(kg·d)，分3次口服，6～12個(gè)月為1療程，用藥期間應(yīng)定期復(fù)查血常規(guī)和肝功能等。有研究認(rèn)為AZP可有效的預(yù)防HSPN的進(jìn)一步發(fā)展[9]。

4.3 環(huán)孢素(Ciclosporin A，CsA) CsA主要選擇性抑制Th細(xì)胞的增殖，減少I(mǎi)L-1、IL-2生成，有利于Ts細(xì)胞產(chǎn)生。有研究認(rèn)為CsA對(duì)腎病綜合征型的HSP療效顯著[10]。常用量為3～5 mg/(kg·d)口服，應(yīng)用時(shí)注意監(jiān)測(cè)肝腎功能和血壓，嚴(yán)格監(jiān)測(cè)血藥濃度及調(diào)整劑量。

4.4 嗎替麥考酚酯(Mycophenolate Mofetil，MMF) MMF在體內(nèi)水解為具有免疫活性的霉酚酸，高度選擇性阻斷T和B淋巴細(xì)胞的增殖，直接抑制B細(xì)胞的增殖而抑制抗體的形成，抑制動(dòng)脈血管平滑肌細(xì)胞，纖維母細(xì)胞、內(nèi)皮細(xì)胞的增生，從而減輕腎實(shí)質(zhì)損害，且不良反應(yīng)小。目前，MMF治療腎小球疾病的劑量和使用時(shí)間無(wú)統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)，一般國(guó)內(nèi)成人MMF起始劑量為2.0 g/d，連續(xù)使用6個(gè)月后減量至1.5 g/d，繼續(xù)服用6個(gè)月后減量至1.0 g/d，再服用1年，總療程為2年[11]。吳玉斌等[12]采用MMF治療40多例常規(guī)療法效果不佳、糖皮質(zhì)激素不良反應(yīng)明顯和恐懼CTX不良反應(yīng)的HPSN患兒，在綜合治療的同時(shí)加用MMF[15～25mg/(kg·d)]，最大劑量1.0 g/d，分2次空腹服用，將潑尼松改為0.50～0.75 mg/kg隔日口服逐漸減量。所有病例隨訪9～36個(gè)月均無(wú)復(fù)發(fā)，近期有效率達(dá)100%。

5 抗凝、擴(kuò)張血管及改善微循環(huán)治療

5.1 抗凝、抗血栓藥 HSP急性期往往存在不同程度的高凝狀態(tài)，多種凝血因子水平異常。對(duì)于HSPN患者可加用抗凝藥物。

5.1.1 雙嘧達(dá)莫(潘生丁) 能減少血小板對(duì)血管壁的黏附作用，抑制前列腺素(PGI2)、5-羥色胺(5-HT)、血小板因子Ⅳ的釋放，阻止免疫循環(huán)復(fù)合物(CIC)沉積和基膜通透性的改變[13]。常用劑量為3～5 mg/(kg·d)，分3次口服。

5.1.2 肝素 能緩解高凝狀態(tài)，保護(hù)腎小球基膜電荷屏障，減少腎小球微血栓形成，抑制腎小球系膜和內(nèi)皮細(xì)胞的增生。常用肝素125 U/(kg·d)加入適量葡萄糖液中靜滴，1次/d，連用1～2周；或使用低分子肝素(商品名速避凝)，出血較少，無(wú)需特殊監(jiān)護(hù)，使用方便，劑量以抗因子X(jué)a活性單位計(jì)為60～100 Axa IU/(kg·d),兒童多使用速避凝0.3 mL(含低分子肝素鈣7500 Axa ICU，即3075 Axa IU)皮下注射，1～2次/d，連用7～10 d，肌酐清除率<20 mL/min時(shí)，劑量減半。

5.1.3 尿激酶 有預(yù)防HSPN腎小球系膜增殖作用。治療劑量為1000～1500 U/(kg·d)，靜脈滴注，14 d為1個(gè)療程。重癥HSPN應(yīng)用尿激酶沖擊治療，劑量為每次2500～3000 U/(kg·d)。Kawasaki等[14]應(yīng)用MUPT(甲潑尼龍+尿激酶+雙嘧達(dá)莫+華法林)治療56例病理改變?yōu)镮II b以上的重癥HSPN患兒[甲潑尼龍30 mg/(kg·d) 靜脈滴注，最大劑量為1 g，連用3 d；尿激酶5000 U/(kg·d)靜脈滴注，最大劑量為18萬(wàn)U，連用7 d，后改為潑尼松1 mg/(kg·d)口服，至少使用6個(gè)月，同時(shí)口服雙嘧達(dá)莫和華法林]，尿蛋白在治療6個(gè)月后明顯減少，血中高凝狀態(tài)得到改善，所以認(rèn)為MUPT療法治療進(jìn)展性腎病有效，尤其是在轉(zhuǎn)變?yōu)槔w維性新月體之前使用。

6 其它藥物

6.1 人免疫球蛋白(Human Immunoglobulin，IVIG) IVIG可用于糖皮質(zhì)激素治療不佳或重癥的HSP患者。大劑量IVIG可阻斷巨噬細(xì)胞表面的Fc受體，抑制補(bǔ)體介導(dǎo)的免疫反應(yīng)，中和毒素及自身抗體，調(diào)節(jié)細(xì)胞因子的產(chǎn)生[15]。常規(guī)用法0.4 g/(kg·d)，連用3～5 d，必要時(shí)2～4周重復(fù)使用1次。

6.2 孟魯司特 白三烯受體拮抗劑孟魯司特鈉，能特異性抑制半胱胺酰白三烯受體，改善血管通透性，減少中性粒細(xì)胞和嗜酸性粒細(xì)胞聚集，減輕小血管炎，減輕HSP的病理過(guò)程[16]。常用量為<10歲者用5 mg/d，≥10歲者用10 mg/d，每晚1次，療程1個(gè)月。

7 血液凈化技術(shù)的應(yīng)用

血液凈化是將患者的血液引出體外并通過(guò)一種凈化裝置，清除體內(nèi)某些代謝廢物或有毒物質(zhì)，凈化血液，再將血液引回體內(nèi)的過(guò)程。包括血液透析、血液灌流、血液濾過(guò)、血漿置換療法等。對(duì)于難治性紫癜、重癥紫癜、嚴(yán)重腎功能損害以及急進(jìn)性腎炎者可考慮采用血液凈化技術(shù)。

7.1 血漿置換 能有效清除免疫復(fù)合物和細(xì)胞因子、補(bǔ)體等促炎介質(zhì)[17,18],改善腎功能。日本學(xué)者[19]對(duì)6例急進(jìn)性HSPN患兒在多種藥物治療基礎(chǔ)上給予血漿置換，經(jīng)過(guò)5個(gè)療程的治療，6個(gè)月后2例尿檢正常，其余尿蛋白顯著減少，無(wú)1例腎功能不全，重復(fù)腎活檢示慢性中毒指標(biāo)無(wú)改變。由于血漿置換能直接、快速清除一些致病因子，有口服和靜脈注射免疫抑制劑無(wú)發(fā)比擬的優(yōu)勢(shì)，故目前廣泛的用于治療免疫和代謝性疾病。

7.2 血液灌流 是借助體外循環(huán)，將血液引入固態(tài)吸引劑的吸附罐內(nèi)，通過(guò)吸引劑的物理作用，清除某些內(nèi)源性或外源性毒物，達(dá)到血液凈化的目的。吳玉斌[20]治療5例腹痛伴消化道出血的HSP患兒，血液灌流后腹痛減輕遂減少激素用量，消化道出血并未加重，另2例皮疹反復(fù)出現(xiàn)的患兒3次灌流后隨訪6個(gè)月皮疹無(wú)再發(fā)，通過(guò)臨床實(shí)驗(yàn)觀察，作者認(rèn)為血液灌流療法明顯優(yōu)于血漿置換，因?yàn)檠汗嗔鞅苊饬送ㄟ^(guò)血液傳播疾病的風(fēng)險(xiǎn)。何敏[21]等對(duì)血液灌流治療過(guò)敏性紫癜療效作Meta分析，認(rèn)為其可明顯緩解HSP患者的臨床癥狀。

8 中藥治療

8.1 雷公藤多苷 有較強(qiáng)的抗炎和免疫抑制作用，能改善腎小球毛細(xì)血管壁的通透性，有較強(qiáng)的消除尿中蛋白和紅細(xì)胞作用，減輕腎組織損傷，有類(lèi)似糖皮質(zhì)激素的作用而無(wú)糖皮質(zhì)激素的不良反應(yīng)。劑量1 mg/(kg·d)分3次口服，療程3～6個(gè)月[22]。

8.2 銀杏達(dá)莫 有抑制血小板聚集、血栓素A2(TXA2)形成，增強(qiáng)內(nèi)源性前列環(huán)素(PGI2)的作用。常用劑量銀杏達(dá)莫注射液10～25 mL靜滴，1次/d，連用2周。蔣燕萍等[23]以銀杏達(dá)莫與糖皮質(zhì)激素對(duì)照治療HSP 68例，治療組(銀杏達(dá)莫)30例，痊愈20例，顯效8例，有效率為93.33%，對(duì)照組(糖皮質(zhì)激素)38例，痊愈24例，顯效4例，有效率為73.68%。隨訪半年，治療組復(fù)發(fā)3例(10.71%)，對(duì)照組復(fù)發(fā)12例(42.86%)。作者認(rèn)為銀杏達(dá)莫治療HSP療效顯著，復(fù)發(fā)率低。

綜上所述，HSP治療藥物種類(lèi)較多，目前無(wú)特效治療且無(wú)統(tǒng)一方案，一般以去除病因、抗過(guò)敏、糖皮質(zhì)激素、免疫抑制劑等藥物治療。而尿激酶、人免疫球蛋白、孟魯司特及血漿置換等應(yīng)用有待進(jìn)一步大樣本臨床觀察。對(duì)單純型HSP及關(guān)節(jié)、胃腸道癥狀不嚴(yán)重者，對(duì)癥支持治療即可；伴有嚴(yán)重關(guān)節(jié)癥狀和(或)嚴(yán)重胃腸道癥狀，病情嚴(yán)重者以對(duì)癥支持治療同時(shí)加用糖皮質(zhì)激素治療；對(duì)表現(xiàn)急性腎炎綜合征、腎病綜合征、急進(jìn)性腎炎者多主張對(duì)癥支持治療同時(shí)加用糖皮質(zhì)激素、免疫抑制劑、抗血小板聚集及抗凝聯(lián)合治療，病情進(jìn)展迅速、兇險(xiǎn)者多應(yīng)用沖擊治療，必要時(shí)可行血液凈化治療。結(jié)合中醫(yī)中藥二者治療，可優(yōu)勢(shì)互補(bǔ)，進(jìn)一步提高本病的療效。

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